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Linfonodomegalia periférica
na criança e no adolescente:
quando pensar em câncer
Nº 3, Julho de 2019
Introdução
O corpo humano possui em torno de 600 nó-
dulos linfáticos. O baço, as amígdalas, as adenoi- des e as placas de Peyer fazem parte do tecido linfoide e seu papel é realizar a depuração dos antígenos provenientes do fl uído extracelular^1.
O tecido linfoide aumenta rapidamente na in- fância, alcançando dimensões do adulto em torno dos seis anos de idade. O pico máximo de cresci- mento é no período pré-puberal, ocorrendo, pos- teriormente, involução 2.
No período neonatal geralmente os linfono- dos não são palpáveis, pois esta é uma fase em que há pouca estimulação antigênica. Na infân- cia, a resposta hiperplásica do linfonodo tende a ser mais imediata e intensa que no adulto, mas à medida que a criança cresce os mecanismos de defesa tornam-se mais específi cos e a reatividade ganglionar tende a ser menos intensa e, comu- mente, mais localizada^2.
Neste contexto, é importante o pediatra estar ciente que nem todos os linfonodos palpáveis es- tão aumentados por doença maligna, e que a maio- ria deles são secundários a etiologia benigna2-4. Usualmente o tamanho normal do linfonodo é menor que 1 cm de diâmetro, embora haja varia- ções nas diferentes regiões e idades. Nas crianças (2-10 anos) geralmente os linfonodos normais são maiores em tamanho, e aqueles > 2-3 cm são usualmente sugestivos de malignidade ou de do- ença granulomatosa1,5,6. Cerca de 75% das linfonodomegalias periféri- cas são localizadas e mais de 50% são observadas na região de cabeça e pescoço. Estão frequente- mente associadas a uma doença específica na re- gião de drenagem linfática e não necessitam de in- vestigações adicionais ao exame clínico para o seu diagnóstico. As linfonodomegalias generalizadas representam 25% dos casos e estão geralmente
Departamento Científico de Oncologia Presidente: Denise Bousfield da Silva Secretário: José Henrique Silva Barreto Conselho Científi co: José Carlos Martin Córdoba, Luiz Gonzaga Tone, Mara Albonei Dudeque Pianovski, Mariana Bohns Michalowski, Sidnei Epelman, Sima Esther Ferman
Documento Científico
D e p a r t a m e n t o C i e n t í f i c o d e O n c o l o g i a ( 2 0 1 6 - 2 0 1 8 )
Linfonodomegalia periférica na criança e no adolescente: quando pensar em câncer
relacionadas a uma doença de base (infecções, do- enças autoimunes e neoplasias malignas)^1.
A incidência anual das linfonodomegalias inexplicadas é de 0,6% na atenção primária, e somente 1,1% desses casos estão relacionados às malignidades^5. Nos centros terciários, de refe- rência, a prevalência de malignidade cresce para 17%, e alcança 40-60% nos pacientes com ele- vada suspeita de câncer^1.
A avaliação, bem como o seguimento clínico constante e seriado desses pacientes são funda- mentais, considerando que nem sempre é pos- sível defi nir a etiologia da linfonodomegalia em uma consulta inicial. O desafio clínico para o pe- diatra é decidir quais casos são de risco para do- enças neoplásicas ou graves.
Este documento científi co enfatiza para o pediatra sobre quando pensar em câncer na pre- sença de linfonodomegalia periférica, bem como nortear sua abordagem preliminar.
Características dos linfonodos
O s linfonodos são estruturas dinâmicas, que apresentam grande flutuação no seu tamanho, especialmente nas crianças, considerando que estão expostas a diversos vírus e bactérias2-4. Linfonodomegalia é o termo utilizado para descrever as condições nas quais os linfonodos apresentam aumento no tamanho, podendo es- tar associado a alterações na consistência ou em número 1,^. No atendimento da criança/adolescente com linfonodomegalia é relevante considerar a idade do paciente, bem como o tamanho, as caracterís- ticas e a localização do linfonodo, sua evolução e a presença de sinais/sintomas inflamatórios ou sistêmicos associados. Os linfonodos são considerados aumentados quanto ao seu tamanho, na dependência de sua localização (quadro 1)2-4^ :
- linfonodos cervicais e axilares, quando > 1 cm;
- linfonodos inguinais, quando > 1,5 cm;
- linfonodos epitrocleares e poplíteos, quando > 0,5 cm;
- linfonodomegalia isolada em criança, caso > 1,5-2 cm;
- linfonodos em outras localizações, quando > 1,0 cm;
- linfonodos palpáveis em região supra-clavicular devem ser considerados sempre anormais, independente do seu tamanho.
Quadro 1: Tamanho de linfonodos caracterizados como aumentados na dependência de localização
Na avaliação da linfonodomegalia é impor- tante distinguir se é localizada ou generalizada2-4. A linfonodomegalia é defi nida como localizada, quando há envolvimento de linfonodos de regi- ões anatômicas contíguas, e generalizada, quando há comprometimento de mais que duas cadeias não contíguas. As linfonodomegalias generaliza- das podem estar associadas a diversas doenças e as localizadas estão comumente relacionadas com infecção ou neoplasias malignas2-4.
Em relação à evolução, a linfonodomegalia po- derá ser aguda, quando a duração for menor que
duas semanas, sub-aguda, se persistir por duas a seis semanas e crônica, caso persista por mais de seis semanas^2. No que se refere às características da linfo- nodomegalia, deve ser realizada inspeção cuida- dosa à procura de hiperemia, bem como avaliar a região anatômica drenada, que pode apresentar ferimentos que funcionam como porta de entrada para um microrganismo. Na palpação o pediatra deve procurar por calor local, avaliar a consistên- cia do linfonodo e verifi car a regularidade da sua superfície. As malignidades são mais prováveis
Linfonodomegalia periférica na criança e no adolescente: quando pensar em câncer
Apesar da prevalência do diagnóstico de ma- lignidade na população pediátrica com linfono- domegalia periférica ser baixa (<1%) 1 , é impor- tante estar ciente da relevância do diagnóstico precoce do câncer, considerando que, na faixa etária dos 5 aos 18 anos, a neoplasia maligna re- presenta a primeira causa de óbitos, excetuan- do-se aqueles provenientes de causas externas (acidentes e violência) 9.
Como avaliar e quando suspeitar
que a linfonodomegalia periférica
esteja associada ao câncer?
Na criança, um grupo heterogêneo de doen- ças pode cursar com linfonodomegalias. Assim, as informações obtidas na anamnese e no exame físico são relevantes para orientar o diagnóstico, bem como os exames complementares.
Fatores importantes a serem considerados na anamnese e no exame físico incluem 1-5,8,10,11:
- Tempo de duração e aspecto evolutivo: linfo- nodomegalia que dura menos que duas sema- nas ou que não aumenta de tamanho há mais que um ano, a probabilidade de malignidade é muito baixa. A maioria dos estudos utiliza como ponto de corte arbitrário quatro semanas para indicação de biópsia do linfonodo, apesar dos resultados das pesquisas baseadas em evidên- cias serem confl itantes; - Avaliar os linfonodos em relação à sua localiza- ção, consistência, tamanho, mobilidade e pre- sença de sinais flogísticos: todo linfonodo deve ser considerado anormal, quando em localização não habitual, como nas regiões epitrocleares, supraclaviculares, pré-auriculares, poplíteas e em outros locais mais raros. O acometimento da cadeia supraclavicular é considerado anormal e deve ser sempre interpretado como de alto risco para doença neoplásica. Linfonodomegalia supra- clavicular e cervical baixa em criança estão asso- ciadas com alto risco de malignidade. No que se refere ao tamanho, aquele linfonodo maior que 2-3 cm, parece ser o ponto de início apropriado para suspeita de malignidade. No estudo reali-
zado por Aynur e colaboradores^11 , os linfonodos maiores que 3 cm de tamanho e os supraclavicu- lares, independentemente do tamanho, estiveram mais associados à malignidade. Os autores deste estudo observaram que o envolvimento supracla- vicular ocorreu somente nas doenças malignas. Na suspeita de malignidade, diversos estudos su- gerem que o aumento progressivo do linfonodo e/ ou sua persistência é mais específica do que um determinado tamanho linfonodal. Em relação à consistência, os linfonodos endureci- dos, firmes e indolores estão mais frequentemen- te associados ao câncer, apesar das característi- cas qualitativas não serem capazes de predizer a malignidade com confiabilidade. Em raras oca- siões, os linfonodos dolorosos e fibroelásticos podem ser resultantes de hemorragia dentro de um centro necrótico neoplásico ou pela pressão na cápsula do linfonodo determinada pela rápida expansão tumoral ou, ainda, por estimulação imu- nológica dos receptores da dor. Linfonodos asso- ciados a malignidade são frequentemente fixos à pele ou aos tecidos vizinhos. Especial atenção deve ser dada aos linfonodos maiores que 2 cm e de crescimento progressivo, pois apesar da possi- bilidade de ocorrência de malignidade existir em linfonodos menores (cerca de 10% a 20% dos casos), é mais provável seu diagnóstico naqueles maiores de 2 cm;
- Avaliar se a linfonodomegalia é localizada ou generalizada: no linfoma não Hodgkin e nas leucemias, a linfonodomegalia costuma se apresentar de forma generalizada, simétrica, e no linfoma de Hodgkin geralmente são localiza- das, mais volumosas e assimétricas em relação ao lado oposto; - Idade do paciente: linfonodos pequenos em lo- calização occipital e retro-auricular podem ser palpados no primeiro ano de vida. Linfonodos inguinais, axilares e cervicais são também co- mumente palpáveis em crianças saudáveis. No entanto, é importante o pediatra estar ciente de que apesar da etiologia maligna ser baixa, a pro- babilidade se eleva com o aumento da idade da criança. Em pacientes menores que seis anos de idade, as neoplasias malignas mais frequentes
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são leucemias, linfomas não Hodgkin, neuro- blastoma e rabdomiossarcoma. Em crianças, na faixa etária entre sete e 13 anos são mais pre- valentes os linfomas (Hodgkin e não Hodgkin), carcinoma de tireoide e rabdomiossarcoma. Nos adolescentes maiores de 13 anos de idade, o linfoma de Hodgkin é mais prevalente^2 ;
- Presença de sinais/sintomas constitucionais su- gestivos de doença sistêmica: febre inexplicada; perda de peso, astenia, sangramentos, palidez, dor óssea ou articular inexplicadas; sudorese notur- na; prurido constante; dor abdominal recorrente e inexplicada. Febre, sudorese noturna e perda de peso inexplicada podem ocorrer nas doenças linfo- proliferativas, em especial no linfoma de Hodgkin. Petéquias, equimoses, febre e hepatoesplenome- galia podem ser observadas nas leucemias agudas; - Presença de hepatoesplenomegalia e manifes- tações hemorrágicas: estão mais frequente- mente associadas às leucemias; - Resposta ao tratamento antimicrobiano: em al- gumas crianças com linfonodomegalia localiza- da pode ser um fator importante na defi nição da abordagem diagnóstica. Alguns exames complementares que podem auxiliar o pediatra na avaliação de uma criança com suspeita diagnóstica de câncer1-4,7,8,10,12: - Hemograma: neutropenia com ou sem blastos, bicitopenia ou pancitopenia podem sugerir o diagnóstico de leucemia. A presença de bicito- penia ou anemia normocrômica e normocítica inexplicada e alterações leucoeritrobláticas po- dem sugerir infi ltração metastática; - Mielograma: as indicações para sua realização incluem, presença de diminuição signifi cativa e inexplicada do número de células, de uma ou mais séries no hemograma; blastos ou altera- ções leucoeritroblásticas no sangue periférico; citopenias ou leucocitose associadas a linfono- domegalia ou hepatoesplenomegalia não infec- ciosas; citopenias ou leucocitose associadas a massa mediastinal; - Desidrogenase láctica (LDH): maiores concentra- ções são obtidas durante dano tecidual inespe-
cífico. Normalmente está elevada nas neoplasias malignas (como marcador do turnover celular), miocardites, distrofia muscular, mononucleose infecciosa, hepatopatias, pneumopatias, anemia hemolítica, pancreatite, falência renal, uso de determinados medicamentos (anestésicos, aspi- rina, fluoretos), entre outras causas. Este exame também é usado para monitorar a resposta ao tratamento do câncer, uma vez que os valores de lactato desidrogenase tendem a baixar com a ade- quada resposta à terapia antineoplásica. Em um estudo conduzido por Barbosa e colaboradores^13 foi observado que no grupo das neoplasias malig- nas, os níveis de LDH foram de 2,2 vezes o normal, enquanto, que nas crianças com artrite reumatoi- de juvenil (ARJ), foi de apenas 0,8 vezes. Portanto, os autores desse estudo concluíram que crianças com sintomas consistentes com ARJ e que apre- sentem níveis elevados de LDH devem ser sub- metidas à investigação para descartar neoplasia maligna. No estudo realizado por Aynur e colabo- radores^11 em um Serviço de Oncologia, a possibili- dade de malignidade foi maior nos pacientes com níveis mais elevados de LDH e ácido úrico.
- Ácido úrico: é resultante da quebra das mo- léculas de purina, por ação da enzima xantina oxidase. Causas de produção excessiva incluem câncer metastático, leucemias, linfomas, ane- mias hemolíticas, policitemia, quimioterapia, radioterapia, alguns medicamentos, dieta rica em proteínas e alguns distúrbios hereditários. No momento do diagnóstico pode estar aumen- tado principalmente nas linfonodomegalias por leucemias e linfomas. - Exames de imagem 1. Radiografia de tórax: fornece informações acerca da linfonodomegalia generalizada e hilar, além de evidenciar a presença de possível massa mediastinal. Em relação à localização das massas mediastinais, as neoplasias malignas mais fre- quentes do mediastino anterior são os linfomas e tumores mesenquimais; no mediastino médio são linfomas e sarcomas; e no mediastino pos- terior são neuroblastoma, tumor neuroectodér- mico primitivo, sarcomas e tumores das células germinativas.
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A biópsia realizada por punção com agulha fina (PAF) é uma técnica limitada, particularmente nas crianças. Suas maiores limitações técnicas estão relacionadas à inadequada/insuficiente amostra e à alta taxa de diagnóstico falso negativo para o linfoma de Hodgkin e à incompleta classificação para o linfoma não Hodgkin. A PAF, no entanto, pode assumir papel importante nas áreas onde não é possível a realização de biópsia excisional. Na suspeita de tumor sólido localizado em cabeça e pescoço e nos cânceres metastáticos, na maioria dos casos, a PAF também é suficiente para eluci- dação diagnóstica.
Quando o linfonodo
deve ser biopsiado?
Considerando que há poucos estudos publica- dos com qualidade de evidências, no manejo das linfonodomegalias periféricas em crianças, é ne- cessária a realização de estudos prospectivos com protocolos de diagnóstico clínico padronizado, uti- lizando modelos preditivos multivariados para ade- quada tomada de decisão.
As recomendações de consenso na literatura para realização de biópsia são2-6,10,14,15:
- Linfonodomegalia localizada em que a pesquisa clínica e laboratorial (incluindo aspirado de me- dula óssea) foi inconclusiva, e o linfonodo conti- nue aumentando de tamanho após duas semanas de observação, ou não apresente regressão em 4 a 6 semanas;
- Tamanho: atualmente não há evidências suficien- tes para basear uma decisão de encaminhamento para biópsia, apenas no tamanho dos linfonodos, embora pareça que os linfonodos maiores possam ter maior probabilidade de serem malignos, par- ticularmente se estiverem aumentando de tama- nho. Os linfonodos supraclaviculares aumentados devem ser sempre prontamente avaliados, pois estão associados a um alto risco de malignidade;
- Linfonodomegalia com características sugestivas de malignidade: linfonodo aderido a planos pro- fundos ou à pele, de crescimento rápido, coales- cente e endurecido; - Linfonodomegalia em região cervical inferior ou supraclavicular e/ou associada a linfonodomega- lia profunda; - Linfonodomegalia associada à sintomatologia su- gestiva de doença grave (presença de sinais/sin- tomas sistêmicos persistentes e inexplicados); - Linfonodomegalia associada a anormalidades ra- diológicas ou alterações no hemograma inexpli- cadas pela avaliação de medula óssea; - Linfonodomegalia generalizada associada a hepa- tomegalia e/ou esplenomegalia inexplicada; - Linfonodomegalia sem sinais de involução após tratamento específico. É de responsabilidade do pediatra o seguimen- to clínico seriado do paciente com linfonodomega- lia, visando estabelecer seu diagnóstico etiológico. Sempre que houver suspeita de câncer o paciente deve ser encaminhado, o mais rápido possível, para um centro de referência em oncologia pediátrica, objetivando agilizar o diagnóstico e iniciar o trata- mento antineoplásico para melhor prognóstico da doença. É importante lembrar que os centros de re- ferência estão melhor preparados para a realização dos inúmeros exames necessários para adequada caracterização da neoplasia, assim, é conveniente que a biopsia seja feita em centros de referência. A terapêutica a ser instituída, bem como o prog- nóstico da neoplasia maligna estará na dependên- cia do diagnóstico histológico e do estadiamento clínico da doença (extensão clínica). Caso o resultado do exame anátomo-patológico seja inconclusivo, ou de hiperplasia reativa inespe- cífica, a biópsia deve ser repetida. Nestes pacientes, é imprescindível que o trata- mento com corticosteroide não seja realizado antes que o diagnóstico definitivo esteja estabelecido, pois esse medicamento pode mascarar ou atrasar o diagnóstico histopatológico das leucemias e linfomas, além de determinar alocação desses pa- cientes para grupo de maior risco, com terapêuti- ca mais agressiva 2,4,5.
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