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Comunicaçã Celular- Luí Fernand (26/05)
POR QUE SINALIZAR
● Relevância biológica ○ alteração no metabolismo (ex: gliconeogênese) ○ alteração no padrão de expressão gênica (diferenciação celular) ○ alterações estruturais (ex: contração muscular) ○ manutenção do estado funcional (ex: fatores de sobrevivência) ○ migração (diapedese) ○ regulação da divisão celular (ex: controle de populações celulares) ○ fertilização (ex: ativação do metabolismo do gameta feminino) ○ desenvolvimento (ex: morfogênese) ○ ação de medicamentos (ex: interação fármaco x alvo molecular) COMO SINALIZAR ● A célula sinalizadora produz um tipo particular de molécula-sinal extracelular que é detectada pela célula-alvo ● Conceitos ○ molécula sinal(ligante) → responsável pela sinalização ○ receptor(proteína) → presente na célula alvo ○ proteínas intracelulares(cascata de sinalização) ○ Proteínas efetoras→ responsável por gerar resposta ao estímulo ■ enzima metabólica→ alteração metabólica ■ proteína de regulação de transcrição→ expressão gênica ■ proteína do citoesqueleto→ forma celular ou movimento alterados ○ respostas celulares ○ estímulo→ recepção do sinal→ transdução do sinal→ resposta celular(objetivo final da sinalização)
FORMAS DE SINALIZAÇÃO
● Dependente de contato: integrinas e selectinas ○ moléculas de sinalização ligada à membrana ○ o estímulo não é liberada no meio extracelular ○ a molécula de sinal é a própria proteína integral de membrana ○ ex: no sistema imunológico e na morte celular ○ ex: junções comunicantes(passagem de segundos mensageiros de uma célula para outra por meio de canais) ● Parácrina ○ molécula sinal sendo liberada no meio extracelular ○ mediador local ○ célula-alvo responder se apresentar o receptor para o mediador local ○ ex: citocinas e histamina(alergias) ● Autócrinas ○ a própria célula tem receptor para o sinal extracelular que ela está liberando ○ a célula torna-se “independente”, controlando as suas próprias funções ○ ex: IL-2. células tumorais ● Sináptica ○ molécula sinal é chamada de neurotransmissor
MÚLTIPLOS SINAIS
● Os sinais enviados para uma célula pode forçar respostas diferentes, pois cada célula responde a um conjunto limitado de sinais extracelulares, dependendo do seu desenvolvimento e da sua condição atual ● Uma combinação de sinais pode evocar uma resposta que é diferente da soma dos efeitos que cada sinal desencadearia isoladamente ○ interação entre os sistemas intracelulares de transmissão ativados pelos diferentes sinais ● Exemplos ○ Sobreviver ○ Crescer e se dividir ○ Diferenciar-se ○ Morrer ● As respostas são as mesmas para um mesmo sinal? Não, depende da célula que recebe o sinal ○ especificidade celular ○ ex: acetilcolina (redução na velocidade de concentração, secreção e contração) VELOCIDADE NA RESPOSTA ● Tempo que a célula vai levar para responder o estímulo ● Rápida: alteração na função ou atividade de uma proteína(ativação ou inativação protéica) ○ segundo a minuto ○ ex: prolactina ● Lenta: alteração da expressão gênica(síntese da proteína necessária) ○ minuto a hora
RECEPTORES DE SUPERFÍCIE
● Vias de sinalização intracelular ○ transmissão do sinal ○ amplificação do sinal ○ integração do sinal ○ distribuição do sinal ● Receptores acoplados a canais iônicos(o próprio receptor é um canal iônico) ○ controle dos canais iônicos ■ voltagem ■ sinal intracelular ■ sinal extracelular ■ mecânica ○ alteração na conformação do canal para a sua abertura de sinais ● Receptores acoplados à proteína G ○ molécula sinal ativa o receptor(mudança conformacional) e a proteína G é ativada (troca de GDP por GTP), ativando a enzima que vai iniciar a cascata de sinalização, propagando o sinal no interior da célula ● Receptores acoplados a enzimas
● Autofosforilação do receptor ○ associação do complexo de sinalização no receptor ativado, onde vai haver autofosforilação e ativação de proteínas sinalizadoras intracelulares ● Fosfoinositídeo: associação do complexo de sinalização nos sítios de ancoragem de fosfoinositídeos ○ PIP SEGUNDOS MENSAGEIROS ● Alta diversidade: íons, carboidratos, lipídeos, nucleotídeos cíclicos ○ cálcio ○ IP ○ ceramida ○ DAG ○ eicosanóides ○ GMPc ○ AMPc
● Molécula que ativa proteínas intracelulares, promovendo uma resposta celular ○ algumas são produzidas no interior da células, mas não todas, como o cálcio, que já está presente no interior celular RETROALIMENTAÇÃO ● Positiva: a proteína que foi ativada vai aumentar a sua própria ativação ● Negativa: a proteína ativada vai ativar uma fosfatase, diminuindo a sua própria ativação DESSENSIBILIZAÇÃO DA RESPOSTA ● Sequestro do receptor, que vai ser endocitado e depois devolvido para a membrana ● Retrorregulação do receptor, que é destruído no lisossomo ● Inativação do receptor(a própria via de sinalização inativa o seu receptor) ● Inativação de proteínas sinalizadoras(a própria via vai bloquear uma proteína intracelular) ● Produção de proteínas inibidoras RECEPTORES ACOPLADOS À PROTEÍNA G(GPCRs) ● Maior família de receptores de superfície ● Destaque: visão, paladar e olfato ● 2 sítios de ligação: 1 para o ligante e um intracelular para interações com as proteínas G ● Ligantes variados: proteínas e peptídeos, derivados de aminoácidos e ácidos graxos, fótons e substâncias voláteis ● Proteína G ○ Proteína trimérica ■ domínio RAS(GTPase) ■ domínio AH(difosfato e trifosfato de guanosina) ○ Ativação da proteína G ■ o sinal vai ativar o receptor, que vai atuar como GEF(fator de troca de guanina) ■ mudança conformacional no domínio AH(ligação ao GTP) ■ diminuição da afinidade da subunidade alfa por GDP, que vai ser trocada por GTP ■ GDP→ GTP (proteína G ativa)
■ o AMPc ativa o PKA(proteína cinase A), por meio da liberação de 2 unidades catalíticas(atividade cinase) que estavam presas às subunidades reguladoras ■ respostas celulares mediadas pelo AMPc: CREB fosforilada(ação da PKA)→ se liga ao elemento de resposta ao CREB→ transcrição gênica ○ fosfolipase C: clivagem do 4,5 bisfosfato em IP3 e diacilglicerol ■ diacilglicerol(DAG): ativa a proteína cinase C (PKC), que atua de forma semelhante à proteína cinase A (PKA) ■ IP3: libera cálcio do retículo endoplasmático ■ controle das concentrações de cálcio ● trocador de cálcio e sódio ● bomba de cálcio ● SERCA (bomba de cálcio no retículo endoplasmático) ● proteínas de ligação com o cálcio ● cotransportador na membrana mitocondrial ■ cálcio se liga à calmodulina (proteínas-cinase dependentes de Ca2+), que atua na ● ativação de cinases ● ativação de fosfatases
RECEPTORES ACOPLADOS A ENZIMAS
● A ligação de uma molécula-sinal extracelular induz a ligação de dois receptores na membrana plasmática, formando um dímero ○ este pareamento reúne as duas caudas intracelulares dos receptores, ativando seus domínios cinase de modo que uma das caudas fosforila a outra ● Receptores tirosina-cinase(RTKs) ○ a proteína de sinalização permite a transautofosforilação, ativando os domínios cinase ○ gera sítios de ligação para proteínas de sinalização nas caudas citosólicas do receptor ○ vão atuar como sítios de ancoragem para um amplo conjunto de proteínas de sinalização intracelular ○ as proteínas de sinalização ativadas vão transmitir o sinal adiante ● As fosforilações são revertidas pelas proteínas tirosinas-fosfatase, que removem os fosfatos que foram adicionados aos resíduos de tirosina e a outras proteínas de sinalização ● Ativação ○ de enzimas intracelulares ○ da proteína Ras
INTERCONECTIVIDADE DAS VIAS DE SINALIZAÇÃO
RECEPTORES INTRACELULARES
● Moléculas hidrofóbicas, que atravessam a membrana plasmática da célula-alvo e se ligam a proteínas receptoras localizadas no citosol ou no núcleo ● Tipos ○ fatores de transcrição ○ receptores ligados à guanililciclase ● Fatores de transcrição ○ quando ocorre a ligação ao hormônio(sinal), o receptor passa por uma grande mudança na conformação que ativa a proteína, tornando-a capaz de promover ou inibir a transcrição de genes-alvo específicos ○ domínio de ligação ao ligante ○ domínio de ligação ao DNA ○ domínio de ativação da transcrição ○ proteína inibitória
● Receptores ligados à guanililciclase ○ em outras células: ativação da NO-sintase a partir do aminoácido arginina e do cálcio, produzindo o NO ○ o NO vai se difundir rapidamente através das membranas, alcançando outras células (tem apenas efeito local) ○ NO ligada à guanililciclase: GTP→ GMPc ○ GMPc→ relaxamento rápido da célula muscular lisa
