Fisiologia da Tireoide e Metabolismo do Cálcio, Exercícios de Sistemas Biológicos

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OBJETIVO : COMPREENDER A EMBRIOLOGIA DAS GLÂNDULAS TIREOIDE E PARATIREOIDES.

- Contemplar o ducto tireoglosso GLÂNDULA TIREOIDE A glândula tireoide aparece como proliferação epitelial no assoalho da faringe entre o tubérculo ímpar e a cópula, no ponto indicado mais tarde pelo forame cego (abertura proximal do ducto tireoglosso que persiste como uma pequena fosseta no dorso da língua). Subsequentemente, a tireoide desce na frente do intestino faríngeo como um divertículo bilobado. Durante essa migração, a tireoide permanece conectada à língua por um canal estreito, o ducto tireoglosso. Mais tarde, esse ducto desaparece, geralmente, até a sétima semana. A princípio o primórdio da tireóide é oco, mas rapidamente se torna uma massa sólida de células que se divide em lobos direito e esquerdo. Com a continuação do desenvolvimento, a glândula tireoide desce para a frente do osso hioide e das cartilagens laríngeas. Ela alcança sua posição final na frente da traqueia na sétima semana. Nesse período, ela adquiriu um pequeno istmo mediano e dois lobos laterais. A tireoide começa a funcionar por volta do fim do terceiro mês, quando se tornam visíveis os primeiros folículos contendo coloide. As células foliculares produzem o coloide, que funciona como fonte de tiroxina (T4) e de tri-iodotironina (T3). HISTOGÊNESE DOS FOLÍCULOS TIREOIDIANOS O folículo tireoidiano constitui a unidade estrutural e funcional da glândula tireoide. Podemos defini-lo como um compartimento aproximadamente esférico, semelhante a um cisto, com uma parede formada por epitélio simples

GLÂNDULAS PARATIREOIDES

As terceira e quarta bolsas faríngeas são caracterizadas em sua extremidade distal por uma aba dorsal e uma ventral. Na quinta semana, o epitélio da região dorsal da terceira bolsa se diferencia na glândula paratireoide inferior, enquanto a região ventral forma o timo. Ambos os primórdios glandulares perdem sua conexão com a parede faríngea, e o timo migra então no sentido caudal e medial, “puxando”, a glândula paratireoide inferior com ele. Embora a principal porção do timo se mova rapidamente até sua posição final na porção anterior do tórax, enquanto se funde com seu complemento do lado oposto, sua porção caudal persiste algumas vezes inserida na glândula tireoide ou como nichos tímicos isolados. O tecido paratireóideo da terceira bolsa finalmente se posiciona na superfície dorsal da glândula tireoide e forma a glândula paratireoide inferior. O epitélio da região dorsal da quarta bolsa faríngea forma a glândula paratireoide superior. Quando a glândula paratireoide perde contato com a parede da faringe, ela se liga à superfície dorsal da tireoide que migra caudalmente e se torna a glândula paratireoide superior. A região ventral da quarta bolsa dá origem ao corpo ultimobranquial, que mais tarde é incorporado à glândula tireoide. As células do corpo ultimobranquial dão origem às células parafoliculares, ou células C, da glândula tireoide, que secretam calcitonina, um hormônio envolvido na regulação dos níveis sanguíneos de cálcio. HISTOGÊNESE DAS GLÂNDULAS PARATIREOIDES O epitélio da porção dorsal das terceira e quarta bolsas faríngeas se prolifera durante a quinta semana de desenvolvimento e forma pequenos nódulos. Entre esses nódulos, logo há a formação de uma rede capilar pela diferenciação do mesênquima vascular.

• Células principais: se diferencia durante o período embrionário, e tornam-se ativas no período fetal, funcionando ativamente na regulação do metabolismo de cálcio fetal.
• Células oxífilas: diferenciam-se entre os 5 e 7 anos de vida neonatal. A glândula tireoide, em formato de borboleta, está localizada logo abaixo da laringe. É composta pelos lobos direito e esquerdo, um em cada lado da traqueia, conectados por um istmo, anteriormente à traqueia. A glândula tireoide é a

GLÂNDULA TIREOIDE

OBJETIVO 2: EXPLICAR A ANATOMIA E A HISTOLOGIA DAS GLÂNDULAS TIREOIDE E PARATIREOIDES

maior glândula puramente endócrina do corpo e possui um suprimento sanguíneo copioso proveniente das artérias tireóideas superior e inferior. Cerca de 50% das glândulas tireoides apresentam um pequeno terceiro lobo, chamado de lobo piramidal, que se estende superiormente a partir do istmo. A massa normal da tireoide é de aproximadamente de 30 g. HISTOLOGIA DA GLÂNDULA TIREOIDE Pequenos sacos esféricos chamados de folículos da tireoide constituem grande parte da glândula tireoide. A parede de cada folículo é constituída principalmente por células foliculares, cuja maioria se estende até o lúmen do folículo. Uma membrana basal envolve cada folículo. A parede dos folículos é um epitélio simples cujas células são também denominadas tireócitos. A cavidade dos folículos contém uma substância gelatinosa chamada coloide (F), consistindo em tiroglobulina, uma proteína da qual o hormônio da tireoide é derivado.

GLÂNDULA PARATIREOIDE

Parcialmente incrustadas na face posterior dos lobos direito e esquerdo da glândula tireoide, encontramos várias pequenas massas de tecido arredondadas chamadas de glândulas paratireoides. Cada uma pesa cerca de 40 mg (0, g). Em geral, uma glândula paratireoide inferior e uma superior estão fixadas em cada lobo da tireoide, em um total de Tais glândulas contêm dois tipos de células epiteliais. As células mais numerosas, chamadas de células principais, produzem o paratormônio (PTH), têm forma poligonal, núcleo vesicular e citoplasma fracamente acidófilo. As células oxifílicas aparecem aos 7 anos de idade e a partir daí aumentam progressivamente de número. São poligonais, maiores e mais claras que as células principais. A função dessas células é desconhecida. Além disso, no câncer de glândulas paratireoides, as células oxifílicas secretam PTH em excesso. quatro.

APG 21: “ERRO OU ACIDENTE? ”

OBJETIVO 1: ENTENDER A FISIOLOGIA DAS GLÂNDULAS TIREOIDE E PARATIREOIDES

- Contemplar o metabolismo do cálcio. FISIOLOGIA DA GLÂNDULA TIREOIDE Essa glândula secreta dois hormônios principais, a tiroxina e a tri-iodotironina, usualmente chamados T4 e T3, respectivamente. Ambos aumentam intensamente o metabolismo do organismo. A ausência completa de secreção tireoidiana, em geral, faz com que o metabolismo basal caia para 40% a 50% do normal, e o excesso extremo de secreção pode aumentá-lo de 60% a 100%. A secreção tireoidiana é controlada, principalmente, pelo hormônio tireoestimulante (TSH), secretado pela hipófise anterior. A tireoide também secreta calcitonina, hormônio importante para o metabolismo do cálcio. SÍNTESE E SECREÇÃO DOS HORMÔNIOS METABÓLICOS TIREOIDIANOS Cerca de 93% dos hormônios metabolicamente ativos, secretados pela tireoide, consistem em tiroxina, e 7% são tri- iodotironina. Entretanto, quase toda a tiroxina é, por fim, convertida em tri-iodotironina nos tecidos, de modo que ambas são funcionalmente importantes. As funções desses dois hormônios são qualitativamente iguais, mas diferem na velocidade e na intensidade de ação. A tri-iodotironina é cerca de quatro vezes mais potente que a tiroxina, mas está presente no sangue em menor quantidade e persiste por um tempo muito curto. O IODO É NECESSÁRIO PARA A FORMAÇÃO DE TIROXINA Para formar quantidades normais de tiroxina, é necessária a ingestão de cerca de 50 miligramas de iodo na forma de iodeto a cada ano, ou cerca de 1 mg/semana. Para prevenir a deficiência de iodo, o sal comum de cozinha é suplementado com cerca de uma parte de iodeto de sódio para cada 100.000 partes de cloreto de sódio. DESTINO DOS IODETOS INGERIDOS . Os iodetos ingeridos por via oral são absorvidos pelo trato gastrointestinal para o sangue aproximadamente do mesmo modo que o cloreto. Nas condições normais, a maior parte do iodeto é rapidamente excretada pelos rins, mas por volta de um quinto é seletivamente removido do sangue circulante pelas células da tireoide e usado para a síntese dos hormônios tireoidianos.

PARATIREOIDE

A peroxidase localiza-se na membrana apical da célula ou ligada a ela, produzindo, assim, o iodo oxidado, exatamente no ponto da célula em que a molécula de tireoglobulina surge, vinda do aparelho de Golgi e através da membrana celular, sendo armazenada no coloide da tireoide. Quando o sistema da peroxidase é bloqueado ou quando está hereditariamente ausente das células, a formação de hormônios tireoidianos cai para zero. A ligação do iodo com a molécula de tireoglobulina é chamada organificação da tireoglobulina. O iodo oxidado, até mesmo na forma molecular, liga-se diretamente, embora de forma muito lenta, ao aminoácido tirosina. Nas células da tireoide, entretanto, o iodo oxidado está associado à enzima peroxidase tireoidiana, que reduz a duração desse processo para segundos ou minutos. Por isso, no intervalo de tempo em que a molécula de tireoglobulina leva para ser liberada pelo aparelho de Golgi, ou para ser secretada pela membrana apical da célula para o folículo, o iodo se liga a cerca de um sexto de seus aminoácidos tirosina.

• Estágios sucessivos de iodização da tirosina e a formação final dos dois hormônios tireoidianos importantes, a tiroxina e a triiodotironina. A tirosina é, inicialmente, iodada para monoiodotirosina e, então, para di-iodotirosina. Então, nos minutos, horas, ou mesmo dias seguintes, cada vez mais resíduos de iodotirosina se acoplam uns aos outros. O principal produto hormonal da reação de acoplamento é a molécula tiroxina (T4 ), formada quando duas moléculas de di-iodotirosina se unem; a tiroxina permanece como parte da molécula de tireoglobulina. Outra possibilidade é o acoplamento de uma molécula de monoiodotirosina com uma de di-iodotirosina, formando a tri-iodotironina (T3), que representa cerca de 1/15 do total de hormônios. Pequenas quantidades de T3 reverso (RT3) são formadas pelo acoplamento de di-iodotirosina com monoiodotirosina, mas RT3 não parece ter significância funcional em humanos. ARMAZENAMENTO DA TIREOGLOBULINA A tireoide tem a capacidade incomum entre as glândulas endócrinas de armazenar grande quantidade de hormônios. Após o final da síntese dos hormônios tireoidianos, cada molécula de tireoglobulina contém cerca de 30 moléculas de tiroxina e algumas de tri- iodotironina. Nessa forma, os hormônios tireoidianos são armazenados nos folículos em quantidade suficiente para suprir as necessidades normais do organismo por 2 a 3 meses. Portanto, quando a síntese de hormônios tireoidianos é interrompida, os efeitos fisiológicos de sua deficiência só são observados vários meses depois. A maior parte da tireoglobulina não é liberada para a circulação; sendo necessário clivar a tiroxina e a tri- iodotironina da molécula de tireoglobulina; em seguida, ambos esses hormônios livres são liberados.
• Esse processo ocorre da seguinte forma: A superfície apical das células da tireoide emite pseudópodos, que cercam pequenas porções do

OXIDAÇÃO DA TIROSINA E FORMAÇÃO DOS HORMÔNIOS TIREOIDIANOS- ORGANIZAÇÃO DA

TIREOGLOBULINA

LIBERAÇÃO DE TIROXINA E TRI-IODOTIRONINA

PELA GLÂNDULA TIREOIDE

coloide, formando vesículas pinocíticas que penetram pelo ápice da célula. Então, lisossomos no citoplasma celular imediatamente se fundem com as vesículas para formar vesículas digestivas que contêm as enzimas digestivas dos lisossomos misturadas com o coloide. Múltiplas proteases entre as enzimas digerem as moléculas de tireoglobulina e liberam tiroxina e tri- iodotironina, em sua forma livre, que se difundem pela base da célula tireoidiana para os capilares adjacentes. Assim, os hormônios tireoidianos são liberados no sangue. Parte da tireoglobulina do coloide entra na célula tireoidiana por endocitose, depois de se ligar à megalina, uma proteína localizada na membrana luminal das células. Em seguida, o complexo megalina- tireoglobulina é transportado através da célula por transcitose até a membrana basolateral, onde uma parte da megalina permanece unida à tireoglobulina e é liberada no sangue capilar. Cerca de três quartos da tirosina iodada na tireoglobulina nunca se torna hormônio, permanecendo como monoiodotirosina e di-iodotirosina. Durante a digestão da molécula de tireoglobulina para provocar a liberação de tiroxina e tri-iodotironina, essas tirosinas iodadas também são liberadas das moléculas de tireoglobulina. Entretanto, não são secretadas para o sangue. Ao contrário, seu iodo é clivado pela enzima deiodinase, que disponibiliza praticamente todo o iodo para a reciclagem na glândula e a formação de novas moléculas de hormônios tireoidianos. Na ausência congênita da deiodinase, muitas pessoas podem apresentar deficiência de iodo devido à falha desse processo de reciclagem. Estão Ligadas a Proteínas Plasmáticas. Ao serem liberadas no sangue, mais de 99% da tiroxina e triiodotironina se combinam imediatamente às diversas proteínas plasmáticas sintetizadas pelo fígado. Elas se combinam, principalmente, com a globulina de ligação de tiroxina e muito menos com a pré-albumina de ligação de tiroxina e albumina. A Tiroxina e a Tri-iodotironina são liberadas lentamente para as Células Teciduais, devido à alta afinidade das proteínas plasmáticas de ligação dos hormônios tireoidianos, essas substâncias — em particular, a tiroxina — são liberadas de forma lenta para as células teciduais. A metade da tiroxina sanguínea é liberada, aproximadamente, a cada seis dias, enquanto a metade da tri-iodotironina — devido à sua menor afinidade com as proteínas transportadoras — é liberada para as células em cerca de um dia. Ao penetrar as células, a tiroxina e a tri-iodotironina se ligam, novamente, a proteínas intracelulares; a ligação da tiroxina é mais forte que a da triiodotironina. Portanto, são de novo armazenadas, mas dessa vez nas próprias células-alvo, e são usadas, lentamente, ao longo de dias ou semanas. A ação dos hormônios tireoidianos tem início lento e longa duração. Após a injeção de grande quantidade de tiroxina no ser humano, praticamente não se detectam efeitos no metabolismo por 2 a 3 dias, o que demonstra seu longo período de latência, antes do início da atividade da tiroxina. Uma vez que a atividade se inicia, ela aumenta progressivamente, até atingir um máximo em 10 a 12 dias. Depois disso, declina com uma meia- vida de cerca de 15 dias. Parte da atividade persiste por 6 semanas a 2 meses. As ações da tri-iodotironina são cerca de quatro vezes mais rápidas que as da tiroxina, com período de latência de apenas 6 a 12 horas e atividade celular máxima ocorrendo de 2 a 3 dias.

• Aumentam a transcrição de um grande número de genes O efeito geral dos hormônios tireoidianos consiste em ativar a transcrição nuclear de grande número de genes. No entanto, em praticamente todas as células do organismo é sintetizado grande número de enzimas, proteínas estruturais, transporte de proteínas e outras substâncias. O resultado final é o aumento generalizado da atividade funcional de todo o organismo.
• Maior Parte da Tiroxina Secretada pela Tireoide é convertida em Tri-iodotironina. Antes de agir nos genes, aumentando sua transcrição, um átomo de iodo é removido de quase todas as moléculas de tiroxina, formando tri-iodotironina. Os receptores intracelulares de hormônio tireoidiano têm afinidade muito alta com a tri-iodotironina. Consequentemente, mais de 90% das moléculas de hormônio tireoidiano que se ligam aos receptores consistem em tri-iodotironina.

TRANSPORTE DE TIROXINA E TRI-IODOTIRONINA

PARA OS TECIDOS

FUNÇÕES FISIOLÓGICAS DOS HORMÔNIOS

TIREOIDIANOS

O hormônio tireoidiano provoca efeitos gerais e específicos no crescimento. Um importante efeito do hormônio tireoidiano é promover o crescimento e desenvolvimento do cérebro durante a vida fetal e nos primeiros anos de vida pós- natal. Se o feto não secretar quantidade suficiente de hormônio tireoidiano, o crescimento e a maturação do cérebro, antes e após o nascimento, são muito retardados, e o cérebro permanece menor que o normal. Sem o tratamento específico dentro de dias ou semanas após o nascimento, a criança que não tem a glândula tireoide permanece mentalmente deficiente para o resto da vida.

• Estimulação do Metabolismo de Carboidratos O hormônio tireoidiano estimula quase todos os aspectos do metabolismo de carboidratos, incluindo a captação rápida de glicose pelas células, o aumento da glicólise, da gliconeogênese, da absorção pelo trato gastrointestinal e, até mesmo, da secreção de insulina, com seus efeitos secundários resultantes no metabolismo de carboidratos. Provavelmente, todos esses efeitos resultam do aumento geral das enzimas metabólicas celulares, causado pelo hormônio tireoidiano.
• Estimulação do Metabolismo das Gorduras Praticamente, todos os aspectos do metabolismo de lipídios são estimulados sob a influência do hormônio tireoidiano. De forma particular, os lipídios são rapidamente mobilizados a partir do tecido adiposo, o que reduz os acúmulos de gordura no organismo de modo mais acentuado que os de qualquer outro elemento tecidual. A mobilização dos lipídios do tecido adiposo também aumenta a concentração de ácidos graxos livres no plasma e acelera, de forma acentuada, sua oxidação pelas células.
• Efeito nas Gorduras Plasmáticas e Hepáticas O aumento do hormônio tireoidiano reduz as concentrações de colesterol, fosfolipídios e triglicerídeos no plasma, embora aumente a de ácidos graxos livres.
• Necessidade Aumentada de Vitaminas Como o hormônio tireoidiano aumenta a quantidade de muitas enzimas corporais e como as vitaminas formam partes essenciais de algumas das enzimas ou coenzimas, o hormônio tireoidiano aumenta a necessidade de vitaminas
• Aumento da Taxa de Metabolismo Basal Como o hormônio tireoidiano aumenta o metabolismo em quase todas as células corporais, seu excesso pode, ocasionalmente, aumentar o metabolismo basal de 60% a 100%. Ao contrário, quando sua produção cessa, o metabolismo basal quase cai à metade do normal. Uma quantidade extrema de hormônios é necessária para produzir metabolismo basal muito alto.
• Redução do Peso Corporal Uma quantidade muito elevada de hormônio tireoidiano, quase sempre, reduz o peso corporal, e a quantidade muito reduzida, quase sempre, o aumenta; entretanto, esses efeitos não ocorrem sempre, porque o hormônio tireoidiano também aumenta o apetite, o que pode compensar a variação do metabolismo.
• Aumento do Fluxo Sanguíneo e do Débito Cardíaco O aumento do metabolismo nos tecidos provoca a utilização mais rápida de oxigênio que o normal e a liberação de quantidades aumentadas de produtos metabólicos. Esses efeitos provocam vasodilatação na maioria dos tecidos, elevando o fluxo sanguíneo. O fluxo sanguíneo na pele aumenta, de modo especial, devido a uma necessidade maior de eliminação de calor pelo organismo.
• Aumento da Frequência Cardíaca. A frequência cardíaca aumenta consideravelmente mais sob a influência do hormônio tireoidiano do que seria esperado pelo aumento no débito cardíaco. Portanto, o hormônio tireoidiano parece apresentar efeito direto na excitabilidade do coração, o que eleva a frequência cardíaca. Esse efeito é de particular importância porque a frequência cardíaca é um dos sinais físicos que o médico utiliza para determinar o

EFEITO DO HORMÔNIO TIREOIDIANO NO

CRESCIMENTO

EFEITOS DO HORMÔNIO TIREOIDIANO NAS

FUNÇÕES CORPORAIS ESPECÍFICAS

excesso ou a redução da produção de hormônio tireoidiano.

• Aumento da Respiração Um maior metabolismo aumenta a utilização de oxigênio e a formação de dióxido de carbono; esses efeitos ativam todos os mecanismos que elevam a frequência e a profundidade da respiração.
• Aumento da Motilidade Gastrointestinal Além do apetite maior e da ingestão alimentar, o hormônio tireoidiano aumenta tanto a produção de secreções digestivas como a motilidade do trato gastrointestinal. O hipertireoidismo, portanto, frequentemente resulta em diarreia, enquanto a falta de hormônio tireoidiano pode causar constipação.
• Efeitos Excitatórios no Sistema Nervoso Central Em geral, o hormônio tireoidiano aumenta a velocidade da atividade cerebral, embora os processos do pensamento possam estar dissociados; por outro lado, sua falta reduz a velocidade da atividade cerebral. Um indivíduo com hipertireoidismo, frequentemente, apresenta muito nervosismo e tem tendências psiconeuróticas, tais como complexos de ansiedade, preocupação excessiva e paranoia.
• Efeito na Função dos Músculos Um leve aumento do hormônio tireoidiano faz com que os músculos reajam com vigor, mas, quando a quantidade de hormônio fica excessiva, os músculos são enfraquecidos, devido ao excesso do catabolismo proteico. Ao contrário, a falta de hormônio tireoidiano torna os músculos vagarosos, relaxando-se lentamente, após uma contração.
• Efeito o Sono Devido ao efeito exaustivo do hormônio tireoidiano na musculatura e no sistema nervoso central, a pessoa com hipertireoidismo frequentemente se queixa de cansaço constante; entretanto, devido aos efeitos excitatórios dos hormônios tireoidianos nas sinapses, o sono é dificultado. EFEITO EM OUTRAS GLÂNDULAS ENDÓCRINAS A elevação do hormônio tireoidiano aumenta a secreção de várias outras glândulas endócrinas, mas também aumenta as necessidades teciduais pelos hormônios. Por exemplo, o aumento da secreção de tiroxina eleva o metabolismo da glicose em quase todo o organismo e, por isso, provoca elevação correspondente da necessidade de secreção de insulina pelo pâncreas. Além disso, o hormônio tireoidiano aumenta muitas atividades metabólicas relacionadas com a formação óssea e, como consequência, a necessidade de paratormônio. O hormônio tireoidiano também aumenta a inativação de glicocorticoides adrenais pelo fígado. Esse aumento da velocidade de inativação conduz à elevação, por feedback, da produção de hormônio adrenocorticotrópico pela hipófise anterior e, portanto, ao aumento da secreção de glicocorticoides pelas adrenais.
• Efeito do Hormônio Tireoidiano na Função Sexual. Para que a função sexual seja normal, é necessária a secreção normal do hormônio tireoidiano. Em homens, a falta desse hormônio, frequentemente, causa a perda da libido; entretanto, um grande excesso pode causar impotência. Em algumas mulheres, a falta de hormônio tireoidiano, frequentemente, causa menorragia e polimenorreia — isto é, sangramento menstrual excessivo e frequente, respectivamente. Entretanto, estranhamente, em outras mulheres a ausência da tireoide pode causar ciclos menstruais irregulares e, ocasionalmente, até mesmo amenorreia (ausência de sangramento menstrual). Para manter níveis normais de atividade metabólica no organismo, uma quantidade exata de hormônio tireoidiano deve ser secretada a cada momento; para atingir esse nível ideal de secreção, mecanismos específicos de feedback operam por meio do hipotálamo e da hipófise anterior, para controlar a secreção tireoidiana. Esses mecanismos serão discutidos nas seções seguintes. O TSH (da glândula hipófise anterior) aumenta a secreção tireoidiana o TSH, também chamado tireotropina, é um hormônio da hipófise anterior, uma glicoproteína com peso molecular de 28.000, aproximadamente. Esse hormônio, também discutido no Capítulo 75, aumenta a secreção de tiroxina e tri- iodotironina pela tireoide.

REGULAÇÃO DA SECREÇÃO DO HORMÔNIO

TIREOIDIANO

(1) cerca de 41% (1 mmol/L) do cálcio encontram-se combinado às proteínas plasmáticas e, nessa forma, não é difusível através da membrana dos capilares; (2) aproximadamente 9% do cálcio (0,2 mmol/L) são difusíveis através da membrana dos capilares, mas está combinado às substâncias aniônicas do plasma e líquidos intersticiais (p. ex., citrato e fosfato) e, desse modo, não é ionizado; e (3) os 50% restantes do cálcio no plasma apresentam-se como difusíveis através da membrana dos capilares e ionizados. Dessa forma, os líquidos plasmáticos e intersticiais mostram concentração normal do cálcio iônico de aproximadamente 1,2 mmol/L (ou 2,4 mEq/L, por ser íon divalente), nível correspondente apenas à metade da concentração plasmática total desse elemento. Esse cálcio iônico é a forma relevante para a maior parte das funções do cálcio no corpo, incluindo seu efeito sobre o coração, o sistema nervoso e a formação óssea. Se forem injetados sais solúveis de cálcio por via intravenosa, a concentração do cálcio iônico poderá aumentar imediatamente para níveis elevados. Entretanto, essa concentração de cálcio iônico retorna ao normal dentro de 30 a 60 minutos. Do mesmo modo, o contrário. Esses efeitos se devem, em grande parte, à presença de cálcio do tipo intercambiável na composição óssea, que sempre está em equilíbrio com os íons cálcio nos líquidos extracelulares. Pequena porção desse cálcio intercambiável também corresponde ao cálcio encontrado em todas as células, particularmente nos tipos celulares com alta permeabilidade, como as células do fígado e do trato gastrointestinal. No entanto, a maior parte do cálcio intercambiável está no osso, representando, normalmente, um valor em torno de 0,4% a 1% do cálcio ósseo total. Esse cálcio é depositado nos ossos em forma de sal prontamente mobilizável, como o CaHPO4 e outros sais cálcicos amorfos. A importância do cálcio intercambiável está na provisão de um mecanismo rápido de tamponamento para manter a concentração de cálcio iônico nos líquidos extracelulares, evitando sua ascensão a níveis excessivos, ou sua queda a níveis baixos, em condições transitórias de alta ou baixa disponibilidade de cálcio O 1,25-di-hidroxicolecalciferol atua como um tipo de “hormônio” para promover a absorção intestinal de cálcio. Favorece essa absorção, em grande parte, por meio do aumento, em torno de dois dias, da formação de calbindina, uma proteína ligante do cálcio, nas células epiteliais intestinais. Essa proteína atua na borda em escova dessas células para transportar o cálcio para o citoplasma celular. O cálcio, então, desloca-se através da membrana basolateral da célula por difusão facilitada. A absorção de cálcio é diretamente proporcional à quantidade dessa proteína ligante. Além disso, essa proteína permanece nas células por algumas semanas, após a remoção do 1,25-di-hidroxicolecalciferol do corpo, causando um efeito prolongado de absorção do cálcio. Outros efeitos do 1,25-di-hidroxicolecalciferol que podem ter participação no estímulo da absorção de cálcio incluem a formação de (1) adenosina trifosfatase estimulada pelo cálcio na borda em escova das células epiteliais; e (2) fosfatase alcalina nas células epiteliais. Os detalhes precisos de todos esses efeitos não estão esclarecidos.

• A Vitamina D Diminui a Excreção Renal de Cálcio e Fosfato. Essa vitamina também aumenta a absorção de cálcio e fosfato pelas células epiteliais dos túbulos renais e, dessa forma, tende a diminuir a excreção de tais substâncias na urina. Contudo, esse efeito é fraco e, provavelmente, sem grande importância na regulação da concentração dessas substâncias no líquido extracelular.

INTERCÂMBIO DE CÁLCIO ENTRE O OSSO E O

LÍQUIDO EXTRACELULAR

EFEITO “HORMONAL” DA VITAMINA D PARA

PROMOVER A ABSORÇÃO INTESTINAL DE CÁLCIO

CALCITONINA

A calcitonina, hormônio peptídico secretado pela glândula tireoide, tende a diminuir a concentração plasmática do cálcio e, em geral, tem efeitos opostos aos do PTH. No entanto, o papel quantitativo da calcitonina nos seres humanos é bem menor que o do PTH na regulação da concentração do cálcio iônico. A síntese e a secreção da calcitonina ocorrem nas células parafoliculares, ou células C, situadas no líquido intersticial entre os folículos da glândula tireoide. Essas células constituem apenas cerca de 0,1% da glândula tireoide humana e representam os resquícios das glândulas ultimobranquiais de peixes, anfíbios, répteis e aves. A calcitonina é um peptídeo com 32 aminoácidos e peso molecular de aproximadamente 3.400. O Aumento da Concentração Plasmática do Cálcio Estimula a Secreção de Calcitonina. O principal estímulo para a secreção de calcitonina é a elevação da concentração de cálcio iônico no líquido extracelular. Em contraste, a secreção do PTH é estimulada pela queda na concentração de cálcio. Em animais jovens, mas muito menos em animais com mais idade e em seres humanos, o aumento da concentração plasmática do cálcio em torno de 10% provoca elevação imediata de duas vezes ou mais na secreção de calcitonina. Isso gera um segundo mecanismo de feedback hormonal para o controle da concentração plasmática do cálcio iônico; no entanto, esse mecanismo é relativamente fraco e atua de modo oposto ao sistema representado pelo PTH.

• A Calcitonina Diminui a Concentração Plasmática do Cálcio. Em alguns animais jovens, a calcitonina diminui a concentração sanguínea do cálcio iônico com rapidez, começando dentro de minutos após a injeção desse hormônio peptídico, pelo menos por dois modos.

1. O efeito imediato consiste na redução das atividades absortivas dos osteoclastos e possivelmente do efeito osteolítico da membrana osteocítica por todo o osso, desviando o equilíbrio em favor da deposição de cálcio nos sais cálcicos ósseos intercambiáveis. Esse efeito é particularmente significativo em animais jovens, em decorrência do rápido intercâmbio de cálcio absorvido e depositado.
2. O segundo e mais prolongado efeito da calcitonina baseia-se na diminuição da formação de novos osteoclastos. Além disso, como a ressorção osteoclástica do osso leva, secundariamente, à atividade osteoblástica, o declínio da quantidade de osteoclastos é seguido pela queda do número de osteoblastos. Por essa razão, o resultado efetivo é a redução nas atividades osteoclástica e osteoblástica, por longo período, e, portanto, efeito pouco prolongado na concentração plasmática do cálcio iônico. Ou seja, o efeito no cálcio do plasma é basicamente transitório, durando, no máximo, algumas horas ou alguns dias. A calcitonina tem efeitos secundários no uso do cálcio nos túbulos renais e nos intestinos.

a difusão dos íons cálcio até as membranas celulares do líquido ósseo. Então, a bomba de cálcio, presente do outro lado da membrana celular, transfere os íons cálcio para o líquido extracelular no restante do percurso. ➢ Fase Lenta da Reabsorção Óssea e Liberação do Fosfato de Cálcio — Ativação dos Osteoclastos. Um efeito muito mais conhecido e evidente do PTH consiste na ativação dos osteoclastos. No entanto, essas células não têm receptores proteicos em suas membranas para o PTH. Em vez disso, acredita-se que os osteoblastos e os osteócitos ativados emitam “sinais” secundários para os osteoclastos. Um sinal secundário importante é o RANKL, que ativa receptores nas células préosteoclastas e as transforma em osteoclastos maduros, que começam sua tarefa habitual de engolfamento do osso em semanas ou meses. A ativação do sistema osteoclástico ocorre em dois estágios: (1) ativação imediata dos osteoclastos já formados; e (2) formação de novos osteoclastos. Após alguns meses de níveis excessivos de PTH, a ressorção osteoclástica pode levar ao enfraquecimento ósseo e à estimulação secundária dos osteoblastos, na tentativa de corrigir a condição enfraquecida do osso. Portanto, o efeito tardio consiste, efetivamente, na intensificação das atividades osteoblástica e osteoclástica.

• O Paratormônio Diminui a Excreção de Cálcio e Aumenta a Excreção de Fosfato pelos Rins A administração de PTH causa a rápida perda de fosfato na urina, devido ao efeito do hormônio em reduzir a reabsorção tubular proximal dos íons fosfato. O PTH também aumenta a reabsorção tubular renal do cálcio, ao mesmo tempo em que diminui a reabsorção de fosfato. Além disso, esse hormônio eleva a reabsorção dos íons magnésio e hidrogênio, enquanto reduz a reabsorção de íons sódio, potássio e aminoácidos, do mesmo modo como influencia o fosfato. A absorção elevada de cálcio ocorre, em grande parte, nos túbulos distais finais, nos túbulos coletores, nos ductos coletores iniciais e possivelmente, em menor escala, na alça ascendente de Henle. Não fosse o efeito do PTH nos rins para aumentar a absorção de cálcio, a perda contínua desse mineral na urina provocaria sua consequente depleção no líquido extracelular e nos ossos.
• O Paratormônio Aumenta a Absorção Intestinal de Cálcio e Fosfato Neste ponto, devemos recordar que o PTH muito intensifica a absorção de cálcio e fosfato, presente nos intestinos, pelo aumento da vitamina D da formação renal do 1,25-di-hidroxicolecalciferol. Até mesmo a mais insignificante redução da concentração do cálcio iônico no líquido extracelular faz com que as glândulas paratireoides aumentem sua secreção dentro de minutos; em caso de persistência do declínio da concentração de cálcio, as glândulas passarão por hipertrofia, atingindo um tamanho até cinco vezes superior ou mais que isso. Há uma relação aproximada entre a concentração plasmática do cálcio e a do PTH. A curva vermelha contínua mostra o efeito agudo quando a concentração de cálcio sofre modificação por período de algumas horas. Isso revela que até reduções pequenas na concentração de cálcio de seu valor normal podem dobrar ou triplicar o PTH plasmático. O efeito crônico aproximado constatado pela alteração prolongada (várias semanas) da concentração do cálcio iônico, dando tempo para a ocorrência de intensa hipertrofia da glândula, é retratado pela linha vermelha

CONTROLE DA SECREÇÃO PARATIREOIDE PELA

CONCENTRAÇÃO DO CÁLCIO IÔNICO

tracejada; isso demonstra que uma queda de apenas fração de miligrama por decilitro na concentração plasmática do cálcio pode duplicar a secreção de PTH. Essa é a base do potente sistema de feedback corporal para o controle da concentração plasmática do cálcio iônico em longo prazo. (2) o PTH aumenta a reabsorção de cálcio e diminui a reabsorção de fosfato pelos túbulos renais, levando à diminuição da excreção de cálcio e ao aumento da excreção de fosfato; e (3) o PTH é necessário para a conversão de 25 - hidroxicolecalciferol em 1,25- dihidroxicolecalciferol, que, por sua vez, aumenta a absorção de cálcio pelos intestinos. Essas ações em conjunto fornecem meios potentes de regulação da concentração do cálcio extracelular. Em resposta à diminuição da concentração de íons cálcio, no líquido extracelular: (1) o PTH estimula a ressorção óssea, levando à liberação de cálcio para o líquido extracelular; HORMÔNIOS TIREOIDIANOS E PARATIREOIDIANOS

RESUMO DOS EFEITOS DO HORMÔNIO DA

PARATIREOIDE