Preuzmite Antipsihotici predavanje 2018 i više Slajdovi u PDF od Farmakologija samo na Docsity!
ANTIPSIHOTICI
Radica Stepanović Petrović
Klini č ke manifestacije shizofrenije
postoje dve glavne dimenzije psihopatologije
pozitivni simptomi - psihotična dimenzija, psihoza u užem smislu: halucinacije,sumanute ideje, raspad konceptualnog mišljenja (“nepovezan govor”) i oštećenje kontrole ponašanja – stereotipije. Dobar odgovor na terapiju
negativni simptomi (gašenje pojedinih psihičkih funkcija: emocionalna indiferentnost; deficit kognitivnih funkcija - pažnja, memorija, shvatanje; socijalno povlačenje; loš terapijski odgovor)
Otprilike 10% shizofrenih pacijenata izvrši samoubistvo!
Ispoljavanje shizofrenije mnogo varira, u
smislu ravnoteže izmedju pozitivnih i
negativnih simptoma, što ima uticaja na
efikasnost antipsihotika u individualnim
slučajevima.
Negativni simptomi su predominantni kod 1/3 bolesnika, povezani su sa lošijom prognozom i slabijim odgovorom na terapiju. Ali izražena varijabilnost toka i karaktera simptoma je više pravilo nego izuzetak.
Shizofrenija obično počinje u kasnoj adolescenciji i u mnogih pacijenata se razvija u hroničnu bolest sa ponavljanim relapsima.
Ovo psihijatrijsko oboljenje se više javlja u zemljama u razvoju i medju imigrantima.
Prevalenca bolesti: oko 1 %, u CELOM SVETU!!!
Dopaminergički putevi u mozgu
Neurohemijske teorije nastanka shizofrenije
Smatra se da u shizofreniji postoji povišena aktivnost nigrostrijatnog i mezolimbičkog
dopaminskog sistema i smanjena aktivnost mezokortikalnog puta koji inerviše prefrontalni
korteks.
Pretpostavlja se da i drugi neurotransmiteri imaju patofiziološku ulogu kao što su:5-HT,
Ach,glutamat i GABA.
Dakle, krajnje pojednostavljeno shizofreniju
karakteriše hiperdopaminergička aktivnost
subkortikalno (pozitivni simptomi koji se
antagonizuju D2 blokadom) i
hipodopaminergička aktivnost kortikalno –
inhibitorni efekat 5-HT na projekcije
dopaminergičkih neurona ka prefrontalnom
korteksu (negativni simptomi koji se
antagonizuju 5-HT blokadom).
uglavnom heterociklična jedinjenja:
- Klozapin (Leponex)
- Risperidon (Rispolept)
- Olanzapin (Zyprexa)
- Kvetiapin (Seroquel)
- Sulpirid (Eglonyl)
- Sertindol (Serdolect)
Atipi č ni AP (druga generacija)
Osnovni koncept dejstva AP
- Svi neuroleptici su efikasni u lečenju psihoza, uključujući shizofreniju (atipični su efikasniji u otklanjanju negativnih simptoma u poredjenju sa tipičnim), ali se razlikuju u ispoljavanju neželjenih dejstava
- Svi neuroleptici blokiraju jedan ili više tipova DOPAMINSKIH receptora, ali se razlikuju u drugim neurohemijskim efektima
- Svi neuroleptici ispoljavaju odloženo terapijsko dejstvo
- Svi neuroleptici ispoljavaju značajne neželjene efekte
Mehanizam dejstva tipi č nih AP
- Blokada D2 receptora u mezolimbičkom putu
- odgovoran za antipsihotični efekat.
- Blokada D2 receptora u nigrostrijatnom putu
- ekstrapiramidalni sindrom (EPS)
- Blokada D2 receptora u tuberohipofiznom putu – povećanje prolaktina u plazmi; poikilotermni efekat - hipo- ili hipertermija u zavisnosti od spoljašnje temperature.
Terapijski efekti se postižu kad se
izblokira oko 80% D2 receptora.
Osim dejstva na nivou dopaminskih
receptora, tipični AP vrše blokadu:
- Adrenergičkih α1 receptora
- Muskarinskih receptora
- Histaminskih H1 receptora
- Serotoninskih 5-HT2 receptora
Neželjena dejstva tipi č nih AP
A. Neurološki poremećaji
Motorni poremećaji
Ekstrapiramidalni simptomi (najčešće:
flufenazin, haloperidol i depo preparati):
akutne reverzibilne distonije (nevoljni
pokreti, mišićni spazmi, protruzija jezika,
tortikolis) i jatrogeni parkinsonizam
(tremor, rigiditet) - posledica blokade
NS D receptora.
Parkinsonizam
Opistotonos, ekstremna forma distonične reakcije
tardivna diskinezija (20-40% kod klasičnih) koja se polako razvija i često je ireverzibilna (ritmični, nevoljni crvoliki pokreti jezika, lica, vilice i udova), koji se pojavljuje više meseci ili godina po započinjanju terapije, a može se pogoršati i po prestanku primene leka. Može biti povezana sa proliferacijom dopaminskih receptora (verovatno presinaptičkih) u strijatumu.
akatizija (nemir), podseća na egzacerbaciju psihoze – bitna u dif. dijagnostici!
Lečenje akutnih motornih poremećaja – obustavljanje leka ili primena antimuskarinika: triheksifenidil ili benztropin.
Lečenje akutnih distonija – antimuskarinici.
Lečenje tardivne diskinezije – uglavnom neuspešno.
Lečenje akatizije – smanjenje doze, promena antipsihotika, anksiolitici ili lipofilni ß blokatori
C. Ostali neželjeni efekti
- Pospanost (H1 blokada)
- Antimuskarinski efekti (suva usta,
konstipacija, otežano mokrenje,
poremećaj akomodacije)
- kardiovaskularni → hipotenzija,
tahikardija, aritmije
- različite idiosinkratske i reakcije
preosetljivosti: žutica, krvne diskrazije
(agranulocitoza, leokopenija), urtikarija,
fotosenzitivnost
Mehanizam dejstva atipi č nih AP (druga generacija AP, SGA)
- Blokada 5-HT2, D2 i D4 receptora sa predominantnim dejstvom u limbi č kom, a ne u strijatnom sistemu. Druga generacija AP deluje uglavnom blokadom inhibitornog efekta 5-HT na projekcije DA neurona ka prefrontalnom korteksu, čime koriguju hipodopaminergiju. Antipsihotički efekat SGA je odložen za 3 - nedelja , što ukazuje da sekundarni efekti mogu biti zna č ajniji od direktne blokade receptora.
Osim dejstva na nivou dopaminskih
receptora, atipični AP vrše blokadu:
- Serotoninskih 5-HT2 receptora
- Adrenergičkih α1 receptora
- Muskarinskih receptora
- Histaminskih H1 receptora
Receptori za koje se vezuju
atipični AP
DA-D antag DA- D antag
muskarinski antag
5-HT2A antag
H1 antag
antipsihotička aktivnost • Klozapin je efikasniji u otklanjanju negativnih simptoma shizofrenije
- Klozapin je efikisniji u pacijenata koji su rezistentni na tipične AP
- Klozapin prouzrokuje agranulocitozu u 1-2% slučajeva
- Smanjenje ekstrapiramidalnih efekata •Antiholinergički neželjeni efekti
Sedativni efekat
Alfa-1antag
Simpatolitički efekti
Povećanje telesne težine
Indikacije za primenu antipsihotika:
- Shizofrenija
- Tikovi i drugi hiperkinetski neurološki sindromi (Tourett-ov sindrom i Huntington- ova bolest)
- Psihomotorna agitiranost (manična stanja)
- Nauzeja i povraćanje (usled blokade D, M, H, i 5HT receptora)
- Shizoafektivna oboljenja
- Uporno i refraktarno štucanje
Smernice lečenja shizofrenije:
Prvo se daju SGA (izuzev klozapina!) (risperidon, ili sertindol ili olanzapin ili kvetiapin). Ako nema terapijskog efekta ni posle treće promene SGA ide se na FGA (flufenazin ili haloperidol ili hlorpromazin), a ako ne da efekat onda je treća linija izbora klozapin (tzv.5. stadijum).Klozapin se ostavlja kao poslednja alternativa zbog mogućnosti nastanka ozbiljnih hematoloških NE.
Generalno govoreći, kombinovanje antipsihotika se ne preporučuje, ali u izuzetnim kliničkim situacijama, kada psihijatar proceni da je opravdano (kada je veća korist od primene, nego rizik od ispoljavanja neželjenih dejstava), pribegava se kombinaciji antipsihotika.
- STADIJUM 1^ • •^ risperidon ilisertindol iliolanzapin ili
- STADIJUM 2^ • •^ risperidon ilisertindol iliolanzapin ili
- STADIJUM 3^ •^ • •^ risperidon ilisertindol iliolanzapin ilikvetiapin
- STADIJUM 4^ •^ tipični antipsihotik
- STADIJUM 5
- STADIJUM 5a
- STADIJUM 6
- klozapin
- • augmentacija klozapina(tipični ili atipični antipsihotik, stabilizator raspoloženja, ECT ili AD
- • tipični + atipični antipsihotikkombinacija atipičnih antipsih.
- tipični ili atipični + ECT
- izostanak odgovora na 1. antipsihotik
- izostanak odgovora
- parcijalan odgovor
- izostanak odgovora
- izostanak odgovora na 2. antipsihotik
- izostanak odgovora na 3. antipsihotik
- • olanzapin 10 - 20mg p.d.kvetiapin 300 - 750mg p.d.
- risperidon 2 - 6mg p.d.
- • flufenazin 5 - 15mg p.d.haloperidol 5 - 15mg p.d.
- hlorpromazin 400 – 1200mg p.d.
- klozapin 300 – 900mg p.d.
- (minimum tri nedelje)
- (minimum tri nedelje)
- (minimum tri nedelje)
- (minimum tri nedelje)
- (minimum tri meseca)
- (na osnovu kliničke procene)
- (na osnovu kliničke procene)
