Introdução à Farmacotécnica, Resumos de Farmácia

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Sumário

• Introdução à Farmacotécnica
• Desenvolvimento e processo de aprovação de novos medicamentos
• Estudos de Pré-Formulação
  •  Estabilidade de fármacos e produtos farmacêuticos
• Delineamento de formas farmacêuticas
  •  Aspectos biofarmacêuticos no delineamento de formas farmacêuticas
  •  Via oral
  •  Via sublingual
  •  Via retal..........................................................................................................................................................
  •  Via vaginal
  •  Via parenteral
  •  Via percutânea...............................................................................................................................................
  •  Vias ocular, nasal e auricular
  •  Via ocular
  •  Via nasal
  •  Via pulmonar.................................................................................................................................................
• Cálculos Farmacêuticos

 Oficinal: medicamento preparado na farmácia ou industrializado, cuja fórmula está descrita nos compêndios oficiais (Farmacopeias, Formulários)  Magistral: medicamento preparado na farmácia, cuja prescrição estabelece a composição, forma farmacêutica e posologia. A fórmula é de autoria do clínico.  Biofarmácia: área de estudo que abrange a relação entre física, química e biologia, e de como estas são aplicadas aos fármacos, às formas farmacêuticas e à atividade farmacológica. Baseia-se no estudo do modo como as propriedades físico-químicas do fármaco, a forma farmacêutica e a via de administração afetam a velocidade e a extensão de absorção do fármaco.  Fase biofarmacêutica: desintegração – desagregação – disponibilidade farmacêutica (fármaco disponível para absorção) FORMA FARMACÊUTICA  GRÂNULOS  PARTÍCULAS FINAS  SOLUÇÃO  Fase farmacocinética: disponibilidade biológica (fármaco disponível para ação)  Fase farmacodinâmica: interação do fármaco com o receptor no tecido alvo (efeito farmacológico ou terapêutico) A compreensão dos princípios relacionados a esse assunto é importante no delineamento de formas farmacêuticas, em especial no que se refere à absorção do fármaco, assim como distribuição, metabolismo e eliminação deste. De modo geral, o fármaco deve estar dissolvido antes de ser distribuído pelos fluidos do organismo, via membranas absorventes, epitélio da pele, trato gastrintestinal e pulmões. Os fármacos são absorvidos por dois modos distintos: por difusão passiva e por mecanismos de transporte especializado. Na difusão passiva, a qual se acredita controlar a absorção da maioria dos fármacos, o processo é conduzido pelo gradiente de concentração existente através da barreira celular, ocorrendo a passagem de moléculas de fármacos a partir de regiões de alta para baixa concentração. A lipossolubilidade e o grau de ionização do fármaco no local de absorção influenciam a velocidade de difusão. Quando a forma de dosagem é projetada para liberar medicamentos por via oral, respiratória, retal, intramuscular ou subcutânea, o medicamento passa diretamente para o sangue, sendo depois distribuído para os tecidos, ao passo que a via intravenosa proporciona a rota mais direta de todas. Quando o fármaco é administrado por via oral, o início de seu efeito pode ser adiado por causa do tempo de trânsito gastrintestinal, processo de absorção e características da circulação sanguínea hepatoentérica. A forma física da forma farmacêutica oral pode também influenciar a velocidade de absorção e o início de atividade, sendo que as soluções atuam mais rapidamente que as suspensões, as quais, por sua vez, atuam em geral mais rapidamente que as cápsulas e os comprimidos.  Biodisponibilidade: medida da quantidade de medicamento contida em uma fórmula farmacêutica, a qual chega à circulação sistêmica, assim como da velocidade na qual esse processo ocorre.  Fórmula farmacêutica:  Substância ativa (fármaco): substância que produz os efeitos terapêuticos pretendidos pelo medicamento;

 Excipiente e veículo: substâncias cujas propriedades visam estabilizar, conservar, espessar o meio, favorecer a dissolução e corrigir o produto final em suas propriedades organolépticas. Os adjuvantes de formulação permitem, entre outras funções, solubilizar, suspender, espessar, conservar, emulsionar, modificar a dissolução, possibilitar a compressibilidade e melhorar características organolépticas, como o sabor do fármaco, tornando possível a produção de diversas preparações ou formas farmacêuticas.  Modos de ação:  Ação tópica: exercem efeito no local da aplicação;  Ação sistêmica: atingem a corrente circulatória antes de exercerem efeito.  Modos de uso:  Uso externo: medicamentos que não atingem a corrente circulatória;  Uso interno: todo medicamento administrado pela via oral, ou seja, que atinge a corrente sanguínea.  Vias de administração:  Enteral  Parenteral  Tópica  Especiais

segurança e eficácia, deve-se realizar uma sequência de ensaios pré-clínicos (ex: cultura de células e estudos em animais) e clínicos (estudos em humanos). Quando a segurança do uso é evidenciada pelos estudos pré-clínicos e o novo fármaco passa a ser considerado promissor para emprego na terapia, o responsável pelo desenvolvimento do medicamento encaminha uma petição à agência regulatória do país em questão, com o objetivo de obter uma licença para realizar ensaios clínicos em humanos. Se o medicamento demonstrar segurança adequada nestes estudos iniciais (fase I), ensaios progressivos de fase 2 e 3 são realizados para verificar a segurança e eficácia terapêutica. Conforme os ensaios clínicos avançam, os experimentos em laboratório continuam para definir os aspectos farmacológicos e toxicológicos básicos do fármaco, o desenho do produto, o escalonamento da produção e os controles de processo, os métodos analíticos, o design da embalagem e a rotulagem, e os planos iniciais de comercialização. Após a realização de todos os ensaios clínicos e pré-clínicos, o responsável pelo produto pode encaminhar uma petição para comercialização. A aprovação por uma agência regulatória indica que o conjunto de evidências científicas submetidas prova que tanto o fármaco como o medicamento são seguros e eficazes para o uso terapêutico proposto, que existem dados suficientes sobre sua produção e controle, e que o rótulo e a bula finais apresentam as informações necessárias para seu uso correto. O conteúdo da bula do produto aprovado é o resumo do processo de desenvolvimento do medicamento, uma vez que descreve dados químicos, farmacológicos, toxicológicos, indicações e contra-indicações de uso, efeitos adversos, composição da formulação, dose e condições de armazenamento. Para realizar certas alterações, como alterações do rótulo, bula ou formulação do medicamento, o fabricante deve submeter uma petição suplementar para registro do medicamento. Para a aprovação de comercialização de uma versão (geralmente um medicamento genérico) de um produto inovador que já foi aprovado e está sendo comercializado, utiliza-se de uma petição resumida para registro de medicamentos. Nesse caso, a documentação deve conter aspectos sobre características químicas, produção, controles e biodisponibilidade do produto proposto, demonstrando a bioequivalência com o produto original. Os dados clínicos sobre segurança e eficácia não são exigidos, pois já foram realizados pelo fabricante inovador. As regulamentações federais são diferentes e específicas para antibióticos; produtos biológicos (ex: derivados do sangue humano e vacinas); medicamentos de venda livre; medicamentos de uso veterinário. Os dispositivos médicos, tais como cateteres e marca-passos cardíacos, seguem um processo de aprovação diferente. Em teoria, um medicamento almejado produziria um efeito desejado, seria administrado pela via mais conveniente (geralmente oral) com frequência e doses mínimas, apresentaria início e duração de ação ótimos, não exibiria efeitos colaterais e, após a obtenção da ação terapêutica, seria eliminado do organismo de modo eficiente e por completo, sem efeito residual. Também seria produzido a baixo custo, diferenciado no âmbito farmacêutico e física e quimicamente estável em várias condições de uso e armazenamento. Embora na prática isso não seja alcançado plenamente, essas qualidades são desejadas e procuradas no desenho de novos fármacos e formas farmacêuticas. Sendo assim, resumidamente, o fluxo de desenvolvimento de uma formulação se dá pelos seguintes passos:

1. Triagem a. Nova entidade molecular b. Caracterização físico-química

2. Tecnologia farmacêutica a. Pré-formulação b. Formulação
3. Estudos pré-clínicos a. Estudos de segurança e toxicidade b. Avaliação farmacológica em modelos animais
4. Estudos em humanos a. Fase I – sadios b. Fase II – poucos voluntários c. Fase III – maior número de voluntários
5. Lançamento a. Fase IV – Farmacovigilância

 Métodos de descoberta de fármacos

Ainda que alguns fármacos sejam resultantes de descobertas acidentais, a maioria resulta de programas de triagem de pesquisa desenhados com cuidado, modificação molecular e desenhos fundamentados em mecanismos. A triagem randomizada envolve testar um grande número de compostos orgânicos sintéticos ou substâncias naturais quanto à atividade biológica. Podem ser usados para detectar uma atividade desconhecida da substância testada ou identificar os compostos mais promissores a serem estudados em uma triagem não randomizada sofisticada, para a determinação de uma atividade específica. Para detectar e avaliar a atividade biológica, os bioensaios são utilizados para diferenciar o efeito e a potência (intensidade do efeito) da substância testada dos controles cuja ação e cujo efeito são conhecidos. Podem ser realizados in vitro, em cultura de células, para testar o efeito sobre sistemas enzimáticos ou células tumorais, enquanto bioensaios subsequentes podem ser efetuados in vivo por meio de modelos animais mais específicos e mais caros. A modificação molecular conduz à obtenção de novas entidades químicas e agentes terapêuticos aprimorados. Envolve a alteração química de um composto orgânico conhecido e previamente caracterizado, com o objetivo de aumentar sua utilidade como fármaco. Isso pode significar o reforço de sua especificidade para determiniado sítio-alvo, aumento de sua potência, melhora de sua velocidade e extensão de absorção, modificação de seu tempo de residência no organismo, redução de sua toxicidade ou alteração de suas propriedades físicas e químicas para obter características desejadas. O conhecimento das relações entre estruturas químicas e atividades farmacológicas apresenta um papel importante no desenho de novas moléculas. O delineamento de fármacos com base em mecanismos consiste na modificação molecular para obter uma substâcia que interfira especificamente em uma rota biológica suposta ou conhecida de um processo patológico. O objetivo é que o fármaco possa interagir com receptores celulares, sistemas enzimáticos ou processos metabólicos de patógenos ou células tumorais, as quais resultam em bloqueio, rompimento ou reversão do processo patológico.

farmacocinética, a qual lida com absorção, distribuição, metabolismo e excreção de fármacos, e a farmacologia clínica, em que aplica princípios da farmacologia no estudo dos efeitos e das ações de fármacos nos seres humanos. Estudos de atividades farmacológicas de uma série de análogos com diferentes grupos funcionais e cadeias laterais podem revelar a estrutura mais específica para dada interação célula-fármaco ou enzima-fármaco. Existe uma relação entre a quantidade de moléculas do fármaco disponível para interação e a capacidade dos receptores. Por exemplo, após a administração de uma dose do fármaco e o seu percurso até o sítio de ação, os receptores das células podem ou não tomar-se completamente saturados com ele. Quando os receptores estão saturados, os efeitos são maximizados. Qualquer fármaco adicional presente (como na circulação sanguínea) e que não participe da interação pode servir como reseivatório de fármaco para substituir moléculas liberadas do complexo. Dois farmacos no sistema biológico podem competir pelo mesmo sítio de ação, sendo que aquele que apresentar a atração mais forte pelo sítio de ligação geralmente prevalece. Moléculas de ligação mais fraca podem ser deslocadas do sítio de ligação e permanecer livres na circulação sistêmica. Algumas células do orgauisrmo podem se ligar a fármacos sem produzir um efeito. Essas células agem como carreadoras e podem ser importantes para o transporte de fármacos até os sítios de ação ou de biotransformação e eliminação. Entre os estudos inciais estão a determinação da seletividade de um composto para vários receptores e sua atividade contra sistemas enzimáticos selecionados. Estudos dos efeitos dos compostos sobre a função celular são então realizados para determinar a eficácia e determinar se ele é um agonista ou antagonista. Estes são seguidos por estudos com tecidos animais isolados para definir a atividade posterior e a seletividade do composto. Estudos in vivo em animais são feitos para avaliar os efeitos farmacológicos do agente sobre órgãos específicos. Por fim, são feitos estudos em modelos animais de doenças humanas para as quais o composto é considerado um bom candidato. Os fármacos são estudados em várias doses para determinar seu efeito, sua potência e sua toxicidade. À medida que os estudos pré-clínicos progridem para determinado candidato à fármaco, os ensaios de toxicidade e metabolismo são iniciados.

o Metabolismo de fármacos

A transformação bioquímica, ou o metabolismo de fármacos no organismo, consiste na transformação de moléculas apolares em compostos polares, os quais são eliminados com mais facilidade. Enzimas específicas e não específicas participam do metabolismo, em especial no fígado, mas também nos rins, pulmões e trato gastrintestinal. Fármacos que entram na circulação hepática após a administração oral e subsequente absorção intestinal são particularmente expostos ao metabolismo rápido. Esse trânsito pelo fígado e a exposição aos sistemas enzimáticos hepáticos são denominados efeitos de primeira passagem. Para evitar o efeito de primeira passagem, deve-se usar outras vias de administração para permitir que o fármaco atinja a circulação sistêmica pelos vasos sanguíneos, e não pelo fígado. Por razões de segurança, é importante determinar se os produtos do metabolismo de um fármaco são tóxicos ou não ao animal e, depois, ao ser humano. Quando metabolitos são encontrados, eles são química e biologicamente caracterizados quanto à atividade e à toxicidade. Estudos de ADME são realizados por meio da coleta e análise d e amostras de urina, sangue e fezes e de exame cuidadoso de tecidos e órgãos de animais post-mortem. Além disso, estudos

especiais são executados para determinar a presença do fármaco e de seus metabólitos no leite; a capacidade de o fármaco atravessar a placenta e alcançar o suprimento sanguíneo do feto e a retenção a longo prazo do fármaco e de seus metabólitos. No estudo de formação e disposição de metabólitos, um marcador radiativo costuma ser incorporado ao composto administrado para traçar os tecidos e produtos do metabolismo.

o Toxicologia

A toxicologia lida com os efeitos indesejáveis e adversos de fármacos. Embora a capacidade de prever o uso seguro de um novo fármaco em humanos, com base em estudos pré-clínicos seja desejável, ela não é inteiramente alcançável. A extrapolação direta dos dados de segurança em animais para humanos é difícil, devido à variabilidade entre as espécies, diferença na relação dose- resposta, distinções imunológicas, reações subjetivas que não são dedutíveis em animais (ex: dor de cabeça), entre outras razões. Mas, apesar de muitas reações adversas não serem previstas em estudos em animais, quanto maior o número de espécies testas que apresentarem efeitos tóxicos, maior será a semelhança com os eventos observados em humanos. No desenvolvimento de medicamentos, os estudos de toxicidade e avaliação pré-clínica são realizados para determinar: potencial de toxicidade da substância em curto prazo (efeitos agudos) ou em uso prolongado (efeitos crônicos); potencial de toxicidade em órgãos específicos; modo, local e intensidade do efeito tóxico; relação dose-resposta para doses baixas, intermediárias e altas em um período específico; toxicidade teratogênica sobre a reprodução e relacionada ao sexo; potencial genotóxico e carcinogênico. Os estudos de toxicidade aguda ou em curto prazo são desenhados para determinar os efeitos tóxicos de uma substância-teste quando administrada em uma única dose e/ou em doses múltiplas durante um período curto, em geral um dia. Essa substância é administrada em várias doses, de modo que os sinais de toxicidade observados em relação ao início, progressão ou reversão, gravidade, mortalidade e taxa de incidência. As doses são aumentadas com o intuito de encontrar a quantidade mais alta da substância que não produza efeito tóxico e os níveis em que a toxicidade grave/intermediária ocorrem. Os animais são observados e comparados com os controles em relação a hábitos alimentares, alteração de peso, efeitos tóxicos, distúrbios psicomotores e quaisquer outros sinais indesejáveis, geralmente em um período de 30 dias após a administração. As fezes e a urina dos animais são co letadas , e ensaios laboratoriais e clínicos são realizados para detectar alterações nos parâmetros clínicos e outras que possam indicar sinais de toxicidade. Os estudos de toxicidade subaguda são estudos de no mínimo duas semanas de administração diária do fármaco, em três ou mais níveis de doses e em duas espécies de animais. A dose humana inicial corresponde geralmente a um décimo da dose não tóxica mais alta. Para fármacos que devem ser administrados em seres humanos por uma semana ou mais, estudos de 90 a 180 dias em animais devem demonstrar segurança. Estes são chamados de es tudos de toxicidade crônica. E, se o fármaco for desenvolvido para ser empregado em uma doença crônica, estudos com duração de um ano ou mais devem ser realizados em animais para dar suporte ao uso em humanos. Alguns estudos de toxicidade em animais duram dois anos ou mais e podem ser usados para corroborar achados obtidos durante os ensaios clínicos. Os estudos de carcinogenicidade é um dos componentes dos ensaios crônicos e é realizado quando o composto apresenta potencial utilidade como fármaco e será submetido a ensaios clínicos. Estes estudos são realizados em um número limitado de linhagens de ratos e camundongos, para as quais existem informações sobre incidência de formação de tumores espontâneos. Estudos de

A velocidade de dissolução determina a velocidade pela qual uma substância se dissolve em um meio. Os dados de velocidade de djsso lução, quando relacionados aos de solubilidade, constante de dissolução e coeficiente de partição, podem fornecer um indicativo sobre o potencial de absorção do fármaco. Para uma mesma entidade química, o uso de sua forma ácida, básica ou sal, assim como a forma física (p. ex., tamanho de partícula), pode ocasionar diferenças substanciais na velocidade de dissolução. As formas cristalina ou amorfa e/ou o tamanho de partícula de um pó podem afetar a velocidade de dissolução e, portanto, a velocidade e a extensão de absorção de vários fármacos. Por exemplo, por meio da redução do tamanho de partícula e do aumento da área superficial de um fármaco pouco solúvel em água, sua velocidade de dissolução e sua absorção são aumentadas (mediante a maior exposição do fármaco ao fluido do trato gastrintestinal). O tamanho de partícula também é fundamental para fármacos administrados por inalação. Quanto menor é o tamanho de partícula, mais profunda é a penetração no trato respiratório. Assim, a resposta biológica pode ser otimizada pelo controle seletivo dos parârnetros fisicos de uni fármaco. Quanto à estabilidade, dependendo do fármaco, determinado tipo de estrutura cristalina pode fornecer maior estabilidade do que outro. Para fármacos suscetíveis à oxidação, a adição de agentes antioxidantes é necessária. Para os que sofrem hidrólise, a proteção contra a umidade (UR) durante a formulação, o processamento e o acondicionamento é requerida para evitar a decomposição. Em cada caso, ensaios de estabilidade em várias condições de temperatura e umidade relativa (40°C e 75% UR; 30ºC e 60% UR). presença de luz, ar e tipo de rnaterial de acondicionamento são essenciais para assegurar a estabilidade do medicamento. Essas informações são vitais no desenvolvimento das instruções de uso e armazenamento, bem como na determinação do prazo de validade, da embalagem e das condições de transporte do produto.

Estudos de Pré-Formulação

Antes da formulação da substância ativa em uma forma farmacêutica, é fundamental que a substância seja caracterizada quanto às suas características químicas e físicas. As informações obtidas nos estudos de pré-formulação dão subsídios para a combinação do fármaco com adjuvantes farmacêuticos na fabricação da forma farmacêutica.

 Descrição Física

A maioria dos fármacos em uso atualmente inclui materiais sólidos, compostos químicos puros de constituição cristalina ou amorfa. A pureza do composto químico é essencial para sua identificação e avaliaçao de sus propriedades químicas, físicas e biológicas. As propriedades químicas incluem estrutura, forma e reatividade. As físicas abrangem características como descrição física, tamanho de partícula, estrutura cristalina, ponto de fusão e solubilidade. Por último, as biológicas estão relacionadas à capacidade do fármaco de atingir um sítio de ação e produzir uma resposta biológica. Os fármacos líquidos possuem obstáculos interessantes no desenvolvimento de formas farmacêuticas e sistemas de liberação. Muitos líquidos são voláteis e devem ser fisicamente isolados da atmosfera para prevenir a perda por evaporação. Outro problema associado a estes fármacos é que aqueles destinados para administração oral geralmente não podem ser formulados em comprimidos, a forma mais popular de medicamento de uso oral, sem modificação química. Na maioria das vezes, quando um fármaco líquido deve ser administrado oralmente e uma forma farmacêutica sólida é desejável, há duas alternativas possíveis de serem utilizadas. A primeira delas é lacrar a substância líquida dentro de uma cápsula de gelatina mole, por exemplo, as vitaminas A, D e E, a ciclosporina (Neoral, Sandimmune) e o mesilato ergoloide (Iiydergine LC) são líquidos comercialmente disponíveis na forma de cápsulas. Já a segunda alternativa é converter o fármaco líquido em um sal ou éster solido, aceitável para formulação de comprimidos ou cápsulas, por exemplo, o bromidrato de escopolamina é um sal da escopolamina apresentado na forma de pó, que é facilmente comprimido. Há ainda outra opção para transformar] líquidos em formas sólidas: misturar o fármaco com um material sólido ou semissólido fundido, como o polietilenoglicol de alto peso molecular, de forma que esta mistura fundida é vertida para dentro de um invólucro de gelatina que, após endurecer, a cápsula é fechada.

 Análise microscópica

A análise microscópica fornece a indicação do tamanho da partícula e da distribuição granulométrica da matéria prima, bem como da estrutura do cristal. Durante alguns procedimentos de preparação, as partículas do fármaco devem fluir livremente sem se aglomerar. Partículas ovais ou esféricas fluem mais facilmente do que aquelas em forma de agulha, tornando o seu processamento mais fácil.

 Calor de vaporização

O uso da pressão de vapor é essencial na operação de bombas de liberação implantáveis e de aerossóis farmacêuticos. Essa pressão também é utilizada em inaladores nasais para o tratamento de congestão nasal. Nessa forma farmacêutica, a quantidade de fármaco requerida

presentes na estrutura do sólido. Por exemplo, materiais iônicos têm alto calor de fusão (o NaCI funde-se a 801°C com um calor de fusão de 124 cal/g), e aqueles que apresentam interações do tipo van der Waals, mais fracas, têm baixo calor de fusão (a parafina funde-se a 52°C com um calor de fusão de 35,1 cal/g). O gelo, que apresenta ligações de hidrogênio, mais fracas, tem ponto de fusão de OºC e calor de fusão de 80 cal/g. A adição de um segundo componente a uma substância pura (A) resulta em uma mistura de ponto de fusão menor do que aquele do composto puro. É evidente, a partir dessa relação, a proporção inversa existente entre o ponto de fusão e o calor de fusão. Quando um segundo componente é adicionado a um composto que apresenta baixo calor molar de fusão, um grande abaixamento do ponto de fusão é observado; substâncias com alto calor molar de fusão demonstram pouca alteração no ponto de fusão com a adição de um segundo componente. Além disso, a extensão do abaixamento também está relacionada com o ponto de fusão em si. Substâncias que apresentam baixos pontos de fusão são afetadas em maior extensão do que aquelas com alto ponto de fusão com a adição de um segundo componente.

 Tamanho de partícula

Certas propriedades físicas e químicas dos fármacos, incluindo a velocidade de dissolução, a biodisponibilidade, a uniformidade de conteúdo, o sabor, a textura, a cor e a estabilidade, são influenciadas pela distribuição de tamanho das partículas. Além disso, características de fluxo e velocidade de sedimentação, dentre outras, são fatores importantes relacionados ao tamanho de partícula. Sendo assim, é essencial estabelecer como o tamanho de partícula do fármaco pode afetar a formulação e a eficácia terapêutica. A obtenção de uniformidade de conteúdo satisfatória nas formas farmacêuticas sólidas depende, em grande escala, do tamanho de partícula e da homogeneidade na distribuição da substância ativa por toda a formulação.

 Polimorfismo

Um fator importante na formulação é a forma cristalina ou amorfa do fármaco, uma vez que apresentações polimórficas, as quais são relativamente comuns, geralmente exibem diferentes propriedades físico-químicas, incluindo ponto de fusão e solubilidade. Além de polimórficos, os compostos podem não ser cristalinos ou amorfos. A energia necessária para que uma molécula de fármaco escape de um cristal é muito maior do que a necessária para escapar de um pó amorfo, logo a apresentação amorfa de um composto é sempre mais solúvel do que a forma cristalina correspondente. Dessa forma, a caracterização da estrutura cristalina dos polimorfos e de formas solvatadas é uma etapa fundamental da pré-formulação. Alterações nas características do cristal interferem na biodisponibilidade e na estabilidade química e física do fármaco, além de ter implicações importantes na preparação da forma farmacêutica. Por exemplo, alterações polimórficas podem afetar a formação de comprimidos em decorrência de mudanças nas propriedades de fluxo e compressão, entre outras. Inúmeras técnicas são usadas para determinar as propriedades do cristal; as mais amplamente empregadas são: microscopia hot stage, análise térmica, espectroscopia em infravermelho e difração de raios X.

 Solubilidade

Um fármaco deve possuir alguma solubilidade aquosa para ser terapeuticamente eficaz. Para que entre na circulação sistêmica e exerça o efeito terapêutico, ele deve primeiramente estar em solução. A modificação química do fármaco em forma de sal ou éster é usada frequentemente no aumento da solubilidade aquosa. A solubilidade do fármaco é geralmente determinada pelo método estático, no qual um excesso do fármaco é colocado em um solvente e mantido sob agitação em temperatura constante durante longo período até que o equilíbrio seja alcançado. Então, a quantificação do teor de fármaco em solução é realizada para obtenção da solubilidade. Embora a solubilidade seja normalmente considerada uma constante físico-química, pequenos aumentos na solubilidade podem ser obtidos por meio da redução do tamanho de partícula. Se o fármaco for formulado em apresentação líquida, outro procedimento possível para aumentar sua solubilidade aquosa envolve ajustar o pH do veículo, mas para muitos fármacos esse ajuste de pH não é um modo efetivo para melhorar a solubilidade. Fármacos com caráter de ácido ou base fraca podem requerer valores de pH extremos, os quais estão fora dos limites fisiológicos aceitáveis ou podem causar problemas de estabilidade com outros adjuvantes da formulação. Além disso, o ajuste de pH tem pouco efeito sobre a solubilidade de substâncias que não sejam eletrólitos. Em muitos casos, é desejável utilizar cossolventes ou outras técnicas de solubilização, como a complexação, micronização ou formação de dispersões sólidas, como forma de melhorar a solubilidade aquosa.

 Dissolução

Variações na atividade biológica de um fármaco podem ser ocasionadas pelas velocidades diferentes em que ele se torna disponível no organismo. Em muitos casos, a velocidade de dissolução,

também em alguns procedimentos de controle de qualidade usados para determinar a uniformidade dos lotes dos produtos (p. ex., nos testes de dissolução de comprimidos, com base na equação de Noyes-Whitney, que pode ser obtid;ça a partir da lei de Fick). Quando moléculas individuais se movem a partir de uma substância, a difusão ocorre como resultado de um gradiente de concentração ou pelo movimento molecular aleatório. A primeira lei de Fick envolvendo a difusão no estado estacionário (em que a relação dc/dx não é alterada) é derivada da seguinte expressão para uma quantidade de matéria (M) que flui por uma secção transversal de uma barreira (S), por unidade de tempo (t) e expressa como fluxo U): J = dM/(Sdt) Com um gradiente de concentração (dc/dx), a primeira lei de Fick pode ser expressa como: J = D[(C 1 - C 2 /h] ou J = - D(dC/dx)

• J = fluxo de um componente através de um plano de unidade de área (gramas por centímetro quadrado);
• C = concentrações nos compartimentos doador e receptor (gramas por centímetro cúbico);
• h = espessura da membrana;
• D = coeficiente de difusão ou difusibilidade (centímetros quadrados por segundo). O sinal negativo denota que o fluxo ocorre na direção de concentração decrescente. D é denominado apropriadamente de coeficiente de difusão, e não constante de difusão, pois está sujeito a alterações. O valor de D pode mudar com concentrações mais elevadas. Igualmente, D pode ser afetado pela temperatura, pela pressão, pelas propriedades do solvente e pela natureza química do próprio fármaco. Para estudar a velocidade de variação do fármaco no sistema, necessita-se de uma expressão que relacione a mudança na concentração, em certo ponto do sistema, da substância que se difunde através de uma unidade de área por unidade de tempo; essa expressão é conhecida como a segunda Lei de Fick. Tal lei pode ser resumida pela seguinte afirmação: a variação na concentração com o tempo, em determinado ponto do sistema, é proporcional à alteração no gradiente de concentração nesse ponto específico do sistema. Em resumo, a primeira lei de Fick descreve o fluxo no estado estacionário; enquanto a segunda, a variação na concentração do fármaco com o tempo, em qualquer distância ou em um estado inconstante de fluxo. A concentração de fármaco na membrana pode ser calculada usando o coeficiente de partição (K) e a concentração no compartimento doador e receptor. K = C 1 /Cd = C 2 /Cr
• C 1 e Cd = concentrações no compartimento doador;
• C 2 e Cr = concentrações no compartimento receptor;
• K = coeficiente de partição do fármaco entre a solução e a membrana – pode ser estimado usando a solubilidade do fármaco em óleo e em água, sendo que, geralmente, quanto maior for o coeficiente de partição, mais fármaco será solubilizado em uma substância lipofílica.

Logo, temos que: dM/dt = [DSK(Cd – Cr)]/h dM/dt = DSKCd/h = PSCd (em condições sink) Sendo assim, o coeficiente de permeabilidade (cm/s) pode ser obtido: P = DK/h

 Permeabilidade da membrana

Estudos recentes de pré-formulação incluem a avaliação inicial da passagem das moléculas do fármaco através das membranas biológicas. A membrana age como uma barreira lipídica para a maioria dos fármacos, permitindo a absorção de substâncias lipossolúveis por difusão passiva, enquanto substâncias insolúveis nos lipídeos difundem-se com muita dificuldade. A correlação da constante de dissociação, solubilidade lipídica e pH no sítio de absorção com as características de absorção de vários fármacos formam as bases da teoria da partição em função do pH. Nos últimos estágios dos testes de pré-formulação ou de formulação, estudos em animais e humanos devem ser realizados para avaliar a eficiência de absorção e os parâmetros farmacocinéticos e estabelecer possíveis correlações in vitro e in vivo entre a dissolução e a biodisponibilidade.

 Coeficiente de partição

O coeficiente de partição óleo-água é a medida do caráter lipofílico de uma molécula, ou seja, sua preferência pela fase hidrofílica ou lipofílica. Se um soluto for adicionado em uma mistura de dois líquidos imiscíveis, ele se distribui entre as duas fases e alcança equilíbrio em uma temperatura constante. A distribuição do soluto (desagregado e não dissociado) entre as duas camadas imiscíveis pode ser descrita pela seguinte equação: P = CS/CI

• P = coeficiente de distribuição ou de partição;
• Cs = concentração de fármaco na fase superior;
• CI = concentração de fármaco na fase inferior. O coeficiente de partição pode ser utilizado nos seguintes casos:
• Extração de substâncias
• Recuperação de antibióticos a partir do caldo de fermentação
• Recuperação de fármacos biotecnológicos a partir de culturas bacterianas
• Extração de fármacos dos fluidos biológicos para fins de monitoramento terapêutico
• Avaliação da absorção de fármacos a partir de formas farmacêuticas (pomadas, supositórios, adesivos transdérmicos)