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Este documento aborda a transcrição gênica, a primeira etapa na expressão gênica, e descreve a descoberta de proteínas de ligação gênica ou fatores de transcrição. Além disso, discute o controle da expressão gênica em nível de proteína e os diferentes tipos de fatores de transcrição. O texto também menciona a importância de mudanças na estrutura do dna, como a troca de bases, na expressão gênica.
Tipologia: Resumos
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Bióloga, Universidade Federal de Juiz de Fora
Mestre e Doutora em Genética e Melhoramento de Plantas- UFLA
Pos Doc em Genética e Melhoramento de Plantas- UFLA
A Genética Quantitativa é a parte da genética que estuda a herança multifatorial de caracteres quantitativos, enfatizando sua herança e os componentes determinantes de sua variação, utilizando para isso, em muitas situações, a estatística. É uma ciência multidisciplinar, utilizando de conhecimentos da genética, da biometria, da experimentação agrícola e do melhoramento de plantas. Dessa forma, é uma ferramenta utilizada pelos melhoristas na tomada de decisão. A seguir comentaremos aspectos a respeito da herança multifatorial ou quantitativa.
1.2 Controle genético de um caráter
Um caráter pode ser relativamente simples ou às vezes muito complexo como ilustrado a seguir:
Figura 1. Controle genético do caráter cor da flor pela ação única do gene A e do caráter produção de grãos por uma série de genes (B até O) localizados no mesmo cromossomo (B a I ou J a O) ou em cromossomos diferentes.
Nessa ilustração é considerado o controle genético do caráter cor da flor estabelecido pela ação única do gene A, enquanto outro caráter, como a produção de grãos, é determinado por uma série de genes (B até O) localizados no mesmo cromossomo ou em cromossomos diferentes. É evidente que o segundo caráter é de natureza mais complexa. Se houvesse interesse no melhoramento da cor da flor seria apenas
necessário atuar no loco A, promovendo a substituição gênica mais adequada, ou seja, se fosse interessante ter flores brancas, poder-se-ia ter todos os indivíduos com genótipo aa e, no caso das flores roxas, poder-se-ia ter plantas de genótipo AA. Já para o melhoramento da produção de grãos o processo seria mais trabalhoso, pois demandaria estabelecer uma combinação genética superior entre muitas possibilidades. O efeito de cada loco per se e em interação deveria ser considerado de forma que se obtivesse a melhor expressão gênica sob determinada condição ambiental. As características qualitativas ou descontínuas possuem apenas alguns fenótipos distintos. Essas características são os tipos que foram estudados por Mendel. No entanto, existem características que variam continuamente ao longo de uma escala de fenótipos superpostos. Estas são chamadas de características contínuas ou quantitativas, porque o fenótipo deve ser descrito como uma medida quantitativa.
1.2.1 Influência do número de genes no controle de um caráter
Os caracteres quantitativos são, em geral, controlados por muitos genes de pequenos efeitos e muito influenciados pelo ambiente, exibindo dessa forma distribuição contínua (às vezes descontínuas), isto é, entre os fenótipos mais extremos aparecem inúmeros fenótipos intermediários (Figuras 2a e 2b). Já caracteres qualitativos são de herança monogênica, condicionados por um ou poucos genes, com pouca ou nenhuma influência do ambiente, distribuição descontínua e estudados por meio de proporções fenotípicas (Figura 3).
Figura 2a.
Figura 3.
Classes fenotípicas- Herança quantitativa
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
A1A1B2B2 A1A1B1B2 A1A1B1B1 A1A2B1B1 A1A2B1B2 A2A2B1B Genótipos
Número de indivíduos
A maioria dos caracteres de interesse econômico, que os geneticistas e melhoristas de plantas e animais normalmente trabalham apresentam segregação contínua, tais como altura, peso, produção de leite em bovinos, produção de grãos em plantas, etc.
1.2.3 A relação entre o genótipo e o fenótipo Para muitas características contínuas há uma relação direta entre o genótipo e o fenótipo. Cada genótipo produz um único fenótipo. Isso torna mais fácil a predição de resultados de um cruzamento e a atribuição de genótipos de um indivíduo. Para características quantitativas, a relação entre genótipo e fenótipo é em geral mais complexa. Se a característica é poligênica, muitos genótipos são possíveis, vários dos quais podem produzir o mesmo fenótipo. Por exemplo, considere uma planta cuja altura é determinada por três loci (A, B e C), cada um dos quais com dois alelos. Suponha que cada loco codifique um hormônio que permite que a planta tenha um acréscimo de 1cm acima de usa altura básica de 10cm. Considerando o cruzamento entre indivíduos heterozigotos para esses três locos, há na progênie, 27 genótipos possíveis. Veja quão a altura de cada genótipo:
Mesmo nesse exemplo simples com apenas três locos a relação entre o genótipo e o fenótipo é bem complexa. Quanto maior o número de locos, maior a complexidade.
1.3 Herança poligênica
A redescoberta do trabalho de Mendel em 1900 forneceu uma teoria coesa da hereditariedade, mas as características que Mendel estudou eram todas qualitativas. Logo surgiram dúvidas quanto à herança de características com variação contínua. Esse conflito começou a ser resolvido pelo trabalho de Wilhelm Johannsen, que mostrou que uma variação contínua no peso dos feijões era influenciada por fatores genéticos e ambientais. Em 1906, Yule, um matemático, propôs que vários genes agindo juntos poderiam produzir características contínuas. Essa hipótese foi confirmada posteriormente por Nilsson-Ehle e East em 1910. Em 1918 a dúvida foi esclarecida por
Assim, são possíveis cinco fenótipos diferentes. Abaixo segue uma tabela com o número de alelos efetivos e não efetivos das diferentes classes fenotípicas da F2 e os respectivos fenótipos: Freq fenotípica Número de alelos Efetivos Não efetivos
Fenótipos (mg) 1/16 4 0 445, 4/16 3 1 378, 6/16 2 2 312, 4/16 1 3 245, 1/16 1 4 179,
1.3.1 Interações alélicas Á semelhança do que ocorrem para os caracteres qualitativos, os poligenes apresentam também interações alélicas, as quais podem ser aditiva, dominante e sobredominância. Para mostrar como atuam estes três tipos de interação alélica, vamos considerar um modelo de um loco com dois alelos (B1 e B2), em que B1 representa o alelo efetivo e B2 o alelo não efetivo. Desta forma, na população, ocorrem três genótipos: B1B1, B1B e B2B2.
Neste modelo, μ representa o ponto médio entre os dois genótipos homozogotos, a mede o afastamento de cada genótipo homozigoto em relação à média e d mede o afastamento do heterozigoto em relação à média. Utilizando esses desvios, pode-se avaliar os diferentes casos de interação alélica, ou seja, se d=0, não há dominância e a interação alélica é denominada aditiva; se d=a, a interação alélica é do tipo dominância completa e se 0<d<a, a interação é do tipo dominância parcial. Se d>a, ocorre a sobredominância. A relação d/a mede o que se denomina de grau de dominância de um gene, o qual dá idéia da interação alélica. Assim, se este valor é zero, a interação alélica é aditiva, quando é igual a 1, há dominância completa, por valores compreendidos entre 0 e 1, ocorre dominância parcial e acima de 1, há sobredominância.
1.3.1.1 Interação aditiva Nesse tipo de interação, cada alelo contribui com um pequeno efeito fenotípico, o qual é somado aos efeitos dos demais alelos. Considerando dois genes A e B de efeitos iguais com dois alelos cada e com contribuições A1=B1=30 e A2=B2=5 e considerando que o efeito dos locos são somados, os genótipos A1A1B1B1 e A2A2B2B2 terão fenótipos de 120 e 20, respectivamente. Tomando o gene B como exemplo, podemos representar o seu efeito do seguinte modo:
10 μ=35 60
Nesse gráfico é fácil visualizar que a=25 e corresponde à contribuição do alelo efetivo e d=0, uma vez que o valor fenotípico do genótipo heterozigoto corresponde à média dos genitores. Assim, d/a=0, o que equivale à interação alélica aditiva. O cruzamento entre os indivíduos mencionados produz: A1A1B1B1 (P1= 120) x A2A2B2B2 (P2=20) F1) A1A2B1B2 (70) Observa-se que na interação aditiva, a média da geração F1 é igual à média dos genitores: F1=P1 +P2/ A média da F2 também será igual a 70: Genótipos Freq genotípica
Fenótipos
Média F2 70
heterose se houver heterozigose. Para um cruzamento, a heterose será máxima na geração F1, quando há o máximo de heterozigose. A média da geração F2 será igual à média da F1 menos a heterose dividida por dois: F2= F1-h/ Nas outras gerações, F3, F4, a heterozigozidade é reduzida pela metade da geração anterior e o mesmo ocorre com a heterose: F3= F2-h/ Em uma geração Fg, será:
Assim, é fácil entender porque a heterose máxima só é aproveitada na geração F1.
1.5 Emprego de variância no estudo de caracteres quantitativos As estimativas dos componentes de variabilidade existente nas populações e o conhecimento do quanto dessa variabilidade é devida a diferenças genéticas é de fundamental importância em programas de melhoramento, pois permite conhecer o controle genético do caráter e o potencial da população para seleção. A proporção da variação fenotípica total que é devida a diferenças genéticas é conhecida como herdabilidade. Para se determinar a amplitude as influências genéticas e ambientais em uma característica, a variação fenotípica deve ser dividida em variância genética e ambiental. 1.5.1 Componentes da variância fenotípica A variância fenotípica que representa as diferenças fenotípicas entre membros individuais de um grupo, pode ser atribuída a vários fatores. Primeiro, algumas diferenças no fenótipo podem ser devidas a diferenças nos genótipos entre membros individuais na população. Essas diferenças são chamadas de variância genética (VG). Segundo, algumas diferenças em fenótipo podem ser devidas a diferenças ambientais. Essas são chamadas de variância ambiental (VE). A variância ambiental inclui diferenças que podem ser atribuídas a fatoeres ambientais como disponibilidade de água, luz, etc. Ela não é herdada. Existe também a variância genético-ambiental (Vge) que surge quando o efeito de um gene depende de um ambiente específico no qual é encontrado. Em um ambiente seco, o genótipo AA produz uma planta que tem 12 g de peso, e o genótipo aa, produz uma
planta que pesa 10g. Em um ambiente úmido, o genótipo aa produz uma planta maior com 24 g enquanto que a planta de genótipo AA produz uma planta com 20g. Neste exemplo, existe uma diferença nos dois ambientes, ambos produzem plantas mais pesadas no ambiente úmido. Existem também diferenças nos pesos dos dois genótipos, mas os desempenhos relativos dos genótipos dependem do ambiente no qual as plantas serão cultivadas. Assim, as influências no fenótipo não podem ser nitidamente alocadas a componentes genéticos ou ambientais, pois a expressão do genótipo depende do ambiente no qual a planta será cultivada. A variância fenotípica deve assim, incluir um componente que contribua para o modo pelo qual interagem os fatores genéticos e ambientais. Assim, VF= VE+VG+Vge A variância genotípica pode ainda ser desdobrada em componentes como: Variância genética aditiva (Va), variância genética de dominância (Vd) e variância genética da interação gênica (VI). Integrando esses componentes, teremos que a variância fenotípica corresponde a: VF= VA+ VD+VI+VE+Vge
1.5.2 Herdabilidade O modelo de variância fenotípica que foi desenvolvido anteriormente pode ser utilizado para abordar a questão de quanto da variância fenotípica em uma característica é devido a diferenças genéticas. A herdabilidade permite antever a possibilidade de sucesso com a seleção, uma vez que ela reflete a proporção da variação fenotípica que pode ser herdada. A herdabilidade no sentido amplo (H^2 ) representa a proporção da variância fenotípica que é devida a variância genética e é calculada dividindo-se a variância genética pela fenotípica: H^2 = VG/VF A herdabilidade no sentido amplo pode variar de 0 a 1. Um valor igual a 0 indica que nada da variância fenotípica é devida a diferenças no genótipo, ou seja, toda variação fenotípica observada é ambiental. Um valor igual a 1 indica que toda a variância fenotípica ocorre devido a variações no genótipo. Há também a herdabilidade no sentido restrito (h^2 ) que corresponde à variância aditiva dividida pela variância fenotípica: h^2 = VA/VF. Ela reflete a semelhança entre os genitores e a prole.
1.6 Considerações finais Nesse capítulo, nossa perspectiva mudou de genótipos individuais e a natureza física do gene para propriedades genéticas de grupos de indivíduos. Além disso, muitas das características mais importantes na natureza são as que apresentam fenótipos complexos e variam de modo contínuo. Peso corpóreo, reprodutividade, produtividade, etc. esses tipos de características são importantes na agricultura e são frequentemente significativos na saúde e evolução humana.
2.1 Introdução A expressão gênica é o processo pelo qual a informação contida na dupla hélice do DNA é convertida em RNAs e proteínas, cujas atividades conferem à célula sua morfologia e função. A transcrição é a primeira etapa da expressão gênica e envolve a cópia do DNA em RNA. A tradução é responsável pela transmissão da informação contida no RNA para proteínas. Entretanto, nem todos os genes são expressos em todas as células o tempo todo. Na verdade, grande parte da vida depende da capacidade das células de expressar os seus genes em combinações diferentes, em momentos diferentes e em locais diferentes. O desenvolvimento dos organismos multicelulares oferece um extraordinário exemplo da chamada expressão gênica diferencial. Todas as células de uma planta contêm basicamente os mesmos genes, mas o conjunto de genes expressos para a formação de um tipo celular é diferente do conjunto expresso para a formação de outro. Assim, uma célula do parênquima de uma folha, especializada em realizar fotossíntese expressa um conjunto de genes diferente (pelo menos em parte) do conjunto expresso por uma célula de raiz. Essas diferenças ocorrem principalmente em nível de transcrição, mais frequentemente na iniciação da transcrição. Adiante discutiremos como os genes são regulados nas células vegetais. Serão comentados todos os níveis de regulação da atividade gênica.
2.2 Controle da expressão gênica em procariotos Há 40 anos atrás a idéia de que os genes poderiam ser ativados e desativados era evolucionária. Esse conceito foi um grande avanço e surgiu originalmente a partir de estudos com a bactéria Escherichia coli que se adaptam a mudanças na composição de seu meio de cultura. A partir dessas idéias é que se descobriu a existência de proteínas de ligação gênica ou os chamados fatores de transcrição que constituem de proteínas especializadas em ligar e desligar genes. Além disso, os fatores determinantes que controlam a quantidade em que cada proteína é sintetizada e mantida em uma célula são a concentração de RNAm correspondentes às proteínas, a frequência com que esses RNAs são traduzidos, bem como a sua estabilidade e a própria estabilidade das proteínas.
✷ (RNA pol) ---------------------------------------------------P-------O--------Genes---------------------- Gene regulador ↕ Transcr, trad—> Proteína repressora ✷
Proteínas regulatórias repressoras podem se ligar à proteínas efetoras de dois tipos: Indutores: que alteram a conformação das repressoras dimunuindo sua afinidade com a região operadora, possibilitando a transcrição;
------------------------------------------------------P------O-------Genes----------------------- Gene regulador ↕ ↕ Tanscrição Protepina repressora + Indutor= perda de afinidade
Co-repressores: Necessários para ativar os as proteínas repressoras. Na sua ausência, os repressores não funcionam e a transcrição ocorre.
Controle positivo Pode ocorrer de duas maneiras: pela ligação de proteínas regulatórias diretamente ao DNA ou pela ligação do fator σ (sigma) da RNA polimerase. A proteína regulatória que se liga ao DNA é chamada de ativadora e o mecanismo de regulação é chamado de ativação. Nesse tipo de regulação, a ligação do ativador ao operador favorece a ligação de RNA polimerase ao promotor, aumentando a sua frequência de ligação, o que permite que a transcrição aconteça. Já o controle pela ligação do fator sigma da RNA polimerase ocorre da seguinte maneira: o fator sigma, ao ligar-se à RNA polimerase, muda as propriedades de reconhecimento da enzima, permitindo que essa inicie a transcrição em diferentes locais da região promotora. Um exemplo é o que acontece com E. Coli em resposta à choques de temperatura. Quando essas bactérias são expostas a altas temperaturas (50°C), a síntese normal de RNA mensageiro pára e a síntese do fator sigma inicia-se. Este liga-se ao núcleo da
RNA polimerase, que desse modo, reconnhece a região promotora dos genes de choque térmico, ativando a expressão específica dos mesmos. O fator sigma é expresso em condiçoes normais, mas em níveis muito baixos e instáveis. A seguir será comentado sobre a regulação negativa por operon (operon lac) em E. coli.
Operon Lac E. coli utiliza como fonte de carbono a glicose, mas pode utilizar outros açúcares. Quando a fonte nutritiva é a lactose, a célula precisa desdobrar esse dissacarídeo em glicose (assimilável) e galactose. Essa hidrólise é feita pela enzima β-galactosidase. Em condições normais (quando a glicose está presente no meio) a enzima β- galactosidase está presente em baixas concentrações. Entretanto, quando a lactose é adicionada ao meio, esses níveis aumentam cerca de 1000X. Essa regulação é feita em nível transcricional, no que chamamos de operon Lac. O operon Lac é constituído pelos sítios promotor e operador e por 3 genes estruturais: Z (que codifica a β-galactosidase); Y (que codifica a permease- proteína de membrana responsável pela entrada de lactose na célula) e A (que codifica a transacetilase- que elimina moléculas de lactose não hidrolisadas). A expressão desses genes e controlada por uma proteína repressora (o REPRESSOR LAC) que é codificado pelo gene Lac I (que localiza-se a 5' do operon Lac e é transcrito separadamente, podendo agir em sítios distantes (atuação em trans).
O operon Lac
5'----- Lac I --------!---- P ----!— O —!— Z —!— Y —!— A —!-------------------3'
Lac I : gene que codifica a proteína regulatória P: região promotora O: região operadora Z: gene para a β-galactosidase Y: gene para a permease A: gene para a transacetilase
