Modificadores de doenca reumatica, Notas de estudo de Bioquímica

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TRATAMENTO DE FUNDO DE DOENÇAS

REUMÁTICAS (“Disease-modifying anti-

rheumatic drugs” (DMARDs))

2

ARTRITE REUMATOIDE

-^

É uma doença inflamatória crónica do sistema imunológico quecausa efeitos sistémicos significativos que encurtam o tempo devida, a somar à doença articular

que reduz a mobilidade e a

qualidade de vida;

-^

Os AINEs proporcionam principalmente alívio sintomático;reduzem a inflamação e a dor e muitas vezes preservam afunção, mas têm pouco efeito na progressão da destruição dacartilagem e do osso;

-^

Centrou-se então o interesse em terapêuticas que pudessemreduzir a evolução da doença, por modificação da própriadoença;

-^

Os efeitos dos fármacos que modificam a doença demoram 6semanas a 6 meses a tornar-se visíveis, isto é, são de acçãolenta.

4

Artrite reumatóide

5

Artrite reumatóide

7

Artrite reumatóide e Fibromialgias

8

10

F

Á

RMACOS ANTI

- ARTR

ÍTICOS ( Interferem

com a evolução da doença )

-^

AINEs

-^

Corticosteróides

-^

CITOTÓXICOS: Metotrexato,

Clorambucil,

Azatioprina, Ciclofosfamida

-^

Ciclosporina

-^

Micofenolato de Mofetil

-^

Cloroquina e Hidroxicloroquina

-^

Sais de ouro:

- Parenterais

:^

Aurotiomalato de sódio ; Aurotioglicose

- Oral

: Auranofina

-^

D. Penicilamina (raramente usada pela sua toxicidade)

-^

Sulfassalazina

-^

Leflunomide

-^

Fármacos que interferem com o TNF

α^

e outros (agentes biológicos):

Infliximab, Etanercept , Adalimumab, Rituximab, Tocilizumab ,Abatacept

11

CORTICOSTERÓIDES

•^

São glicocorticóides de síntese usados numa grande

diversidade de doenças inflamatórias e imunológicas;

•^

Usam-se em 60-70% dos doentes com artrite reumatóide

•^

Os seus efeitos são imediatos e dramáticos

e reduzem o

aparecimento de novas erosões ósseas;

•^

Podem ser usados nas manifestações extra- articulares da

doença

( pericardite, uveite e outras);

•^

Em injecção intra-articular aliviam os sintomas dolorosos e,

quando têm sucesso, são muitas vezes preferíveis aoaumento da dosagem sistémica;

Efeitos adversos graves

: acções hormonais que levam ao sind.

de Cushing iatrogénico, insónias, alterações docomportamento, úlceras pépticas, etc, etc

13

OUTROS CITOTÓXICOS - Mecanismos de Acção

•^

Clorambucil

Através do seu metabolito, mustarda do ácido fenilacético

e

ligação cruzada com o DNA, impede a replicação celular

•^

Azatioprina: Actua pelo seu metabolito principal, a 6-tioguanina

que

suprime a síntese do ácido inosínico

, a função das células

B e T

, produção de imunoglobulinas

e

secreção de

interleucina-

•^

Ciclofosfamida

O seu metabolito mais activo é a mustarda fosforamida

que

se liga de forma cruzada com o DNA para impedir a replicação celular

; suprime a função das células T e B

; a

supressão das células T correlaciona-se com a resposta dadoença reumática.

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FÁRMACOS CITOTÓXICOS

METOTREXATOAZATIOPRINACICLOFOSFAMIDACLORAMBUCIL

-^

Reduzem o aparecimento de novas erosões

-^

Uso reservado a formas reumatismais particularmente graves

, pela toxicidade

destes fármacos

-^

Melhoram o curso clínico

-^

Impedem a evolução agressiva articular enquanto são administrados

-^

Reduzem a necessidade de consumo de corticóides

-^

São administrados em meio hospitalar (hospital de dia)

-^

A depressão da medula óssea e outros efeitos tóxicos limitam a sua utilização

;

-^

Usam-se na artrite crónica juvenil, na psoríase, na artrite psoriática, espondiliteanquilosante, poliomiosite, dermatomiosite, granulomatose de Wegener, arterite decélulas gigantes, lupus eritematoso sistémico e vasculite.

16

MICOFENOLATO de MOFETIL

•^

É convertido em ácido micofenólico

, a forma activa que

inibe a desidrogenase da citosina monofosfato

e,

secundariamente, a proliferação dos linfócitos T

; na

corrente sanguínea interfere com a adesão dos leucócitos às células endoteliais por inibição da selectina-E

, da

selectina-P

e de outras moléculas de adesão intercelular

•^

É eficaz no tratamento da doença renal devida a lúpuseritematoso sistémico e na artrite reumatóide

, embora não

se disponha de dados relativos à eficácia nesta doença;

-^

Tem perfis de toxicidade gastrointestinais

, hematopoiéticos

e hepáticos

semelhantes aos da azatioprina, com menor

incidência de infecções por fungos.

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CLOROQUINA e HIDROXICLOROQUINA

-^

Fármacos

especificamente

anti-maláricos,

são

usados

ainda

nas

doenças

reumatismais, nomeadamente na artrite reumatóide;

-^

Mecanismos

de

acção

:^

supressão

das

respostas

dos

linfócitos

T

a

mitogénios,

reduzem a quimotaxia dos leucócitos, a interleucina I dos

monócitos eestabilizam as membranas lisosomais

; inibem a síntese de

DNA e RNA

e captam radicais livres de oxigénio;

-^

Melhoram

a artrite reumatóide só após um período de latência de 3- 6

meses

;

-^

Reduzem

a^

velocidade

de

sedimentação

e^

o^

factor

reumatóide

e

melhoram a força

das mãos para agarrar e segurar, mas não alteram

as lesões ósseas

;

-^

É^

necessário

controlo

oftalmológico

cada

6-

meses

;^

produzem

dispepsia,

náuseas, erupções e tonturas ; parecem ser relativamente

seguros na

gravidez.

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CARACTERÍSTICAS DA AURANOFINA

-^

Administração

oral;

biodisponibilidade

=^

25

%

da

dose

administrada;

-^

Não há correspondência entre a concentração sérica do ouro e asua eficácia ou toxicidade;

-^

40% de ligação aos eritrócitos e 60% às proteínas plasmáticas;

-^

Estado de equilíbrio só ao fim de 8 a 12 semanas;

-^

Concentração sanguínea e retenção corporal 5 vezes inferior à dosoutros sais de ouro com igual eficácia;

-^

Concentração articular igual a metade da conc.

sanguínea;

-^

Contraindicações

:^

gravidez,

lactação,

nefropatia

ou

hepatopatia

evolutivas; na enterocolite a absorção está aumentada!

-^

Efeitos Adversos

: idênticos aos dos outros sais.

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SULFASSALAZINA

-^

Composto de ácido salicílico + sulfapiridina

(o composto activo) , é pouco

absorvida pelo tubo digestivo (20%);

-^

Reduz a produção de IgA e de factor reumatóide IgM

; suprime as

respostas das células T à concavalina e inibe a proliferação das células T;

-^

É metabolizada pelas bactérias intestinais até sulfapiridina ( que éreabsorvida e excretada por via renal) e ácido 5-aminosalicíco que não éabsorvido;

-^

Produz melhoria clínica e radiológica na progressão da doença;

-^

Usa-se também no tratamento da colite ulcerosa;

-^

Tem as reacções tóxicas das outras sulfamidas (erupções, uveíte, febre, anemia hemolítica, metahemoglobinemia

…)