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FEBRE E INFLAMAÇÃO
FEVER AND INFLAMMATION
Júlio C. Voltarelli
Docente. Departamento de Clínica Médica (Disciplina de Imunologia Clínica) da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto - USP
VOLTARELLI JC. Febre e inflamação. Medicina, Ribeirão Preto, v. 27, n. 1/2, p. 7-48, jan./jun. 1994.
RESUMO: Esta revisão é dividida em três partes. Na primeira, a febre é integrada ao conjunto de eventos da resposta inflamatória, particularmente da reação da fase aguda, desde que a maioria dos pirogênios (endógenos e exógenos) estimulam ambas as respostas. São discuti- dos seus mecanismos patogênicos e regulatórios, seus efeitos benéficos e nocivos, concluindo com uma análise crítica da avaliação laboratorial da atividade inflamatória em doenças huma- nas. Na segunda parte, a fisiopatologia e o significado clínico de situações selecionadas de aumento de temperatura corporal são considerados. Assim, as inúmeras variáveis envolvidas na definição de estado febril são discutidas, bem como o valor cada vez mais limitado das curvas térmicas, e a problemática da febre como manifestação isolada ou predominante (febre de origem indeterminada) é subdividida em suas circunstâncias de ocorrência (clássica, hospita- lar, neutropênica e associada ao HIV ). A abordagem da febre com erupção cutânea é sistemati- zada, assim como a fisiopatologia e o diagnóstico da síndrome da fadiga crônica, das febres benignas, da insuficiência orgânica múltipla e das síndromes clínicas associadas à hipertermia. Finalmente, em vista das novas informações disponíveis sobre a participação das várias citoci- nas e de outros mediadores na patogênese e função protetora da febre e sobre o mecanismo de ação dos antitérmicos, são apresentados alguns critérios para auxiliar o clínico a indicar e selecionar a terapia antipirética para febre e hipertermia.
UNITERMOS: Febre. Resposta Inflamatória. Reação de Fase Aguda. Febre de Origem Inde- terminada. Antipiréticos.
Medicina, Ribeirão Preto, Simpósio: SEMIOLOGIA E FISIOPATOLOGIA CLÍNICAS v. 27, n. 1/2, p. 7-48, jan./jun. 1994 Capítulo I
A evolução exponencial das ciências médicas
e da disponibilidade de novos recursos diagnósticos e
terapêuticos tornou insuficientes, e muitas vezes ob-
soletos, os conhecimentos semiológicos clássicos e
complicou, sobremaneira, a missão cardinal do médi-
co de dispensar o melhor atendimento disponível ao
seu paciente.
Há dez anos, publicamos, nesta mesma Revis-
ta, revisão de cunho didático sobre a patogênese, fisi-
opatologia e significado clínico da febre (Voltarelli &
Falcão, 1984). Este conjunto de conhecimentos, em-
bora válidos em seus princípios e úteis como guia in-
trodutório, não são suficientes atualmente para o mé-
dico avaliar e conduzir os casos de febre que se apre-
sentam em situação ambulatorial ou hospitalar. Na-
quela época, já se reconhecia a resposta febril como
parte integrante da reação inflamatória aguda, sendo
mediada predominantemente por uma citocina, a in-
terleucina-1 (IL-1), de efeitos múltiplos sobre vários
tecidos. Do mesmo modo, era reconhecida a partici-
pação da febre nos mecanismos protetores do orga-
nismo contra infecções e neoplasias, questionando-se,
portanto, o uso rotineiro de antitérmicos em qualquer
elevação da temperatura corporal. Neste período de
dez anos, houve um enorme progresso no entendimento
dos mecanismos bioquímicos envolvidos na reação
inflamatória e na resposta febril, principalmente na par-
ticipação de outros mediadores além da IL-1 e nas
Voltarelli JC
suas interações neuroendócrinas. Além disto, surgi-
ram novas condições clínicas associadas a febre, como
a AIDS e as síndromes da fadiga crônica e da libera-
ção de citocinas, e a terapêutica sintomática da febre
continuou a ser avaliada criticamente à luz de novos
conhecimentos farmacológicos e imunológicos. Estes
avanços constituem o objetivo desta revisão, que per-
siste em seu objetivo didático e seu enfoque clínico e
não pretende repetir o conteúdo do artigo anterior.
1. A RESPOSTA DE FASE AGUDA
Todos os organismos vivos, desde os procarion-
tes até o Homem, possuem mecanismos adaptativos
para responder a estímulos agressivos no sentido de
manter o equilíbrio homeostático. Nos vertebrados, esta
resposta inclui uma série de alterações bioquímicas,
fisiológicas e imunológicas coletivamente denomina-
das inflamação. Na maioria das vezes, os mediado-
res inflamatórios (produtos de leucócitos e plaquetas
ativados, do metabolismo do
ácido araquidônico-prosta-
glandinas e leucotrienos-e das
cascatas da coagulação e do
complemento) agem local-
mente no sentido de restrin-
gir as conseqüências e a ex-
tensão do dano tecidual. Nes-
te caso, o processo inflama-
tório tem apenas repercus-
sões locais (numa tendinite
ou uma foliculite, por exem-
plo) ou passa completamen-
te desapercebido (como em
microtraumatismos de pele
ou mucosas) (Figura 1A).
Em condições em que esta
capacidade homeostática lo-
cal é superada, ou pela mag-
nitude do estímulo agressor
ou pela insuficiência dos me-
canismos reguladores, a res-
posta inflamatória extravasa
os limites do seu microam-
biente e pode se manifestar
de modo sistêmico em todo o
organismo (Figura 1B) ou ain-
da, dependendo da quantida-
de de citocinas liberadas,
pode ter conseqüências ca-
tastróficas, na forma de choque circulatório grave.
(Figura 1C)(1)^.
Em 1930, foi descrita no soro de pacientes com
infecções agudas uma proteína que precipitava o
polissacarídeo C da cápsula do pneumococo (a prote-
ína C-reativa ou PCR ) e em 1941 foi introduzido o
termo “fase aguda” para descrever as alterações
séricas observadas nestes pacientes (4, 5, 6, 54)^. Atual-
mente se sabe que, além das infecções, muitas outras
formas de injúria tecidual, como trauma, isquemia,
neoplasias e hipersensibilidade, desencadeiam altera-
ções na concentração de várias proteínas plasmáti-
cas, conhecidas como “proteínas de fase aguda”
(PFAg). Elas constituem apenas uma parte da “rea-
ção ou resposta de fase aguda” (RFAg) que inclui
febre, leucocitose e anormalidades metabólicas que
produzem variada manifestação clínica e laboratorial
(vide Secções 2 e 4). Como mostra a Tabela I, na
resposta inflamatória as várias PFAg exibem diferen-
tes alterações na sua concentração sérica (muito ou
LPS TNF IL-1 IL-6 IL- ou outro estímulo
BAIXA [C] MODERADA [C] ALTA [C] Resistência Cérebro Coração periférica Leucócito Débito cardíaco Febre
Célula Endotelial Fígado Vaso sanguíneo
Trombo Proteínas de fase aguda Fígado Músculo
Hipoglicemia
INFLAMAÇÃO EFEITOS SISTÊMICOS CHOQUE CIRCULATÓRIO Ex.: tendinite, foliculite
A B C
Ex.: pneumonia, artrite reumatóide, infarto, neoplasia
Ex.: choque séptico, SARA, politraumatismo, pancreatite aguda
Figura 1 - Diferentes conseqüências clínicas do processo inflamatório, induzido por endotoxina bacteriana (LPS) ou outros estímulos, dependendo das concentrações ([C]) de citocinas liberadas no sítio da inflamação. As citocinas pró-inflamatórias IL-1, IL-6 e IL-8 podem ser estimuladas via TNF (setas grossas superiores) ou diretamente pelo estímulo desenca deante (setas finas superiores). Adaptada da ref. 1.
Voltarelli JC
Marginação Quimiotaxia
broblastos e células endoteliais, causando a liberação
de um segundo conjunto de citocinas que incluem, além
dos próprios IL-1 e TNF, também IL-6 e IL-8 e as
proteínas inflamatória (MIP-1) e quimiotática (MCP)
de macrófago. Esta última proteína, juntamente com
IL-1, IL-8 e TGF -β, atrai para o foco inflamatório
monócitos e neutrófilos, os quais, por sua vez, secretam
um terceiro conjunto de citocinas, incluindo o TNF e
outros fatores quimiotáticos, que retroalimentam o pro-
cesso inflamatório. O endotélio vascular desempenha
papel central na comunicação entre o sítio inflamató-
rio e os leucócitos circulantes, tanto pela expressão
de moléculas de adesão (das famílias de ICAM e
ELAM), que facilitam a migração tecidual de monó-
citos e neutrófilos, como pela modificação do tônus
vascular mediado por metabólitos do ácido araquidô-
nico (prostaglandinas, tromboxane e leucotrienos), pelo
óxido nítrico e pelas cininas, causando vasodilatação
(eritema), aumento da permeabilidade vascular (ede-
ma) e hipotensão arterial. A outra manifestação car-
deal da inflamação, a dor, é mediada, além das prosta-
glandinas, pela bradicinina, um nona-pep tídio liberado
pelo sistema cininogênio (também uma PFAg )-cinina,
que também participa da ativação da cascata da coa-
gulação (6, 47, 48)^ (Tabela III).
O fígado é o alvo principal dos mediadores in-
flamatórios sistêmicos, suprindo os metabólitos essen-
ciais para a resposta de estresse e os componentes
necessários para a defesa de primeira linha no sítio de
inflamação, restringindo os limites da lesão tecidual,
clareando agentes agressores e auxiliando no reparo
celular. Através de seus receptores específicos, o
hepatócito responde a quatro tipos de mediadores da
resposta inflamatória (6)^ : 1) Citocinas do tipo IL-
(IL-1α, IL-1β, TNFα, TNFβ) que estimulam a produ-
ção hepática da proteína C-reativa (PCR), do compo-
nente C3 do complemento, haptoglobina, amilóide sé-
rico A ( SAA ) e aglicoproteína ácida, constituindo as
PFAg do tipo 1; 2) citocinas do tipo IL-6 (IL-6,
IL-11, fator inibitório de leucemia (LIF), oncostatina
M (OSM) e fator neurotrófico ciliar (CNTF), que es-
timulam, pelo receptor gp130, a maioria das PFAg do
tipo 1 e, mais especificamente, o fibrinogênio, hapto-
globina e as antiproteases α1-antiquimiotripsina, α1-
antitripsina, α2-macroglobulina e a ceruloplasmina,
constituindo as PFA g do tipo 2 (2)^ ; 3) glicocorticói-
des: agem sinergisticamente com as citocinas do tipo
IL-1 e IL-6 estimulando a produção de algumas PFAg,
principalmente a a glicoproteína ácida. Entretanto, a
ação mais importante dos glicocorticóides na
RFAg é a de inibir a produção de citocinas pelos
macrófagos e células endoteliais , impedindo que
sua ativação continuada tenha conseqüências lesivas
aos tecidos; 4) fatores de crescimento: juntamente
com os glicocorticóides, estes hormônios, como a in-
sulina, os fatores de crescimento do hepatócito (HGF)
e do fibroblasto (FGF) e o fator de crescimento
transformante (TGF -β) modulam a resposta hepática
SANGUE ENDOTÉLIO TECIDO
FEBRE
IL-1, IL6 SNC TNF Tecido Inflamado
Plaquetas
Cortisol TGF-β (^) Fagócito Mononuclear IL-1, TNF (^) Estroma
Monócito
IL- MCP
IL-
IL-6 Hepatócito
ICAM-
Neutrófilo
ELAM-
IL-1, TNF (^) Proteína de fase aguda
IL-
Figura 2 - Mecanismo molecular da resposta de fase aguda. No foco inflamatório, macrófagos (fagócitos mononucleares) liberam inicialmente duas citocinas (IL-1 e TNF) que agem sobre o estroma e endotélio adjacentes estimulando outras citocinas e iniciando o acúmulo de células inflamatórias com o auxílio do TGF-b produzido pelas plaquetas. As respostas hepática e do eixo hipotálamo- hipófise-adrenal, incluindo a febre, são ativadas por uma segundo conjunto de citocinas (IL-1, IL-6, TNF, IL-8 e outras). Abreviaturas na legenda da Tabela III. Traduzida da ref. 6.
Febre e inflamação
às linfocinas. A insulina, por exemplo, inibe a ação das
citocinas do tipo IL-1 e IL-6 sobre os genes das PFAg,
o mesmo acontecendo com o TGF-β em relação à
IL-1. Além dos glicocorticóides e dos fatores de cres-
cimento, vários outros componentes da cascata infla-
matória possuem função inibitória, entre eles os anta-
gonistas de receptores (para IL-1 e TNF) e, principal-
mente, as citocinas do tipo Th2 (vide Secção 2.4.),
que antagonizam a produção e as ações fisiológicas
das citocinas do tipo IL-1 e IL-6. Deste modo, parece
que as citocinas do tipo Th2 (IL-4 e IL-10 principal-
mente) liberadas no sítio inflamatório, em conjunto com
os glicocorticóides produzidos pela estimulação do eixo
hipotálamo-hipófise-adrenal, são suficientes para re-
gular o término da RFAg. De fato, a IL-10, por exem-
plo, protege camundongos dos efeitos letais do cho-
que endotóxico (6)^ e a corticoesterona é necessária para
a sobrevivência de ratos ao choque hemorrágico.
A Tabela III apresenta os mediadores dos
principais fenômenos inflamatórios locais e sistêmi-
cos, com suas respectivas manifestações clínicas e
laboratoriais.
2. Funções fisiológicas e patológicas da reação
de fase aguda
A complexidade e multiplicidade dos eventos
biológicos associados à RFAg dificultam sobremanei-
ra a dissecção de seus efeitos protetores e agressores,
os quais são, em sua grande maioria, ainda desconhe-
cidos. Avanços recentes permitiram classificar estes
efeitos da RFAg em três categorias distintas (4,5,6,47,48).
2.1. Ação biológica direta das PFAg
Coletivamente, as PFAg agem, na sua maio-
ria, como anti-proteases, fatores coagulantes ou
cicatrizantes, com ação protetora contra a destruição
tecidual associada à inflamação (2)^ (Tabela I). Recen-
temente, verificou-se também que certas PFAg como
a PCR e a antitripsina podem controlar retroativamente
a função das citocinas indutoras da RFAg, estimulan-
do, por exemplo, a síntese do inibidor solúvel de IL-1,
o IL-1 RA (51)^. Algumas das PFAg podem ter efeitos
patológicos quando produzidas cronicamente, como
veremos a seguir (48)^.
TABELAIII:CARACTERÍSTICASDOSFENÔMENOSINFLAMATÓRIOSLOCAISESISTÊMICO S
TI PODERESPOST A ME DIADORES MANIFESTAÇÕESCLÍNICAS
ELABORATORIAIS
RespostasLocai s Aumentodapermeabilidad e vascularevasodilatação Sensibilizaçãodasterminações sensitivas Ativaçãoendotelial
Aminasvasoativas,cininas,PAF, LTD 4 ,C 5 a PG,bradicinina,histamina, serotonina
IL- 1 ,IL- 8 ,MCP,LTB 4 ,ICAM,
ELAM,TNF,C 5 a
Edema,eritema,calorlocal
Dor,hiperalgesia
Quimiotaxia,fagocitose, coagulação,extravasamento capilar
RespostasSistêmica s EstimulaçãohepáticadasPFA g
LiberaçãodePMNdamedula óssea Estimulaçãohipotalâmica Estimulaçãodosistemaimune
IL- 1 ,IL- 6 ,TNF,IL- 11 , OSM,
LIF
G-CSF,GM-CSF,IL- 3
IL- 1 ,IL- 6 ,TNF,IL- 8 ,MIP- 1 ,
PG
IL- 1 ,IL- 6
≠ complemento,fibrinogênioe VH S,Ø albumina Leucocitose Febreehipercortisolismo Maioreficiênciadarespostade linfócitosTeB
PAF:fatorativadordeplaquetas,LTD 4 :leucotrienoD 4 ,MCP:proteínaquimiotáticaderivadademacrófago,ICAM:molécula intercelulardeadesão,ELAM:moléculadeadesãoleucocítica-endotelial,TNF:fatordenecrosetumoral,OSM:oncostatinaM,LIF: fatorinibidordeleucemia,G-CSF:fatorestimuladordecolôniasdegranulócitos,GM-CSF:fatorestimuladordecolôniasde granulócitosemacrófagos,MIP- 1 :proteínainflamatóriademacrófago- 1 ,PG:prostaglandina,VHS:velocidadede hemossedimentação.Modificadadaref. 47.
Febre e inflamação
como na AIDS e em várias outras doenças crônicas,
as ações metabólicas dos pirogênios podem ter signi-
ficativa morbidade, causando desnutrição, osteoporo-
se, anemia da doença crônica e fibrose em tecidos
inflamados(9, 13-17, 20, 36)^. Além disto, um episódio único
de febre (> 37,8 ºC) no primeiro trimestre da gestação
duplica o risco de malformações do tubo neural no
feto (20)^.
O mecanismo patogênico destas alterações é
multifatorial e incompletamente desvendado (Tabela
IV). A anemia da doença crônica, por exemplo, pode
ser atribuída à inibição central da eritropoese mediada
pelo TNF e à hipotransferrinemia induzida pela rea-
ção de fase aguda hepática, enquanto a fibrose asso-
ciada à inflamação crônica pode ser decorrente da
estimulação da síntese de colágeno e da proliferação
fibroblástica. A caquexia observada em neoplasias e
outras condições inflamatórias crônicas resulta da
combinação entre anorexia, diminuição da síntese de
albumina, miólise/lipólise, hipoglicemia e anemia(49)^ ,
cada um destes distúrbios sendo mediado por um con-
junto de citocinas, com participação variável das pros-
taglandinas (Tabela IV). Nem sempre é possível atri-
buir-se uma propriedade biológica a uma citocina indi-
vidualmente, devido à complexa rede de interações
entre elas. O TNF e a IL-1, por exemplo, induzem
não só sua própria secreção como a de IL-6 e IL-8,
as quais poderiam mediar ações biológicas inicialmente
atribuídas àquelas citocinas. A administração terapêu-
tica de IL-2, por exemplo, produz febre através da
secreção de TNF, pois a IL -2 por si não tem proprie-
dades pirogênicas (14, 58), o mesmo ocorrendo com o
GM-CSF. De modo geral, a IL-1 e o TNF têm propri-
edades superponíveis, pirogênicas e pró-inflamatórias
e a IL-6 é a mais potente indutora de proteínas de
fase aguda e a que melhor se correlaciona com a
magnitude da febre e com a gravidade de doenças
infecciosas (Secção 3). Por outro lado, ela inibe as
ações inflamatórias da IL-1 e do TNF, pois é secretada
por linfócitos do tipo Th2 (Secção 2.4). Os IFN, por
sua vez, inibem as atividades osteoclástica e fibroblás-
tica da IL-1 e parecem ter papel pirogênico e pró-
inflamatório predominantemente em infecções virais
e doenças auto-imunes (Secção 4).
2.4. RFAg em doenças parasitárias
Em modelos animais de infecções parasitárias,
a produção de PFAg tem mostrado efeitos contraditó-
rios, seja protegendo o hospedeiro (como a PCR na
malária do rato), seja contribuindo para a evasão do
parasita, quando este incorpora a PFAg em sua mem-
brana e elude a resposta imunológica (em Trychomonas,
Leishmania e T.cruzi ). Há poucos estudos de RFAg
em parasitoses humanas; na malária, por exemplo, não
há correlacão entre as alterações das PFAg e a evolu-
ção clínica, medida pela magnitude e duração da febre
e da parasitemia e pela gravidade da doença. Na es-
quistossomose humana, ao contrário da murina, não
ocorre aumento das PFAg no período de formação de
granulomas hepáticos. Entre as parasitoses intestinais,
a ancilostomíase induz, provavelmente, o maior estí-
mulo para a produção de PFAg , enquanto infecções
intestinais por giárdia e por Hymenolepis produzem
os maiores graus de hipoalbuminemia em crianças, o
que se correlacionou com retardo de desenvolvimen-
to. As citocinas participantes da RFAg induzida por
parasitas estão sendo extensivamente estudadas, mas
não emergiu ainda um quadro coerente de seu perfil e
suas interações nas várias doenças. O TNF e a IL-
por exemplo, estão elevados na malária, tripanosso-
míase e leishmaniose, o IFN-γ na doença de Chagas e
a IL-6 na malária (47, 52).
TABELAIV:MANIFESTAÇÕESCLÍNICO-LABO -
RATORIAISMEDIADASPELOSPIROGÊNIOS
ENDÓGENOSCLÁSSICOS
MA NIFESTAÇÕE S IL - 1 TN F IL - 6 IFN
Febre** Sonolência Anorexia* Mialgias,atralgias** Mióliseelipólise* Hipoglicemia Reabsorçãoóssea* Anemia Leucocitose* Proteínasdefaseaguda Hipergamaglobulinemia Extravasamentocapilar* Choquecirculatório* Fibrose
_
_
_
_
_
_
_
_
_
_ _ _ _ _ _ _ + _ _
efeitosmediadostotalouparcialmenteporprostaglandinas e,portanto,inibidosporanti-inflamatóriosnão-esteroidais.
Voltarelli JC
Baseados em estudos com clones de linfócitos
T murinos, foi proposta uma dicotomia no padrão de
secreção de linfocinas pelas células T auxiliares (Th),
em que um precursor Thp (apenas produtor de IL-2)
se diferenciaria em células Th0, de características
mistas, e estas, em subpopulações Th1 ou Th2 (40)^ (Ta-
bela V). Os fatores que determinam esta diferencia-
ção não são completamente conhecidos, mas incluem
o tempo de estimulação (curto para Th0 e longo para
Th1 ou 2), o microambiente em que ocorre (macrófa-
gos do fígado apresentam antígenos para células Th
e não para Th2, IL-4 e IL-10 inibem o desenvolvimen-
to de clones Th 1 enquanto IFN-γ inibe Th2 e IL-
estimula Th1) e, presumivelmente, o estímulo desen-
cadeante. As células Th1 produziriam um grupo de
citocinas (IL-2, TNF-β, IFN-γ) com propriedades pró-
inflamatórias e de estímulo à imunidade celular e, por-
tanto, com efeito protetor nas infecções intracelula-
res, entre as quais se incluem a maioria das parasitoses.
Por outro lado, as citocinas do tipo Th2 (IL-4, IL-5,
IL-6, IL-10), além de controlar as do tipo Th1, estimu-
lariam a produção de anticorpos e teriam uma ação
até facilitadora no desenvolvimento das infecções in-
tracelulares. A limitação desta generalização é demons-
trada, por exemplo, pelo papel patogênico do TNF, uma
linfocina Th1, e não da IL-6 (Th2), na malária cere-
bral, pela indução de RFAg protetora pelo IL-1 e IL-
ainda na malária(52)^ e pela possibilidade da ativação de
células Th1 desencadearem reações inflamatórias
auto-imunes(40)^. De qualquer modo, o alcance prático
destes novos conhecimentos, mesmo que incipientes,
pode ser apreciado pelo sucesso terapêutico da admi-
nistração de IFN-γ em pacientes com calazar(3)^ ou com
micobacterioses disseminadas (22)^ resistentes à quimio-
terapia tradicional. Experiências como estas deverão
se multiplicar em futuro próximo para várias outras
doenças infecciosas, auto-imunes ou alérgicas (40)^ , que
poderão ser tratáveis com citocinas, seus inibidores e,
eventualmente, com PFAg.
TABELAV:DICOTOMIAFUNCIONALDESUBPOPULAÇÕESDELINFÓCITOSTAUXILIARE S
C ITOCIN A TH 0 RE^ STPHO 1 STA TH 2 CÉ^ FLO UNLTAES- CÉ^ ALLU VLOAS- FUNÇÕESPRINCIPAIS
IL- 2
IF N-g TN F - a TN F - b GM-CS F
IL- 12
IL- 3
IL- 4
IL- 5
IL- 6
IL- 10
IL- 13
TG F-b
NT
NT
NT
NT
NT
NT
_ _ _ _ _ _
_ _ + _ + _
Th Th,Tc,NK M,Ta,NK Ta M,Ta,End
M
Th Th,mast
Th M,End Th
Th T,M,PL
T,B,NK
NK,M,End PMN,End PMN,End,NK p(hematop) PMN,M NK,T p(hematop) M B B,Eos B M B M,B T,M
proliferação,ativação ativação inflamaçãosistêmica inflamaçãolocal x e diferenciação ativação ativação,diferenciação x multipotencial Ø ativação produçãodeIgs,IgE proliferação,ativação proliferação Ø produçãodecitocinas, ativação igualàIL- 4 Ø x eativação,quimiotaxia
TNF:fatordenecrosetumoral,GM-CSF:fatorestimulantedecolôniasdegranulócitosemacrófagos,Th:Thelper,Tc:Tcitotóxico,NK: "naturalkiller”,Ta:Tativado,M:macrófago,End:endotelial,PMN:polimorfonuclearneutrófilo,p(hematop):precursorhematopoético, Eo s:eosinófilo,mast:mastócito,x:proliferação,TGF-b :fatordecrescimentotransformante,PL:plaquetasNT:nãotestado.Adaptadadas ref. 1 , 36 e 40.
Voltarelli JC
elevação das PFAg; a maioria das viroses, a esclero-
dermia, o lúpus eritematoso sistêmico e a colite ulce-
rativa constituem alguns exemplos desta exceção (16)^.
N estas doenças, a ausência da resposta hepática de
fase aguda e de neutrofilia pode ser atribuída a inibi-
dores circulantes d e IL-1 e TNF ou à participação do
s IFN , pobres indutores de RFA g, como principais
citocinas de fase aguda (vide Secção 2).
No futuro, a quantificação sérica de citocinas
poderá proporcionar, para o clínico, um entendimento
fisiopatológico mais completo do processo inflamató-
rio do que o proporcionado pelas PFAg , auxiliando o
diagnóstico e, principalmente, a aplicação de terapêu-
ticas específicas dirigidas aos efeitos destas citocinas
(vide Secções 8 e 9). A experiência obtida até agora
com dosagens imunoquímicas (radio imunoensaio e
ELISA ) de citocinas em grupos limitados de pacien-
tes com doenças inflamatórias permite tirar as seguin-
tes conclusões (13-16)^ : 1) o pico febril aparece algumas
horas (1 a 2,5 h) após o das citocinas e não há corre-
lação entre eles, nem quanto à cinética nem quanto
aos níveis atingidos; 2) IL-1 e TNF permanecem ele-
vados por um breve período, enquanto a IL-6 é a mais
persistente, o que explica sua melhor corre lação com
a febre e com as manifestações patológicas de várias
doenças infecciosas; 3) pode haver dissociação entre
a elevação plasmática das citocinas e a presença de
sinais infla matórios, causada pela ligação destas cito-
cinas com proteínas plasmáticas, inclusive PFAg, o u
pelo uso de AINE, que inibem certas manifestações
clinicas (Tabela IV), mas aumentam os níveis das ci-
tocinas; 4) citocinas pirogênicas estão elevadas em
várias doenças inflamatórias (septicemia, queimadu-
ras, malária, rejeição a transplantes, artrite reu
matóide), mas também em condições fisiológicas (ovu-
lação e exercício físico) e até em alguns indivíduos
normais. Por outro lado, deficiências na produção de
citocinas foram observadas em várias doenças, com
significado indefinido. Portanto, serão necessários
muitos estudos para se determinar a sensibilidade e
especificidade da quantificação das citocinas antes que
possa ser usada na prática clínica.
4. PATOGÊNESE DA FEBRE E DAS MANI-
FESTAÇÕES ASSOCIADAS
Das várias consequências clínicas da RFAg, a
mais importante do ponto de vista fisiopatológico e clí-
nico é, sem dúvida alguma, a febre. Ela ocorre pela
ação de algumas citocinas (os pirogênios endógenos)
sobre os centros termorreguladores do hipotálamo,
elevando o limiar térmico (que normalmente é contro-
lado rigidamente em torno de 37ºC) e desenca deando
respostas metabólicas de produção e conservação de
calor (tremores, vasoconstricção periférica, aumento
do metabolismo basal) (Figura 3). Quando a tempera-
tura corporal ultrapassa o novo limiar, são desencade-
ados mecanismos de dissipação de calor (vasodilata-
ção periférica, sudorese e perspiração) que tendem a
reduzi-la novamente. Deste modo, na resposta febril
a termorregulação é preservada, ainda que em nível
mais elevado, mantendo-se inclusive o ritmo circadiano
fisiológico (tº máxima entre 16 e 20 h, mínima entre 4
e 6 h).
TABELA VII: UTILIDADE DIAGNÓSTICA DAS PROTE-
ÍNAS DE FASE AGUDA
I. Diagnóstico diferencial Pileonefrite vs. cistite Pneumonia vs. bronquite Artrite reumatóide vs. osteoartrose Artrite psoriásica vs. psoríase Infarto do miocárdio vs. angina estável (30) Meningite bacteriana vs. meningite asséptica Tuberculose pulmonar vs. sarcoidose Trombose venosa profunda Apendicite aguda
- Presença de infecção oculta . Em recém-nascidos . No pós-operatório . Superposta a doenças crônicas
II. Monitoramento de atividade inflamatória
Doenças reumáticas Artrite reumatóide juvenil e do adulto Polimialgia reumática/arterite temporal Lúpus eritematoso sistêmico Espondilite anquilosante Síndrome de Reiter Artrite gotosa aguda e crônica Vasculite sistêmica Outras condições Pancreatite Doença inflamatória intestinal Transplantes renal e de medula óssea(56)
III. Indicadores de prognóstico Artrite reumatóide juvenil Artrite reumatóide do adulto Angina instável (30)
Adaptada das ref. 5 e 54.
Febre e inflamação
A geração de calor pela ativação simpática do
“tecido adiposo marron” indepen dente de tremores
musculares (termogênese ”non-shivering”) pode as-
sumir papel proeminente em algumas situações clíni-
cas (febre dos recém-nascidos, hipertermia maligna
ou associada ao feocromocitoma) (35)^.
Há uma enorme variedade de pirogênios exó-
genos (microorganismos intactos, produtos microbia-
nos, complexos imunes, antígenos não-microbianos,
drogas e outros agentes farmacológicos), mas apenas
um número limitado de pirogênios endó genos foram
identificados: as citocinas IL-1, TNF , IFN e IL-6 (1,13-
16,20,55) e, mais recentemente, entre outros, a IL-8 e o
MIP -1(63, 64)^ (Figura 3). O mecanismo exato da ação
pirogênica destas substâncias não é conhecido e pa-
rece diferir entre estes dois grupos de citocinas: as
quatro primeiras, ao caírem na circulação a partir do
foco inflamatório, estimulam a produção de prosta-
glandina E2 p or várias células (endoteliais, macrofá-
gicas e até neurônios) na vizinhança dos centros
termorreguladores hipotalâmicos, mais especificamen-
te em uma região ricamente vascularizada e despro-
vida de barreira hematoencefálica localizada na por-
ção ânte ro-ventral do terceiro ventrículo (o ”orga num
vasculosum lamina terminalis”, OVLT ) (Figura 4). A
PGE 2 se difundiria para o centro termorregulador
Corticóides Acetaminofeno AINE Dipirona?
MUDANÇAS COMPORTAMENTAIS
OVLT Paraventricular
PGE2 e outros derivados do AA
AMP Ciclico
CÓRTEX 1)^ Lesões Hipotalâmicas Neurolépticos
Corticóides TERMOSTATO ELEVADO
Morfna Clorpromazina Bromocriptina
IL-8, MIP-
Macrófagos Endotélio Astrócitos, Linfócitos, etc
IL-1, TNF, IFN IL-6, IL-8, etc AINE Dipirona
Corticóides
Macrófagos Endotélio Astrócitos, Linfócitos, etc
Núcleo Paraventricular
Ativação Simpática
Termogênese “Non-shivering”
Produção de calor
IL-1, TNF, IL-6, IFN
Produção de calor (^) Retenção de calor
Vasoconstricção
Ativação Simpática CONTRAÇÃO MUSCULAR ESQUELÉTICA
Eferentes periféricos Centro vasomotor
- Feocromocitoma 3) Exercícios 4) Anticolinérgicos Anestésicos Desidratação
β-bloqueador α-bloqueador
Pirogênios Exógenos Toxinas e outros produtos microbianos Antígenos. Complexos Ag-Ac. Drogas. Polinucleotídeos. Etiocolanolona
Dantrolene
Diprirona
Figura 3 — Mecanismos bioquímicos e fisiológicos envolvidos na patogênese da febre e hipertermia, localizando, através de linhas tracejadas, os prováveis sítios de atuação das drogas antipiréticas, tanto de ação central como periférica. A linha pontilhada indica a controversa mediaçao pirogênica das prostaglandinas produzidas no foco inflamatório e assetas tracejadas exemplificam mecanismos produtores de hipertermia (1 a 4). MIP-1 : proteína inflamatória de macrófago-1, PG : prostaglandinas, CTR : centro termorregulador, PO/ HA: área pré-óptica do hipotálamo anterior, OVLT : “organum vasculosum lamina terminalis”, CRF : “corticotrophin releasing factor” ou fator liberador de ACTH. AINE : anti-inflamatórios não-esleroidais. Modificada da ref. 63.
Febre e inflamação
II. SIGNIFICADO CLÍNICO DA FEBRE
EM SITUAÇÕES SELECIONADAS
Revisão bibliográfica do verbete “febre” no sis-
tema Medline revelou a produção de aproximadamen-
te 4.000 publicações/ano nos últimos anos. Elas inclu-
em vários aspectos da patogênese, significado clínico
e tratamento da resposta febril e muitas doenças cuja
denominação contém o termo “febre”, até mesmo al-
gumas como a “febre do feno” (ou rinite alérgica) que
não são rotineiramente acompanhadas de febre. Se-
lecionamos algumas situações clínicas em que houve
progresso, não necessariamente consenso, no enten-
dimento e valorização da febre como manifestação
de doença.
5. CRITÉRIOS E MEDIDA DA FEBRE
Não existe acordo sobre os limites da tempera-
tura corporal normal e, portanto, sobre qual nível deve
ser tomado como referência para se definir a presen-
ça de febre em um indivíduo em particular (20, 31)^. Isto
se deve não só às variações individuais como também
a variações fisiológicas da temperatura corporal, que
ocorrem com os períodos do dia (ritmo circadiano, vide
abaixo), com a temperatura ambiental, com o ciclo
menstrual (aumenta até 0,6ºC na segunda metade do
ciclo), com a digestão dos alimentos, com a gravidez
(principalmente no 1º trimestre), com exercícios físi-
cos, estresse emocional e desidratação. No hemisfé-
rio norte, onde se mede rotineiramente a temperatura
TABELAVIII:ALTERAÇÕESMETABÓLICASASSOCIADASÀFEBR E
AL TERAÇÕESMETABÓLICA S IM PORTÂNCIACLÍNICA COMENTÁRIOS
Ometabolismoaumentacercade 13 % paracadaºCdeelevaçãoda temperaturacorporal
Podesernecessáriahiperalimentação, sobretudonasdoençasfebriscrônicas nasquaisopacientenãoconseguese alimentar;podeocorrerproteinúria
Emboraocorramprocessosanabólicos, oefeitometabólicofinaléo catabolismo.Casonãosejam preenchidasasdemandasde aminoácidosecalorias,ocorre desnutrição
Au mentodaperdainsensíveldeágua Haveránecessidadedeaumentara hi drataçãode 300 a 500 ml/m 2 /ºC/dia
Aperdainsensíveléinfluenciadapelo graudafebre,hiperpinéia,umidadee temperaturaambiente
Afreqüênciacardíacaaumentacerca de 15 batimentosporminuto/ºCde elevaçãodatemperatura
Induçãodeinsuficiênciacardíacaou anginaemalgunspacientesfebris
Oaumentodafreqüênciacardíaca podeseratenuadonafebretifóideou quandoexistecardiopatiasubjacente, comoBAVcompleto
Hiperventilaçãoéfreqüentenafase inicialdasdoençasfebris
Po delevaraalcaloserespiratória Aalcaloserespiratóriapodeser encontradainicialmentenochoque séptico:maistardeésubstituídapor acidosemetabólica
De pleçãoeletrolítica Podesernecessáriaareposiçãoda N a+^ , K+^ , eCl_
Perdadeeletrólitosatravésdosuore, algumasvezes,dediarréiaouvômitos
Menordisponibilidadedeferroezinco séricos
An emiadadoençacrônica,IDcelular Oligoelementosnecessáriosao cr escimentomicrobiano;suaØ podeter efeitoprotetor
Ativaçãoe/ousíntesedemediadores humoraisdainflamação,incluindo PFAg
Areaçãoinflamatóriausualmenteauxilia aeliminaçãodemicroorganismose restringealesãotecidual
Searespostaforexagerada,comono choqueséptico,elapodeserdeletéria paraohospedeiro(CIVD,IOM)
BAV:bloqueioátrio-ventricular,CIVD:coagulaçãointravasculardisseminada,IOM:insuficiênciaorgânicamúltipla,ID:imunodeficiência, PFAg:proteínasdefaseaguda.Modificadadaref. 45.
Voltarelli JC
oral, é considerada febre uma temperatura matinal
acima de 37,2ºC e vespertina acima de 37,7ºC (31)^ ; em
nosso meio, onde se utiliza a temperatura axilar, estes
limites são 0,5ºC mais baixos (36,7 pela manhã e 37,
à tarde). Algumas pessoas normais apresentam tem-
peraturas vespertinas de até 37,7ºC na ausência dos
fatores termogênicos relatados acima, sendo este qua-
dro conhecido como hipertermia habitual (Secção
6.5.1). A idade também influencia não só a tempera-
tura basal como a resposta febril: lactentes apresen-
tam grandes variações de temperatura com fatores
ambientais e recém-nascidos, especialmente prema-
turos, podem não desenvolver febre, ou mesmo apre-
sentarem hipotermia, na vigência de infecções gra-
ves. Este padrão de irresponsividade térmica também
é observado em indivíduos idosos, que pode ser atri-
buído a várias causas: distúrbios da termogênese (di-
minuição do metabolismo basal, da eficiência dos tre-
mores musculares e da vasoconstricção periférica),
redução da produção de e da sensibilidade à IL-1,
excesso de lipocortina-1 (um intermediário intracelu-
lar da ação dos corticoesteróides) e alterações com-
portamentais (incapacidade de se aquecer) (24)^. Do
mesmo modo, em outras condições, como na uremia,
insuficiência hepática, desnutrição, em certas fases
do choque séptico e na corticoterapia, a resposta fe-
bril é reduzida (20)^ , o que não ocorre em estados de
neutropenia, mesmo absoluta (vide Secção 6.3).
Na abordagem clínica de um paciente com quei-
xa de febre, principalmente prolongada, é necessário,
em primeiro lugar, documentar-se o problema, pois
muitos deles não o apresentam objetivamente, o que
ocorreu em cerca de 30% dos casos que foram inter-
nados para observação no NIH/USA (20)^. Esta queixa
é muito comum em pacientes que recentemente apre-
sentaram doença febril autolimitada e em crianças pro-
venientes de familias superprotetoras ou muito pro-
blemáticas. Entretanto, para se documentar a ocor-
rência de febre, é necessário medir-se a temperatura
corporal no pico (18 h) e no nadir (6 h) do ciclo
circadiano durante vários dias, construindo-se uma
curva térmica, onde estarão também anotadas as
manifestações associadas (calafrios, sudorese, taqui-
cardia e outras). A ausência destas manifestações
sugere tratar-se de uma das categorias de “febre
benigna” (vide Secção 6.5.1), mas deve-se lembrar
que algumas doenças como febre tifóide, brucelose,
leptospirose, febres medicamentosas e aquelas com
distúrbios de condução cardíaca podem cursar com
bradicardia. Embora a maioria dos estados febris es-
teja associada a vários sintomas inespecíficos, como
a sensação de frio, apenas algumas doenças produ-
zem calafrios bem definidos, com piloereção e tre-
mores musculares. Eles são característicos das septi-
cemias bacterianas, mas também ocorrem na malá-
ria, endocardite bacteriana, brucelose, leptospirose,
influenza, neoplasias (leucemias, linfomas, hepatoma
e hipernefroma) e até em febres medicamentosas (vide
Secção 6.5.2). Deve-se considerar também que exis-
te considerável variação individual e diuturna da tem-
peratura corporal, além da influência de vários fato-
res fisiológicos, o que torna difícil de definir os limites
precisos da temperatura corporal normal, como dis-
cutido acima. O padrão de normalidade mais fidedig-
no seria a determinação repetida da temperatura em
vários períodos do dia (pelo menos no matutino e ves-
pertino) em cada indivíduo saudável, o que é imprati-
cável (31)^. Final mente, devido à preservação do ritmo
circadiano nos estados febris, uma temperatura mati-
nal de 37,7ºC, por exemplo, teria um significado diag-
nóstico maior do que a mesma temperatura observa-
da à tarde; entretanto, deve-se lembrar que algumas
doenças, como a febre tifóide, a tuberculose miliar, o
abscesso amebiano e a endocardite bacteriana podem
inverter este ritmo, observando-se temperaturas mais
elevadas pela manhã(20)^.
Os padrões clássicos de curvas febris (contí-
nuo, remitente, intermitente e periódico) (55)^ atualmen-
te são muito modificados pelo uso indiscriminado de
antipiréticos, corticoesteróides e antibióticos e têm
pequena especificidade diagnóstica. Neste sentido,
constituem exceções alguns tipos de padrões febris
periódicos que têm utilidade clínica: 1) os da malária
terçã (febre nos dias 1 e 3, causada pelo P.vivax) e
quartã ( nos dias 1 e 4, por P.malariae) , mas apenas
observados na zona endêmica, porque os casos novos
de malária demoram 1 a 2 semanas para sincroniza-
ção dos paroxismos, 2) a febre da neutropenia cíclica
(a cada 21 dias, acompanhada de ulcerações muco-
sas) e 3) possivelmente, a febre de Pel-Ebstein (com
3 a 10 dias de duração espaçados por igual periodo
afebril) observada na doença de Hodgkin e em outros
linfomas.
6. FEBRE DE ORIGEM INDETERMINADA
(FOI)
No conceito clássico de Petersdorf e
Beeson(37)^ , febre de origem indeterminada ( FOI) era
definida por 3 critérios: 1) temperaturas superiores a
Voltarelli JC
6.1. FOI clássica
Corresponde grosseiramente à definição de
Petersdorf mencionada acima, com exceção de que a
exigência de uma semana de internação foi reduzida
para 3 dias ou mesmo para 3 consultas ambulatoriais.
As causas mais freqüentes continuam a ser as doen-
ças infecciosas, neoplásicas e auto-imunes ( “mani-
festações incomuns de doenças comuns” ), mas
incluem um número significativo de casos classifica-
dos como “hipertermia habitual” (vide Secção 6.5.1),
ou não diagnosticados conclusivamente.
A história clínica destes pacientes deve enfati-
zar viagens a áreas endêmicas, contatos com outros
pacientes portadores de doenças transmissíveis e com
animais, uso de medicamentos e imunização prévia. O
exame físico deve focalizar o abdômen, gânglios linfá-
ticos e baço, músculos, articulações e artérias tempo-
rais. Neste sentido, a ocorrência freqüente de febre (e
de FOI ) em várias doenças reumáticas (61)^ exige um
exame cuidadoso do sistema músculo-esquelético no
paciente febril. Na investigação laboratorial, após exa-
mes rotineiros de contagens sangüíneas, velocidade de
hemossedimentação, sedimento urinário, sorologias,
testes de hipersensibilidade cutânea, culturas de san-
gue, urina e outras fontes, deve-se concentrar em exa-
mes de imagem (radiografias contrastadas, ultras-
sonografia, gamacintilografia, tomografia computado-
rizada - CT e ressonância nuclear magnética - MRI) e
biópsias. Estas podem ser rotineiras (fígado e medula
óssea) ou orientadas por achados clínicos e laborato-
riais (pele, pleura, gânglios linfáticos, rim, músculo,
Figura 5 - Causas de febre de origem indeterminada distribuídas em praticamente todos os sistemas orgânicos. As mais freqüentes doenças graves e potencialmente tratáveis estão assinaladas em negrito. Reproduzida da ref. 28.
Cérebro: Febre Factícia
Artéria: Arterite temporal Poliarterite Granulomatose de Wegener S. de Churg Strauss Coração: Endocardite Mixoma atrial Pericardite
Boca: Sepse oral Patologia dentária
Área subfrénica: Abscessos
Fígado: Infiltrações Cirrose Hepatorna Outros tumores Hepatite Abscessos Rins: Hipernefroma Infecção urinária Abscesso perinefrético Músculos: (Dermato) rniosite Trato genital: Neoplasia Sepse pélvica Doença venérea Articulações: Febre reumática Lupo eritematoso sistêmico Doença de Still Veias: Trombose venosa
Pulmão: Neoplasia primária Neoplasia secundária Sarcoidose Tuberculose Embolia pulmonar Páncreas: Neoplasia Pancreatite Intestino: Neoplasia Doenças granulomatosas Tuberculose Esquistossomose Sistema retículo: endotelial: Neoplasia Brucelose Tuberculose Toxoplasmose Citomegalovirose Mononucleose Calazar Sangue: Malária Leucemia (Para) tifóide Salmonelose Septicemias SIDA/AIDS
Febre e inflamação
nervo, intestino ou qualquer outro tecido). Embora não
se tenha ainda demonstrado inequivocamente que os
mais novos métodos de diagnóstico de imagem, como
a MRI, tenham maior especificidade diagnóstica do
que os mais tradicionais, como o CT, não há dúvida de
que estes métodos, no seu conjunto, representaram um
grande avanço no esclarecimento etiológico das FOI,
diminuindo drasticamente a necessidade de procedi-
mentos bastante invasivos, como a laparotomia explo-
radora. Esta é ainda indicada nos raros casos em que
todos estes métodos falham em produzir um diagnósti-
co, em especial nos pacientes com alguma localização
clínica, por exemplo, dor abdominal. Cada Serviço de
Moléstias Infecciosas possui um roteiro diagnóstico
próprio para FOI , baseado na epidemiologia e nos re-
cursos locais e o do Hospital das Clínicas da Faculda-
de de Medicina de Ribeirão Preto foi apresentado no
artigo anterior(55)^. Após a investigação laboratorial, o
paciente deve ser observado, com registro cuidadoso
da curva térmica, evitando-se tratamentos empíricos
que possam alterar esta curva ou mitigar uma infec-
ção subjacente.
6.2. FOI hospitalar
Esta categoria inclui pacientes hospitalizados
para tratamento agudo (trauma, cirurgia, transplantes,
queimaduras, câncer , terapia intensiva, por exemplo),
nos quais não se identificou uma infecção na interna-
ção. Não há limitação de idade, pois a FOI ocorre em
muitos recém-nascidos, prematuros e idosos em tera-
pia intensiva, mas pacientes com doenças crônicas e
residentes em asilos são excluídos desta ca tegoria,
porque mais provavelmente apre sentam FOI clássi-
ca.
Tanto a natureza da doença básica como as in-
tervenções realizadas na hospitalização (medicamen-
tos, cateteres, cânulas e outros artefatos) devem ser
considerados na etiologia da FOI hospitalar (infecções
hospitalares, cateteres infectados, embolia pulmonar,
colecistite acalculosa, viroses transmitidas por trans-
fusões, sinusite e febre medicamentosa são causas
freqüentes). O exame físico deve focalizar-se na pele,
ferimentos, locais de punção, pulmões, abdômen e trato
urinário. Ele é particularmente difícil de ser realizado
em ambiente de terapia intensiva; neste caso, deve-se
repetir exames limitados periodicamente.
A maioria dos pacientes com FOI hospitalar
terão realizado freqüentes radiografias de tórax, con-
tagens sangüíneas e testes bioquímicos, tenham ou não
febre. Do mesmo modo, culturas de sangue e urina
são rotineiramente coletadas se a temperatura se ele-
va. O primeiro passo para a investigação laboratorial
da FOI hospitalar é rever os resultados de exames
disponíveis e focalizar novas possibilidades diagnósti-
cas. Exames potencialmente úteis nesta situação são
ultrassonografia e CT abdominais, mapeamento fun-
cional da vesícula biliar, radiografia de seios da face,
ecocardiografia, broncoscopia ou biópsia aspirativa
pulmonar, exames para hepatite e pancreatite e para
a toxina do C.difficile nas fezes.
6.3. FOI em pacientes neutropênicos
Esta nova categoria de FOI é inteiramente dis-
tinta da forma clássica e merece individualização de-
vido à grande expansão do número de pacientes
neutropênicos nos últimos anos, causada pela utiliza-
ção crescente da quimioterapia citotóxica em doen-
ças neoplásicas e não-neoplásicas. Ela é definida pela
presença de febre repetida em paciente com menos
de 500 neutrófilos/ul depois de 3 dias de investigação,
incluindo pelo menos 2 dias de realização de culturas.
O aparente paradoxo entre a presença de fe-
bre na ausência de neutrófilos periféricos hoje é facil-
mente explicado pela produção de pirogênios endóge-
nos ( IL-1 , IL-6, TNF , IFN-γ e outros) por monóci-
tos, macrófagos e células da matriz tecidual (estroma).
No período de neutropenia pós-transplante de medula
óssea, por exemplo, as células do sistema macrofági-
co do receptor são apenas gradualmente substituídas
pelos macrófagos do doador, enquanto o estroma per-
manece do receptor (56)^. Na anemia aplástica grave,
mesmo na ausência de neutrófilos e monócitos circu-
lantes, células do estroma produzem quantidades nor-
mais de IL-1 e IL-6 e reduzida quantidade de IL-1RA,
um inibidor biológico do receptor da IL-1(23)^ , o que
poderia explicar a ocorrência freqüente de FOI nesta
doença, mesmo na ausência de infecção.
Desde a década de 70 está bem estabelecida a
relação estreita entre a redução do número de neutró-
filos circulantes e a frequência de infecções, que se
tornam proeminentes quando a contagem de neutrófi-
los é inferior a 1.000/ul. Os fatores predisponentes
estão bem estudados e incluem a natureza e estágio
da doença básica, o grau e a duração da neutropenia,
o tipo e número de ciclos de quimioterapia, a duração
da hospitalização, a idade e o estado nutricional do
paciente. São comuns as infecções bacterianas fo-
cais, com ou sem bacteremia, envolvendo a cavidade
oral, pele e partes moles, períneo, pulmões e eventu-
ais cateteres. Ao contrário da FOI nosocomial, infec-
Febre e inflamação
teriana ou por P.carini e a neurotoxoplasmose. O nú-
mero total de linfócitos CD4 circulantes (se acima ou
abaixo de 200/μl) orienta quanto à possibilidade de
infecções oportunistas graves e o estado clínico do
paciente indicará se a investigação será ambulatorial
ou hospitalar. Se o paciente tiver menos que 500 neu-
trófilos/μl, deverá ser internado e investigado como
FOI neutropênica. Exames sofisticados de imagem,
como o CT, cintilografias e MRI, podem revelar anor-
malidades, mas, na maioria das vezes, elas são ines-
pecíficas, como linfadenopatia e hepatoesplenomega-
lia difusa.
6.5. Tipos especiais de FOI
6.5.1. FOI benigna
Em oposicão às “febres clinicamente significan-
tes”, Weinstein (7, 60)^ conceituou as “febres benignas”
como as não associadas a síndromes clínicas especí-
ficas, que são as causas clássicas de FOI (doenças
infecciosas, inflamatórias e neoplásicas). O termo “be-
nigno” não implica em valor prognóstico, que pode ser
sombrio em algumas doenças neurológicas ou psiqui-
átricas associadas a febre. Ele apenas indica que, nes-
tes casos, o diagnóstico da FOI geralmente pode ser
feito por medidas simples, que dependem mais da
suspeição clínica do que de métodos complexos de
investigação subsidiária.
As febres benignas podem ser divididas quanto
a sua magnitude nas de baixo e alto grau (Tabela X).
Entre estas últimas, a hipertermia essencial ou ha-
bitual é observada em mulheres jovens, que apresen-
tam temperaturas vespertinas de até 37,7ºC sem ou-
tras manifestações clínicas ou alterações laboratoriais.
A maioria destes indivíduos provavelmente apresenta
um padrão exagerado de variação circadiana da tem-
peratura corporal, embora alguns deles possam ser
portadores de alguma outra modalidade de FOI, como
a síndrome da fadiga crônica (Secção 6.5.3). Outra
causa não-orgânica de FOI é a febre psicogênica ,
que ocorre geralmente em mulheres jovens, obesas e
depressivas, apresentando temperaturas de até 37,5ºC
e outras manifestações, como fraqueza e mialgia ge-
neralizadas. Estes sintomas não melhoram com a ad-
ministração de antibióticos, mas com prescrição de
baixas doses de tranqüilizantes ou com a remoção da
situação estressante, o que serve de critério diagnós-
tico. Uma variante da febre psicogênica é a “febre da
internação” que acomete pacientes no primeiro dia de
hospitalização.
Embora a presença de temperaturas elevadas
(acima de 38,0ºC) por períodos prolongados geralmen-
te indique doença orgânica grave, existem várias con-
dições benignas responsáveis por febre alta (Tabela
IX). A febre (auto-inflingida) é responsável por apro-
ximadamente 10% dos casos de FOI prolongada e
pode assumir duas formas: classicamente, ela ocorre
em profissionais da saúde do sexo feminino que usam
vários métodos para manipulação dos termômetros.
Embora o paciente possa queixar-se de vários sinto-
mas, ele se apresenta sadio e robusto, apesar da dura-
ção da “febre”, a qual não é acompanhada por mani-
festações concomitantes, como a taquicardia. Para o
diagnóstico desta entidade, a tomada da temperatura
deve ser supervisionada ou medir-se simultaneamen-
te as temperaturas corporal e urinária. Em países que
disseminam o uso de termômetros eletrônicos, este
tipo de febre está se tornando menos freqüente. Ou-
tra modalidade de febre é a “febre fabricada”, em
que o indivíduo se auto-injeta pirogênios ou bactérias
através da pele ou do trato gênito-urinário, resultando
em resposta febril real e mesmo bacteremia por múl-
tiplos agentes. Os pacientes têm aspecto saudável
apesar da febre e do distúrbio psiquiátrico subjacente,
o qual muitas vezes se expressa por automutilação.
As febres medicamentosas, discutidas abaixo,
constituem outro grupo de reações consideradas benig-
nas, pela reversibilidade do quadro com a suspensão
do agente causal. Entretanto, o não reconhecimento do
problema pode levar a consequências graves, princi-
palmente nos casos de hipersensibilidade imunológica.
As febres ocupacionais benignas são rea-
ções idiossincráticas causadas pela inalação de
polímeros na indústria de plásticos ou de metais (zin-
co, cobre, níquel, alumínio, chumbo) em fundições. As
manifestações associadas são tosse, calafrios, disp-
néia, edema pulmonar e leucocitose, que surgem com
a reexposição do trabalhador ao agente causal após
um período de repouso (“febre da segunda feira”) e
desaparecem algumas horas após afastar-se do ambi-
ente de trabalho.
Finalmente, doenças cutâneas (eczema grave,
ictiose disseminada e displasia ectodérmica congênita
anidrótica) e neurológicas que produzem distúrbios nos
mecanismos termorregulatórios podem produzir “fe-
bre” (na realidade, hipertermia) do tipo benigno. Ou-
tras causas raras de febre benigna são doenças meta-
bólicas em que há produção excessiva de etiocolano-
lona, um metabolito pirogênico de andrógenos, ou uma
grande estimulação do metabolismo basal, como no
hipertireoidismo e no feocromocitoma.
Voltarelli JC
6.5.2. Febre medicamentosa
O uso de medicamentos constitui causa relati-
vamente freqüente de febre, principalmente de FOI
prolongada (7,20,45)^. Qualquer padrão febril pode ser
observado, sendo mais comum o contínuo, embora oca-
sionalmente o padrão héctico, com amplas variações
diárias, possa confundi-la com uma infecção grave. A
patogênese da febre medicamentosa pode estar liga-
da 1) à contaminação da droga com pirogênios ou mi-
croorganismos, 2) à ação farmacológica do medica-
mento liberando pirogênios (como a penicilina pela
destruição de treponemas ou drogas citotóxicas pela
destruição de células neoplásicas), 3) induzindo pro-
dução de PGE 2 (anfotericina B) ou 4) alterando me-
canismos centrais (neurolépticos) ou periféricos (anes-
tésicos) de termorregulação, ou 5) a mecanismos
imunológicos (formação de imunocomplexos ou sen-
sibilização por linfócitos T). Somente nesta última ca-
tegoria se observará o típico período de latência de 1
a 3 semanas entre a introdução da droga e o início da
febre, além das manifestações indicativas de hiper-
sensibilidade (eosinofilia, “rash” cutâneo, colestase e
proteinúria). Embora qualquer medicamento possa cau-
sar febre, os mais freqüentemente implicados são os
antibióticos/quimioterápicos (principalmente os
β-lactâmicos, penicilinas e cefalosporinas, sulfonami-
das e antituberculosos), antiarrítmicos (quinidina e
procainamida), anticonvulsivantes (hidantoinatos), anti-
hipertensivos (metildopa) e antitireoidianos (propiltiou-
racil). Na realidade, entre os medicamentos de
uso comum, apenas os digitálicos parecem não
ter o potencial de induzir febre (7)^. Usualmente, a
febre medicamentosa regride 2 a 3 dias após a inter-
rupção da droga suspeita, mas pode demorar mais tem-
po, dependendo da velocidade de sua metabolização
(até 3 a 4 semanas para compostos iodados, por exem-
plo). De qualquer modo, a defervescência associada
à suspensão da droga constitui o único critério confir-
matório de febre medicamentosa e evita outras com-
plicações mais graves nos casos de reação de hiper-
sensibilidade (citopenias, dermatite esfoliativa, vascu-
lite, anafilaxia). Excepcionalmente, quando o medica-
mento utilizado‚ indispensável (anfotericina B ou ou-
tros quimioterápicos, por exemplo), a presença ape-
nas de febre e “rash” cutâneo não contraindica a con-
tinuidade da terapêutica.
TABELA X: FEBRES BENIGNAS
CLASSIFICAÇÃO PATOGÊNESE
1. Baixo grau (até 38,0ºC) - Hipertermia habitual Exagero do ritmo circadiano - Febre psicogênica Resposta a situações de estresse - Febre da internação Estresse da hospitalização - Síndrome da fadiga crônica Infecção viral crônica 2. Alto grau (acima de 38,0ºC) - Febre factícia - Clássica Manipulação do termômetro - Febre fabricada Auto-administração de pirogênios ou bactérias - Febre medicamentosa Contaminação, ação farmacológica ou hipersensibilidade - Febre ocupacional Idiossincrasia a polímeros ou metais gasosos - Distúrbios de mecanismos termorreguladores - Cutâneos Incapacidade de dissipar calor - Neurológicos Termorregulação central alterada - Distúrbios metabólicos Hiperprodução de etiocolanolona Aumento do metabolismo basal Adaptada das ref. 7 e 60.
