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artigo sobre terapeutica veterinaria
Tipologia: Manuais, Projetos, Pesquisas
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Lídia Roedel Hinkelmann Berbert
Efeitos Colaterais de Antiinflamatórios Não Esteróides em cães e gatos
Monografia apresentada à Pontifícia Universidade Católica de Minas Gerais como exigência final do Curso de Pós-Graduação Especialização em Clínica Médica de Pequenos Animais
Professor Orientador Luiz Fernando Lucas Ferreira, MV. MSc CRMV-MG 5142
Ao meu pai pelo incentivo, ao Luíz Eduardo, Gabriela, Matheus e Luíza pelo tempo que era deles e foi destinado ao estudo, viagens, aulas e pesquisa para realização desta monografia. Ao meu caríssimo colega e professor orientador Luiz Fernando Lucas Ferreira pela orientação e apoio na elaboração deste trabalho
Resumo
Antiinflamatórios não esteróides são um grupo de drogas usado com freqüência tanto em humanos como em animais. São usados principalmente no tratamento da dor, inflamações e febre. O mecanismo primário de ação dos antiinflamatórios não esteróides é a inibição da cicloxigenase. Isto resulta na redução da síntese de prostaglandinas que são mediadoras da inflamação. Esta inibição também causa muitos efeitos colaterais, particularmente no trato gastrointestinal e nos rins. É possível reduzir os riscos de efeitos colaterais conhecendo os fatores predisponentes e administração de medicações profiláticas. Este artigo revisa os efeitos colaterais de AINEs em cães e gatos. Os mecanismos que são responsáveis pelos efeitos adversos são descritos bem como os fatores de risco, prevenção e algumas descobertas recentes para o desenvolvimento de futuros AINEs.
Antiinflamatórios não esteróides, Cães, Gatos, Efeitos Adversos.
Resumen
Antinflamatórios no esteróides son um grupo de drogas usadas com frecuencia tanto em humanos como em animales. Son usadas principalmente en el tratamiento de dolores, inflamaciones y fiebres. El mecanismo primário de acción de los antinflamatórios no esteróides es la inhibición de las ciclocigenasas. Esto resulta en redución de la síntesis de prostaglandinas que son mediadoras de la inflamación. Esta inhibición también causa muchos efectos colaterales, particularmente en el tracto gastrointestinal y en los rinones. Es posible reducir los riescos de efectos colaterales conociendo los factores predisponentes y administración de medicamentos profilácticos. Este articulo revisa los efectos colaterales de AINEs en perros y gatos. Los mecanismos que son responsables por los efectos adversos son descritos bien como los factores de riesgos, prevencion y algunos descubiertos recientemente para el desarrollo de futuros AINEs.
Antinflamatórios No Esteróides, Perros, Gatos, Efectos colaterales
Sumário
Lista de Abreviaturas Resumo Abstract Resumen
1 – Introdução
Antiinflamatórios não esteróides são comumente usados em humanos e em muitas espécies animais. Os AINEs tem a sua principal aplicação em casos de dor, febre e inflamações. Existem muitos tipos de AINEs disponíveis comercialmente no Brasil, tanto para uso humano como para uso animal. O uso de AINEs é limitado pelo alto risco de efeitos colaterais e por isto devem ser usados com cautela após avaliação minuciosa de cada caso em que seu uso seja indicado. Os efeitos adversos mais importantes ocorrem no trato gastrointestinal e nos rins podendo trazer sérias conseqüências para o animal. Existem diferenças marcantes na farmacocinética e farmacodinâmica de AINEs entre as espécies por isto, é importante não extrapolar doses de uma espécie para outra. É comum, que proprietários de pequenos animais mediquem seus animais com drogas de uso humano, não imaginando que estas podem ser tóxicas. O objetivo deste trabalho é o estudo dos efeitos adversos dos diversos AINEs afim de se conhecer melhor o efeito destas drogas. bem como o modo de ação das mesmas. Para que a sua utilização e indicação seja segura e sem promover risco para a vida dos animais.
2 – Revisão Bibliográfica
2.1 – Conceito de Antiinflamatórios Os fármacos antiinflamatórios são classificados como Antiinflamatórios Esteróides (AIs) ou Glicocorticóides e os Antiinflamatórios Não Esteróides (AINEs). Os antiinflamatórios esteróides (AIs) bloqueiam a fosfolipase A 2 e se opõe a liberação do principal metabólito da inflamação, que é o ácido araquidônico. Eles inibem a síntese de todas as substâncias pró-inflamatóris: prostaglandinas, tromboxanos e leucotrienos. (Higgins e Lees, 1984). Em geral, os AIs tem um amplo espectro na farmacologia porque eles inibem não só as alterações vasculares e celulares no processo da inflamação aguda mas também as alterações proliferativas e permanentes no processo inflamatório crônico. (Higgins e Lees, 1984). Entretanto, eles são muito mais ativos nas inflamações crônicas onde os leucotrienos desempenham um papel muito mais importante (Spinosa, et alli,1999). O efeito vascular dos AIs são realizados por vasoconstrição e por prevenir o aumento da permeabilidade vascular. O resultado do efeito celular é proveniente da inibição da migração de leucócitos polimorfonucleares e a migração e função dos monócitos. (Higgins e Lees, 1984). Muitas vezes são contra indicados em função das suas reações secundárias, como diabete, atrofia das massas musculares, retenção de sódio, hipocorticismo iatrogênico, úlceras e imunodepressão que facilitam infecções virais, bacterianas, fúngicas e parasitárias. (Spinosa, et alli, 1999). Entretanto, os AIs têm uma gama de aplicações clínicas importantes, devido ao fato de serem agentes antiinflamatórios muito potentes. Os antiinflamatórios não esteróides (AINEs) são um grupo de drogas com uma grande diferença na estrutura química porém se assemelham em muitas propriedades. (Isaacs, 1996). São comumente usadas em muitas espécies animais e é o grupo de drogas mais prescrito em humanos. (Isaacs, 1996). Atuam principalmente no bloqueio da produção das prostaglandinas (PGs), interferindo na via da cicloxigenase (COX). (Spinosa, et alli,1999). Elas reduzem a inflamação por diminuírem a produção dos mediadores das prostaglandinas, incluindo PGE 2 , PGF 2 alfa e endoperóxidos de meia vida curta. A inibição da cicloxigenase pode ser reversível ou irreversível. (Kore,1990) Para a escolha do antiinflamatório a ser usado, é importante que se leve em consideração o mecanismo de ação dos fármacos e para qual tipo de processo inflamatório cada classe é mais indicada.
2.3 – Inflamação
A inflamação é uma resposta complexa e evolutiva do organismo, que depende da participação de diferentes tipos de células e de mediadores químicos. Ocorre após uma injúria ou insulto subletal, a fim de manter a homeostase corporal, diluindo, localizando, destruindo e removendo o agente causal. (Higgins e Lees, 1984). A causa inicial da inflamação pode ser um microorganismo ou sua toxina, um parasita, um agente químico endógeno ou exógeno, um insulto físico como o calor, o frio, a irradiação, um choque elétrico ou uma injúria mecânica. (Higgins e Lees. 1984). Celsus, 35 depois de Cristo, foi o primeiro a descrever as quatro características clássicas da inflamação: dor, rubor, calor e edema. Virchow, no século 19, acrescentou a quinta característica, a perda da função.(Higgins e Lees, 1984; Conlon, 1988). Esses sinais clínicos são manifestações aparentes de mecanismos biológicos complexos, interagindo intimamente para defender o corpo contra agentes externos. Esses mecanismos incluem o reconhecimento do material estranho, a formação de mediadores inflamatórios, o acúmulo e a ativação de leucócitos no sítio da inflamação. (Higgins e Lees, 1984). O processo inflamatório é, genericamente, classificado com base em alguns parâmetros citológicos e sintomáticos que vão variando progressivamente com o passar do tempo. O processo inflamatório agudo caracteriza-se pela curta duração e apresenta os sinais clássicos da inflamação: dor, calor, rubor e edema além da perda da função. O processo inflamatório crônico, além de perdurar por um período indeterminado, não apresenta um padrão tão estereotipado, variando de acordo com os tipos de mediadores celulares e humorais envolvidos. As modificações decorrentes da liberação dos mediadores químicos levam ao intumecimento tecidual, devido ao extravasamento de proteínas plasmáticas, com conseqüente saída de água para o tecido e a penetração de células inflamatórias, que têm como principal objetivo debelar o agente causador da injúria.(Spinosa,1999) O primeiro evento da inflamação após a injúria, envolve os vasos sanguíneos com modificações no suprimento sanguíneo da área atingida. A liberação de substâncias vasoativas e agregação plaquetária causam hiperemia e congestão.(Higgins e Lees, 1984; Cunningham e Lees, 1994.) Devido às contrações das células endoteliais capilares induzidas pelos mediadores aparecem fendas entre elas, promovendo um aumento seletivo da permeabilidade vascular com passagem de plasma e algumas moléculas protéicas através da membrana basal. O fluido perdido, iniciando-se como transudato, passa a ser, posteriormente, mais proteináceo. Como conseqüência disto, a pressão nos nervos aumenta produzindo dor. (Conlon, 1988.).
A interrupção da integridade vascular é potencializada e mantida por cininas (especialmente bradicininas) que são hiperalgésicas e seu efeito é estimulado pela presença de eicosanóides. (Conlon, 1988). O ácido araquidônico é liberado a partir dos fosfolípedes da membrana, pela ação das fosfolipases A 2 e C. Esta liberação se inicia por um estímulo agressor na membrana celular, como uma infecção, um trauma, febre ou agregação plaquetária. O ácido araquidônico é oxigenado via lipoxigenase ou cicloxigenase (COX). A cicloxigenase está presente em todas as células, com exceção das células sanguíneas vermelhas maduras. Ela catalisa a formação de intermediários instáveis PGG 2 e PGH 2 que, por sua vez, serão ativados por algumas enzimas para produzir as prostaglandinas (PG). A ação da lipoxigenase, encontrada nos pulmões, plaquetas e células brancas, resulta na formação de leucotrienos e ácidos hidroperoxieicosatetraenóicos, os quais são componentes importantes adicionais na inflamação. (Kore,1990). Para suprimir a inflamação o alvo dos antiinflamatórios deveria ser a COX-2, entretanto, a maioria dos AINEs usados inibem ambas as enzimas. (Papich,1997). Por apresentarem meia vida plasmática curta (segundos a minutos) a atividade biológica da maioria das prostaglandinas é exercida primariamente nas células alvo das adjacências de sua biossíntese. Por esta razão, as prostaglandinas são conhecidas como hormônios locais. (Clive e Stoff,1984). As prostaglandinas usualmente modulam ou deprimem outros mecanismos regulatórios. Supõe-se que seu modo de ação envolve níveis alterados de cálcio intracelular, adenilciclase ou monofosfato de adenosina cíclico – AMPc (Kore,1990). Os sítios de ação das prostaglandinas mais comumente documentados são os vasos sanguíneos, embora diferentes prostaglandinas, algumas vezes, apresentem efeitos vasculares opostos. A prostaciclina (PGI 2 ) e a PGE 2 usualmente causam relaxamento da musculatura lisa, enquanto a PGF 2 alfa e TXA 2 causam constrição. A prostaciclina é também um potente inibidor de agregação plaquetária, entretanto TXA 2 estimula a sua agregação. A PGE 2 e a PGI 2 promovem vasodilatação, aumentam a permeabilidade vascular e agem em sinergismo com a bradicinina provocando a dor e inibindo as células T-supressoras. Em adição, a febre é mediada por prostaglandinas liberadas pelo hipotálamo. (Kore,1990) O controle farmacológico da inflamação pode ser efetuado por antagonizar ou prevenir a liberação de mediadores envolvidos no processo inflamatório ou por ação direta na resposta ou função das células inflamatórias. (Conlon, 1988).
2.4 – Mecanismo de Ação dos AINES
Os AINES incluem uma grande variedade de agentes diferentes, de diferentes classes químicas, com grandes diferenças na estrutura química, entretanto eles possuem ações semelhantes. São ácidos com cadeia de proteína longa e tem similar toxicidade.(Isaacs, 1996). Estes fármacos têm três tipos de efeitos principais:
da COX e copper-indometacina é inbidor de PGE 2 mas não é inibidor de Prostaciclinas. (Isaacs, 1996). Além da atividade antiinflamatória, os AINES também são utilizados no combate à dor e à febre. A dor periférica é iniciada por bradicinina e histamina e amplificada pela ação das PGs, principalmente a PGE 2 e a PGI 2 , através de sua ligação a receptores nociceptivos, verificando-se a diminuição do limiar doloroso e a promoção de descargas elétricas, através da variação no potencial de repouso de nociceptores. Esta ação resulta em estímulos dolorosos em função da estimulação de regiões talâmicas. (Spinosa,1999). Por sua vez, o processo febril ocorre quando os leucócitos, que estão fagocitando partículas estranhas, liberam pirogênios endógenos; estas substâncias distribuem-se no organismo e promovem a liberação de PGs, principalmente a PGE 2 , que atuam sobre o hipotálamo, aumentando o limiar térmico.O desequilíbrio dos mecanismos que controlam a temperatura corporal faz com que o organismo reaja como se a temperatura externa estivesse baixa, produzindo uma vasoconstrição periférica, piloereção e tremores que são considerados mecanismos geradores de calor; e, quando se verifica aumento da temperatura acima dos padrões de normalidade, o organismo utiliza-se de outros mecanismos que levam à perda de calor, como a sudorese e vasodilatação periférica. (Spinosa, 1999.) Não é possível distinguir os efeitos analgésicos e antiinflamatórios dos AINEs. Clinicamente o efeito analgésicos não está necessariamente correlacionada com o efeito antiinflamatório de uma droga antiinflamatória não esteróide. Portanto nós temos AINEs com potentes efeitos analgésicos e nenhum ou quase nenhum efeito antiinflamatório e vice versa. ( Papich, 1997.)
2.4.1 – Seleção dos AINEs quanto ao sítio de ação.
No passado, uma única enzima cicloxigenase era reconhecida como responsável pela geração das prostaglandinas. Recentemente foi descoberto que existem dois tipos de cicloxigenase: cicloxigenase-1 que é responsável pela síntese fisiológica das prostaglandinas e cicloxigenase-2 que tem a função patofisiológica na inflamação. A concentração de COX-2 é aumentada no sítio da inflamação e esta forma enzimática é induzida por citocinas pró- inflamatórias e fatores de crescimento (Masferrer et alli, 1996, Isaacs, 1996). Foi observada a
Ácidos Carboxílicos
Salicilatos: em Medicina Veterinária, o ácido salicílico e o salicilato de sódio foram os medicamentos do grupo dos salicilatos mais utilizados no final do século
XIX; entretanto, o ácido acetilsalicílico logo tornou-se o mais aceito, devido ao se maior potencial terapêutico e menor toxicidade. O ácido acetilsalicílico possui propriedades analgésicas, antiinflamatórias e antipiréticas, além de também promover a inibição da agregação plaquetária; não possui ação sobre a produção de superóxidos, atuando somente sobre a dor induzida pela liberação de PGs. O ácido acetilsalicílico é bem absorvido pelo TGI, pois apresenta-se na forma não ionizada no estômago. Embora os AINEs encontrem-se, em sua maior parte, ligados às proteínas plasmáticas, o ácido acetilsalicílico constitui uma exceção à regra, pois somente cerca de 50-70% deste composto fazem este tipo de ligação. De forma geral, esta classe de substâncias possui características farmacocinéticas distintas nas diferentes espécies animais; enquanto a meia vida do ácido acetilsalicílico na espécie humana é de cerca de 5 horas, no cão este processo leva por volta de 8 horas, nos eqüinos, 1 hora e nos gatos, 38 horas. O ácido acetilsalicílico tem sido muito utilizado na espécie humana para o tratamento de tromboembolismo. Os gatos, por possuírem pequena concentração de glicuroniltransferase, uma enzima que realiza a conjugação do ácido glicurônico presente na metabolização do ácido acetilsalicílico e compostos afins, acabam apresentando sintomas de intoxicação quando recebem doses preconizadas para terapia humana ou de cães. A sintomatologia por esta espécie animal caracteriza-se por depressão, anorexia, hemorragia gástrica, vômitos, anemia, hepatite, hiperpnéia e febre.
Ácido Salicílico: origina-se a partir da desacetilação do ácido acetilsalicílico, sendo utilizado como substância queratolítica devido aos seus efeitos irritantes. A aplicação por via oral não é indicada, por causa da grande ação irritante sobre a mucasa gástrica.
Diflunisal: Também está associado a distúrbios no trato gastrointestinal, em virtude da inibição da cicloxigenase, que ocorre de forma competitiva e reversível. É rapidamente absorvido, atingindo pico plasmático após 2-3 horas da absorção.É utilizado no alívio de dores leves a moderadas, artrite reumatóide e na osteoartrite, possuindo ação prolongada; entretanto possui pouca aplicabilidade como antipirético, além de ser fraco inibidor da agregação plaquetária.
