modulo 1 - obesidade um risco a saude, Notas de estudo de Bioquímica

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Módulo I

Obesidade

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Um risco à saúde

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Programa de Desenvolvimento Profissional

Ao Farmacêutico

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A obesidade é um problema nutricional com componentes ambientais, comportamentais, socioeconômicos e genéticos. Esta doença, resultante do equilíbrio energético positivo, pode ser definida em termos de aumento do peso corporal ou alternativamente como au- mento da gordura corporal total.

O problema mais importante é que a obesida- de está associada com um aumento de três a quatro vezes na morbidade por várias compli- cações, como doenças cardiovasculares, hiper- tensão, doença respiratória, diabetes, alguns tipos de câncer, etc.

1. Por que o indivíduo engorda?

A energia fornecida por carboidratos, proteínas e gorduras é expressa em termos de quiloca- lorias (Kcal). Uma caloria é definida como a quantidade de calor necessária para aumentar a temperatura de 1 g de água em 1º C (de 14,5º C a 15,5ºC).

A ingestão desequilibrada de alimentos pode levar à obesidade (ingestão calórica excessiva comparada com o gasto energético) ou perda de peso (privação completa ou parcial de in- gestão calórica comparada com o gasto ener- gético).

Caro(a) colega farmacêutico(a) ,

A obesidade é uma doença crônica que acomete cerca de 40% dos indivíduos adultos do Brasil, não havendo diferença substancial entre homens e mulheres. É considerada um risco à saúde por não se tratar de apenas um problema estético, pois está associada a um aumento na incidência de diabetes, hipertensão, dislipidemia e doença arterial coronariana. Dessa forma, as principais estratégias atualmente utilizadas no manejo dessa doença incluem: mudança no estilo de vida, reeducação alimentar e tratamento com medicamentos.

Este material tem o objetivo de abordar a origem e a fisiopatologia da obesidade; quais são as doenças que po- dem estar associadas e piorar o estado de saúde do paciente; as formas de tratamento; informações científicas comprovadas sobre a eficácia e a tolerabilidade quanto ao uso de cloridrato de sibutramina monoidratado em pacientes obesos, etc. Dentro desse cenário, também gostaríamos de ressaltar a importância do Farmacêutico no acompanhamento e orientação dos pacientes ao dispensar um medicamento para o tratamento da obesi- dade, com o objetivo de evitar a automedicação; o aparecimento de possíveis interações medicamentosas e o risco de outras complicações, principalmente, quando o paciente obeso não adere ao tratamento.

Desejamos uma boa leitura a todos!

Equipe “Ao Farmacêutico”

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O hipotálamo é uma região do cérebro onde se encontram os centros da fome e da saciedade. Quando as reservas nutritivas do organismo de um indivíduo caem abaixo do normal, o centro da alimentação no hipotálamo fica muito ativo e ocorre o aumento da fome; por outro lado, quando as reservas nutritivas são abundantes, a pessoa perde a fome (estado de saciedade).

Tanto as informações de fome como as de sa- ciedade são transmitidas através de impulsos nervosos entre os neurônios no cérebro, envol- vendo a participação de muitos neurotransmis- sores (serotonina, noradrenalina, dopamina). E é sobre a transmissão neuronal que ocorre a atuação dos fármacos anorexígenos e sacietó- genos, como será visto adiante.

4. Quais são as formas clínicas da

obesidade?

De acordo com a distribuição de gordura cor- poral, as formas clínicas da obesidade são as seguintes:

Andróide : é também chamada superior ou central e apresenta uma forma corporal seme- lhante à de uma maçã. O tecido adiposo está localizado na metade superior do corpo, acima do umbigo, e pode predominar:

• na região profunda, chamada gordura intra- abdominal ou visceral;
• na região subcutânea.

Ambas as localizações se associam com distúr- bios metabólicos. É a distribuição característica da gordura nos homens e em algumas mulhe-

res pós-menopáusicas.

Ginóide : apresenta forma corporal que se assemelha à de uma pêra; o tecido adiposo predomina na metade inferior, infra-umbili- cal. Apresenta menor repercussão metabólica, embora produza maiores conseqüências me- cânicas. É característica das mulheres pré-me- nopáusicas, embora também possa ser obser- vada em pós-menopáusicas e ocasionalmente em homens.

Mista : indeterminada ou difusa; caracteriza- se por uma distribuição uniforme de gordura por todas as partes do corpo.

5. Como é realizado o diagnóstico e a classificação da obesidade?

Uma medida quantitativa clinicamente útil do

Obesidade ginóide (predominante em mulheres)

Obesidade andróide (predominante em homens)

Tecido adiposo subcutâneo

Tecido adiposo visceral

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excesso de peso baseia-se no índice de massa corporal (IMC), que relaciona o peso (em quilo- gramas) com a altura (em metros) como:

OBS : O IMC pode se encontrar elevado na ausência de obe- sidade em atletas com importante desenvolvimento muscu- lar (excesso de peso), edemas, etc.

Como pode ser observado na tabela anterior, o excesso de peso ocorre em indivíduos com um IMC maior que 25 e menor que 30 kg/m 2. A obesidade é definida como um IMC igual ou maior que 30 kg/m^2. Além disso, a distribuição da gordura corporal está relacionada a um risco aumentado de doenças associadas à obesida- de, principalmente em relação à gordura central (obesidade andróide). Veja o quadro a seguir:

6. Quais são as doenças que se cor- relacionam com a obesidade (co- morbidades)^3?

a) Obesidade + Diabete A maioria dos pacientes com diabetes do tipo 2 apresentam sobrepeso ou encontram-se obe- sos. Indivíduos não diabéticos, discretamente

obesos, têm um risco maior de desenvolver diabetes em comparação com aqueles que eram inicialmente magros.

A obesidade aumenta o risco de diabetes mellitus do tipo 2 por induzir maior resistência à insulina na sua ação de estimular periferica- mente a captação de glicose. Porém, a redução de peso nos indivíduos obesos diminui a resis- tência à insulina e o risco de desenvolvimento desta doença.

A presença do diabete também favorece o de- senvolvimento de doença cardiovascular, pois a exposição prolongada a níveis elevados de glicose no sangue provoca lesões no coração e no sistema vascular. Em pacientes com a doen- ça já estabelecida, a redução de peso provoca melhora evidente do controle glicêmico.

Circunferência abdominal e risco de comorbidades

Homens Mulheres

≥ 102 cm ≥ 88 cm

Sexo Muito aumentado

Resistência à insulina

Classificação da obesidade segundo o risco para a saúde

18,0 e < 25, ≥ 25,0 e < 30 ≥ 30,0 e < 35 ≥ 35,0 e < 40 ≥ 40

Peso saudável Sobrepeso Obesidade Grau I Obesidade Grau II Obesidade Grau III

Sem risco Moderado Alto Muito alto Extremo

IMC (kg/m^2 ) Classificação Risco para a saúde 2

Altura

(m

)

IMC = Peso (kg)

Pâncreas

Resistência à insulina (bloqueio da ação da insulina)

Legenda:

Tecido muscular

Receptor de insulina Insulina Glicose

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terol. A associação entre obesidade e doenças cardiovasculares mostra-se mais freqüente na presença da obesidade que predomina no ab- dome e na parte superior do corpo (obesidade andróide) do que na obesidade em que o exces- so de gordura acumula-se principalmente nas regiões femural e glútea (obesidade ginóide).

e) Obesidade + Apnéia do sono

Um dos sintomas noturnos popularmente co- nhecido é o ronco. Esta doença é progressiva, incapacitante, com alta taxa de mortalidade e morbidade cardiovascular. O sexo masculino é mais afetado devido a diferenças anatômicas das vias aéreas superiores e do pescoço, perfil hormonal e distribuição de gordura do tipo cen- tral na região do tronco.

f) Síndrome metabólica A obesidade abdominal vem sendo repetida- mente associada de forma independente à hi- pertensão, ao diabetes e à dislipidemia, mesmo em indivíduos que não apresentam excesso de peso. A associação entre essas quatro condi- ções é conhecida como síndrome metabólica. Os pacientes com esta síndrome têm um alto risco de sofrer de doença cardiovascular.

7. Quais as medidas não farmaco- lógicas que podem ser emprega- das durante o tratamento da obe- sidade?

O tratamento da obesidade constitui um gran- de desafio. Por um lado, muito se sabe das alterações metabólicas que ocorrem no obe- so e das mudanças comportamentais (hábitos alimentares e de atividade física) necessárias para o tratamento deste problema. Por outro lado, os pacientes têm muita dificuldade em aderir às modificações recomendadas.

Um bom tratamento, que inclua um programa alimentar adequado e consiga uma mudança efetiva (mesmo que às vezes moderada) no peso do paciente, é clinicamente favorável, pois: reduz os níveis de glicemia e de insulina na corrente sangüínea; geralmente reduz os níveis elevados da pressão arterial e a hipertrigliceridemia, e con- tribui para elevar o nível do HDL-colesterol. Mas, além dessas mudanças metabólicas, a perda de peso melhora a função cardíaca e contribui psi-

obesidade

Hipertensão

risco cardiovascular

Mortalidade

Dislipidemia

Intolerância à glicose ou diabetes

Aumento do risco de doenças cardiovasculares

Colesterol HDLbaixo

Resistênciaa insulina

Obesidade

Hipertensãoarterial

Aumento de LDLpequenas e densas

Hipertrigliceridemia

Diminuição de HDL

pequenas e densasAumento de LDL Aumento deTriglicerídeos

Aterosclerose

Aterosclerose

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cologicamente para melhorar a auto-estima e as relações sociais do paciente.

O objetivo da perda sustentável de peso à custa da massa gordurosa deve ser obtido através de um déficit calórico, baseado em:

- Planejamento alimentar hipocalórico, pobre em gorduras (especialmente gorduras satura-

das de origem animal, como: carne de vaca, frango com pele, gema de ovo) e em açúcares simples;

- Plano de atividade física adequado, capaz de aumentar gasto calórico e promover oxida- ção de gordura corporal, além de aumentar a captação de glicose no tecido periférico (mús- culos), diminuindo a resistência à insulina.

Óleos | Azeites | Açúcares

Carnes | Aves | Pescados Ovos | Legumes | Castanhas

Frutas

Leite | Iogurte | Queijo

Vegetais

Cereais | Arroz Massas | Pães

Aumenta a captaçãode glicose

Diminui a resistência à insulina

Efeitos do exercício físico

Lipólise

Tecido periférico(músculos)

Tecido adiposo

Reeducação alimentar

Efeitos do exercício físico

A pirâmide de alimentos pode ajudar o pacien- te a planejar uma alimentação saudável. Dessa forma, ele pode ingerir maior quantidade de verduras, legumes, frutas e cereais integrais (com ênfase de grãos, pães, arroz e massas in-

tegrais em detrimento dos cereais refinados); quantidade moderada de laticínios e carnes po- bres em gordura e uma quantidade pequena de óleos, manteiga/margarina, açúcares e doces.

Óleos | Azeites | Açúcares

Carnes | Aves | Pescados Ovos | Legumes | Castanhas

Frutas

Leite | Iogurte | Queijo

Vegetais

Cereais | Arroz Massas | Pães

Aumenta a captaçãode glicose

Efeitos do exercício físico

Tecido periférico(músculos) Lipólise

Tecido adiposo

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a liberação de neurotransmissores, como a no- radrenalina e a dopamina.

As anfetaminas promovem a liberação dos neu- rotransmissores noradrenalina e dopamina. O aumento da liberação de dopamina é o respon- sável pelo efeito estimulante das anfetaminas em nível central e isso explica o seu potencial abuso e dependência química.

b) Catecolaminérgicos e serotoninérgicos

- substâncias que promovem a inibição da recaptação neuronal de serotonina e nora- drenalina e, conseqüentemente, aumentam a neurotransmissão serotoninérgica e ca- tecolaminérgica no SNC^3.

O cloridrato de sibutramina monoidratado é um agente quimicamente novo. Primariamente de- senvolvido para o tratamento da depressão, não se mostrou eficaz em estudos controlados por placebo em pacientes deprimidos. No entanto, demonstrou uma perda de peso clinicamente significativa nos estudos originais, alterando seu desenvolvimento para um agente antiobesidade.

A sibutramina atua como um potente inibidor da recaptação da noradrenalina (NA) e da se- rotonina (5-HT) e não aumenta a liberação neuronal desses neurotransmissores, o que a diferencia dos agentes anorexígenos, como os derivados anfetamínicos.

Mecanismo de Ação do cloridrato de sibu- tramina monoidratado Medley:

A sibutramina inibe a recaptação de serotoni- na e noradrenalina. Ativa o centro da sacieda- de, sem estimular a liberação dos neurotrans- missores. Por isso, não causa dependência!

Seu principal mecanismo de ação na perda de peso é a inibição da ingestão alimentar. A sibutramina é rapidamente absorvida por via gastrintestinal, atingindo concentrações plas- máticas máximas em três horas após a admi- nistração de 10 mg. A depuração atingiu uma meia-vida de aproximadamente 16 horas e ne- nhum traço da substância pôde ser detectado após 96 horas. Dessa forma, é um medicamen- to de ação prolongada e sua administração deve ser de uma vez ao dia.

A metabolização da sibutramina no fígado se dá pelo complexo do citocromo P-450, princi- palmente pela isoenzima CYP3A4. Cerca de 77% é excretada pela urina e 8% pode ser re- cuperada nas fezes após uma dose de 10 mg.

Os metabólitos ativos da sibutramina (meta- bólitos 1 e 2), que concentram a atividade far- macológica maior, atingem um estado cons- tante no plasma em 72 horas após a primeira dose, sugerindo que o pleno efeito se dá já nos primeiros dias de tratamento.

Anorexígenos

Noradrenalina ou dopamina

Impulso

sibutramina

Noradrenalina

NA serotonina 5 - HT^ Centro da saciedade

Anorexígenos

Noradrenalina ou dopamina

Impulso

sibutramina

Noradrenalina

NA serotonina 5 - HT^ Centro da saciedade

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c) Inibidores de Absorção de Gorduras^5

O orlistate é um potente inibidor de lipases gastrintestinais (GI). As lipases catalisam ou quebram a molécula de triglicerídeos (gordura), produzindo ácidos graxos livres e monoglicerí- deos. O orlistate liga-se de maneira irreversível no sítio ativo da lipase, impedindo-a de exercer a sua ação. Cerca de um terço dos triglicerídeos ingeridos permanecem não digeridos e não são absorvidos pelo intestino delgado, atravessan- do o tubo digestivo, onde são eliminados pelas fezes.

Este fármaco não apresenta atividade no SNC. Os efeitos adversos do orlistate estão relaciona- dos ao seu mecanismo de ação. São eles: fezes oleosas, aumento do número de evacuações, flatulência com ou sem eliminação de gordura, urgência fecal. O uso a longo prazo do orlistate pode causar deficiência na absorção de algu- mas vitaminas, necessitando a suplementação dessas.

d) Outros fármacos para o tratamento da obesidade

d.1) Serotoninérgicos - substâncias que pro- movem a inibição da recaptação neuronal de serotonina e, conseqüentemente, aumentam a neurotransmissão serotoninérgica no SNC^3. As substâncias que atuam por meio da seroto- nina têm, como protótipo, a fenfluramina. Foi o primeiro agente a ser lançado no mercado que atuava no sistema nervoso central, mas não induzia dependência. Porém, foi retirada do mercado após a publicação, nos Estados Unidos, de casos de uma lesão da válvula car- díaca. A associação da fenfluramina a um outro anorexígeno, a fentermina, conhecida como a associação “Phenfen”, parece ter sido o possí- vel mecanismo causador, já que após mais de 20 anos de uso em todo o mundo, nunca exis- tira descrição de casos semelhantes. Por este

mesmo motivo, a dexfenfluramina também foi retirada do mercado.

Atualmente, os fármacos mais utilizados des- ta classe são a fluoxetina e a sertralina. Estas substâncias são prescritas para o tratamento da depressão e bulimia nervosa, mas sem in- dicação específica para o tratamento da obesi- dade. Apresentam uma atividade sacietógena, embora se admita que este efeito não persista por prazos maiores que 3 ou 4 meses. Talvez a melhor indicação destes fármacos seja para pacientes obesos com algum estado depres- sivo concomitante e comportamento do tipo comer compulsivo. O emprego da fluoxetina em pacientes com hábitos noturnos de comer, principalmente naqueles sob estresse ou al- gum grau de ansiedade, tem sido gratificante. Uma outra indicação interessante é para mu- lheres que nitidamente relacionam a fase pré- menstrual com maior avidez por carboidratos, como parte das manifestações da síndrome de tensão pré-menstrual.

As doses empregadas são em geral mais altas do que as utilizadas para a sua indicação ori- ginal e variam de 20 a 60 mg dia. Os efeitos adversos mais comuns são: náuseas, euforia, ansiedade, insônia e cefaléia.

9. Quais os principais estudos clíni- cos que comprovam a eficácia e a segurança clínica da sibutramina^6?

A manutenção da perda de peso é sempre um problema no tratamento da obesidade e a in- trodução do tratamento medicamentoso, com freqüência, é uma conseqüência da incapaci- dade de obter ou manter uma perda de peso razoável com medidas não-farmacológicas. A capacidade da sibutramina de melhorar o controle do peso em longo prazo nessas cir-

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10. Por quanto tempo o paciente pode administrar a sibutramina?

Como já foi dito anteriormente, é uma das pou- cas opções de fármacos que pode manter seu efeito por longos períodos de tratamento (dois anos)^8.

11. A sibutramina é um fármaco bem tolerado pelo paciente?

A sibutramina apresenta um perfil de tolera- bilidade muito melhor quando comparada aos fármacos derivados da anfetamina (anorexíge- nos), pois não estimula a liberação dos neuro- transmissores, em especial da dopamina, por- tanto não tem poder de induzir dependência. Além disso, pode ser usada em pacientes com hipertensão arterial controlada, pois não induz hipertensão e não tem efeito sobre a freqüência cardíaca em pacientes obesos^9.

Os efeitos adversos mais comuns relatados pelos pacientes são: dor de cabeça, boca seca, constipação e insônia.

12. Quais são os benefícios da sibu- tramina, além da perda de peso?

A perda de peso com sibutramina está associa- da com a melhora da sensibilidade à insulina e também à redução dos níveis de hemoglobi- na glicosilada (exame que mede a média das glicemias dos últimos 3 meses) em pacientes com diabetes do tipo 2. Em vários estudos a sibutramina exerceu efeitos favoráveis sobre os lipídios, especialmente com relação ao HDL-co- lesterol e triglicérides, assim como na relação HDL/colesterol total.

13. Como o farmacêutico pode orientar o paciente quanto ao uso racional de medicamentos para o tratamento da obesidade?

O tratamento farmacológico só se justifica em conjunção com orientação dietética e mudan- ças de estilo de vida. Os fármacos somente ajudam a aumentar a aderência dos pacientes a mudanças nutricionais e comportamentais. Dessa forma, o tratamento com o uso de me- dicamentos não cura a obesidade. Quando a terapia é descontinuada ou suspensa, pode ocorrer reganho de peso. Portanto, o paciente deve ser supervisionado e receber orientações constantes de médicos, nutricionistas, farma- cêuticos e profissionais de educação física du- rante o seu tratamento.

O farmacêutico durante a prestação da aten- ção farmacêutica pode medir a circunferência abdominal do paciente em tratamento com um agente antiobesidade. Quando esta for ≥ 102 cm em homens e ≥ 88 cm em mulheres, orientá-lo quanto ao risco de aparecimento de outras complicações, conforme já foi discutido anteriormente.

Outro procedimento que também pode ser re- alizado é o cálculo do índice de massa corpó- rea (IMC), com o objetivo de avaliar o risco de aparecimento de outras comorbidades.

E por fim, o farmacêutico pode orientar quan- to às possíveis interações medicamentosas, de

Efeitos da sibutramina sobre Parâmetros Metabólicos 10

Resistência à Insulina (HOMA) Hemoglobina glicosilada (A1c) HDL - colesterol Relação HDL - Colesterol total Triglicérides

Redução Redução Aumento Redução Redução

Metabolismo Efeito

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acordo com o medicamento que o paciente está utilizando, tais como 1 :

- Interação com os anorexígenos : quando os hipoglicemiantes orais e/ou insulina são uti- lizados com os medicamentos anorexígenos, as concentrações de glicose no sangue podem ser alteradas, sendo necessário realizar ajustes posológicos do hipoglicemiante; a clonidina, metildopa e reserpina, quando são utilizadas simultaneamente com anorexígenos, podem diminuir os efeitos hipotensores; o uso com inibidores da monoamino-oxidase (IMAO) pode potencializar os efeitos simpatomiméticos dos anorexígenos, ocasionando, possivelmente, cri- ses hipertensivas (respeitar um período superior a 15 dias após a interrupção do uso de IMAO antes de iniciar o tratamento com anorexíge- nos); a interação com hormônios tireoideanos aumenta a estimulação do SNC e, com fenotia- zina (ex: clorpromazina), produz efeito antagô- nico, anulando a sua ação anorexígena; - Orlistate : a administração em conjunto com orlistate diminui a absorção das vitaminas D, E e beta; pode ocorrer diminuição dos níveis plas- máticos de ciclosporina durante a administra- ção concomitante de orlistate; quando orlistate é administrado com amiodarona, pode ocorrer uma redução de 25-30% na exposição sistêmi- ca da amiodarona, reduzindo possivelmente o seu efeito terapêutico; - Cloridrato de sibutramina monoidrata- do : interações farmacocinéticas com fármacos que inibem o citocromo P-450 3A4 (eritromici- na, cimetidina, cetoconazol), podem aumentar as concentrações plasmáticas de sibutramina; o uso concomitante de sibutramina e medicamen- tos que contêm substâncias como a efedrina ou pseudoefedrina, pode aumentar a pressão arterial e a freqüência cardíaca; a sibutramina não altera a eficácia dos contraceptivos orais; cautela quando a sibutramina for administrada

com outras drogas de ação central.

Referências bibliográficas

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Artigo elaborado por: Evelin J. Monti Ferreira Farmacêutica CRF 25. Revisão: Enrico Repetto Médico CRMSP 96660