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Agentes Antibacterianos
1935: Año clave en la quimioterapia de infecciones sistémicas bacterianas.
Antes: solo se usaban antisépticos tópicos, ineficaces contra infecciones
sistémicas.
- Protosil: Demuestra proteger ratones de infección estreptocócica.
Curativo en pacientes con infecciones similares.Se degrada en el cuerpo a
sulfanilamida (una sulfonamida con actividad antibacteriana).Marca el
inicio de la era moderna de los antibacterianos.
Antibióticos producidos por microorganismos: Inhiben el crecimiento de otros
microorganismos.
- Alexander Fleming: Observa que el hongo Penicillium inhibe estafilococos.Extrae la
penicilina, primer antibiótico eficaz y no tóxico.
Desarrollo de estreptomicina, tetraciclinas.
Posteriormente: aminoglucósidos, penicilinas semisintéticas, cefalosporinas,
quinolonas, entre otros.
Esto amplía significativamente las enfermedades tratables.
A pesar del menor desarrollo en años
recientes, se han introducido nuevas clases:
- Cetólidos (ej. telitromicina)
- Glicilciclinas (ej. tigeciclina)
- Lipopéptidos (ej. daptomicina)
- Las bacterias tienen gran capacidad
para desarrollar resistencia.
- El uso de antibióticos no es una "cura
mágica", sino una herramienta valiosa
pero limitada.
La resistencia antibiótica es muchas veces
impredecible.
Iniciar con tratamiento empírico basado en
experiencia clínica.
Ajustar el tratamiento tras recibir resultados
de pruebas de sensibilidad in vitro.
Inhibición de la síntesis de la pared celular
El mecanismo más común de actividad antibiótica es la interferencia en la síntesis de la pared celular
bacteriana.
La mayoría de los antibióticos activos sobre la pared se clasifican como antibióticos ß-lactámicos
(penicilinas, cefalosporinas, celamicinas, carbapenémicos, monobactámicos, inhibidores de B-lactamasa).
Comparten una estructura común de anillo B-lactámico.
Otros antibióticos que afectan la pared celular
- Vancomicina
- Daptomicina
- Bacitracina
- Antimicobacterianos: isoniazida, etambutol, cicloserina, etionamida
ANTIBIÓTICOS B-LACTÁMICOS
Composición de la pared celular bacteriana
- Principal componente: peptidoglucano
- Estructura: cadenas de 10 a 65 residuos disacáridos (N-acetilglucosamina
y ácido N-acetilmurámico).
Estas cadenas se entrecruzan con puentes peptídicos que forman una malla
rígida.
Transpeptidasas
Transglucosilasas
Carboxipeptidasas
Todas son serina proteasas, también llamadas PBP (Penicillin-Binding
Proteins), dianas de los B-lactámicos.
Modo de acción
- El antibiótico B-lactámico se une a PBPs
específicas de la pared celular.
- Inhibe el ensamblaje de las cadenas de
peptidoglucano.
- Activa autolisinas que degradan la pared
celular.
- Resultado: muerte de la célula
bacteriana (acción bactericida).
Mecanismos de resistencia a B-lactámicos
- Disminución de la concentración del antibiótico en la Diana de
pared celular
- Ocurre solo en bacterias gramnegativas.
- Tienen una membrana externa que protege la capa de
peptidoglucano.
- El antibiótico debe pasar por porinas.
- Cambios en estas proteínas pueden bloquear el paso del
antibiótico.
- También puede haber bombeo activo de salida, reduciendo su
concentración.
- Disminución de la unión a las PBP
- Hiperproducción de PBP (raro)
- Adquisición de nueva PBP
- Ejemplo: resistencia a meticilina en Staphylococcus
aureus
- Modificación de PBP existente
- Por recombinación: resistencia a penicilina en
Streptococcus pneumoniae
- Por mutación puntual: resistencia en Enterococcus
faecium
- Hidrólisis del antibiótico por ß-lactamasas
- Las B-lactamasas inactivan B-lactámicos.
- También son serina proteasas, como las PBP.
- Existen más de 200 B-lactamasas diferentes:
Algunas específicas: penicilinasas, cefalosporinasas, carbapenemasas
Otras de amplio espectro, capaces de inactivar la mayoría de los B-lactámicos.
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2 V
↓
Clase A
- Ejemplos comunes: SHV-1, TEM-
- Penicilinasas encontradas en bacilos
gramnegativos (Escherichia, Klebsiella)
- Mutaciones puntuales generan ß-
lactamasas de espectro extendido (BLEE)
- Actividad contra todas las penicilinas y
cefalosporinas
Clase C
- Son cefalosporinasas
- Codificadas en el cromosoma bacteriano
- Su expresión normalmente está reprimida
- Puede activarse por:
Antibióticos inductores, Mutaciones en genes
reguladores
- Problemáticas porque son activas contra
cefalosporinas de espectro expandido
Clase D
- Son penicilinasas
- Encontradas principalmente en bacilos
gramnegativos
PENICILINAS
- Las penicilinas son antibióticos muy eficaces con una toxicidad
extraordinariamente baja.
- El compuesto básico es un ácido orgánico con un anillo B-lactámico, obtenido del hongo Penicillium chrysogenum.
- Cuando el hongo crece por fermentación, se producen grandes cantidades del ácido 6-aminopenicilánico (el anillo ß-lactámico se fusiona con un
anillo tiazolidínico).
Modificaciones bioquímicas
- Se desarrollan penicilinas con:
-Mayor resistencia a los ácidos gástricos
- Mejor absorción gastrointestinal
- Resistencia a penicilinasa
- Espectro de actividad más amplio (incluye bacterias gramnegativas)
Penicilina G:
- Inactivada por el ácido gástrico
- Uso principal: vía intravenosa
- Indicada en infecciones por
microorganismos sensibles
Penicilina V:
- Más resistente al ácido
- Preferida por vía oral,de
bacterias sensibles
Penicilinas resistentes a la
penicilinasa:
- Ejemplos: meticilina, oxacilina
- Usadas contra infecc de estafilococos
sensibles
- Resistencia frecuente en infecciones
tanto intrahospitalarias como
comunitarias
Ampicilina:
- Primera penicilina de amplio
espectro
Escherichia coli
Proteus
Haemophilus
Combinación con inhibidores de B-lactamasas
- Inhibidores: ácido clavulánico, sulbactam, tazobactam, avibactam
- Son relativamente inactivos por sí mismos, pero:
Combinados con penicilinas como ampicilina, amoxicilina, ticarcilina,
piperacilina O con cefalosporinas como ceftazidima, son eficaces en el
tratamiento de algunas infecciones causadas por bacterias
productoras de B lactamasa.
Mecanismo:
- Se unen irreversiblemente a ß-lactamasas bacterianas susceptibles
- Las inactivan
- Permiten que el antibiótico acompañante actúe sobre la síntesis de la
pared celular
- No todas las ß-lactamasas son fijadas por estos inhibidores
CEFALOSPORINAS Y CEFAMICINAS
-. Las cefalosporinas son a. ntibióticos ß--lactámicos derivados del ácido 7-
aminocefalosporánico
- Anillo B-lactámico + anillo dihidrotiazínico
- Aislado del hongo Cephalosporium
- Las cefamicinas: Similares a las cefalosporinas, Contienen oxígeno en lugar de azufre en el
anillo dihidrotiazínico, Esto les da mayor estabilidad a la hidrólisis por B-lactamasas
Mismo mecanismo que las penicilinas:
- Inhibición de la síntesis de la pared celular
- Comparadas con penicilinas:
*Tienen espectro antibacteriano más amplio
Primera generación (corto espectro) :
Contra
*Klebsiella
*Proteus mirabilis
*cocos grampositivos sensibles a oxacilina
Segunda generación (espectro
expandido):
** Actividad adicional contra:
- Haemophilus influenzae
- Enterobacter, Citrobacter, Serratia
- Algunos anaerobios (Bacteroides fragilis)
Tercera y cuarta generación
(amplio y extendido espectro):
- Activas contra:
- La mayoría de enterobacterias
- Pseudomonas aeruginosa
- Ventaja: mayor estabilidad frente a B-
lactamasas
Las bacterias gramnegativas han
desarrollado resistencia
rápidamente:
- Principalmente por producción de
ß-lactamasas
significativamente el uso clínico de
muchas cefalosporinas y
cefamicinas.
La cefalosporinas poseen una mayor actividad
contra bacterias gran negativas que las penicilinas)
Carbapenémicos y Monobactámicos
Clases de antibióticos ß-lactámicos:
- Carbapenémicos:
- imipenem
- meropenem
- ertapenem
- doripenem
- Monobactámicos: aztreonam
Carbapenémicos
- Son antibióticos de amplio
espectro, importantes y
ampliamente prescritos.
grupos de microorganismos.
Monobactámicos
Antibióticos de corto espectro.
Activos solo contra bacterias
gramnegativas aerobias.
Bacterias anaerobias y grampositivas:
resistentes.
- Ventaja: no afectan la flora bacteriana
protectora del paciente.
- Desventaja: uso clínico poco frecuente.
Resistencia a Carbapenémicos
- Problema creciente: resistencia mediada por
carbapenemasas.
- B-lactamasas se dividen en cuatro clases: A a D.
Clase A
. Encontradas en Pseudomonas y enterobacterias.
- La más común: carbapenemasa de Klebsiella
pneumoniae (KPC).
- Causa resistencia a todos los ß-lactámicos.
- Solo detectable con métodos moleculares (detección de
genes de resistencia).
Clase B
- Son metalo-ß-lactamasas (requieren zinc).
- Amplia distribución en bacterias gramnegativas.
- No detectables de forma fiable con pruebas de
sensibilidad convencionales.
- Ejemplo más común: metalo-ß-lactamasa Nueva Delhi.,
es resistente a la mayoría de antibióticos B lácticos
Clase D
- Se encuentran principalmente en Acinetobacter.
- Codifican resistencia a todos los antibióticos ß-
lactámicos.
- Las cepas productoras suelen ser
multirresistentes, con pocas excepciones
terapéuticas.
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·
D
Inhibición de la síntesis de proteínas
Es la segunda clase más importante de acción antibiótica.
Su principal acción es la inhibición de la síntesis de proteínas.
AMINOGLUCÓSIDOS
Antibióticos más usados
Amikacina, Gentamicina, Tobramicina
- Usados para infecciones sistémicas por
gramnegativos sensibles
Amikacina:
- Mayor actividad
- Reservada para infecciones resistentes
a gentamicina y tobramicina
Estreptomicina:
Tuberculosis
Tularemia
Infecciones por estreptococos o enterococos
resistentes a gentamicina (con penicilina)
Mecanismos de resistencia
Cuatro mecanismos principales:
- Mutación del sitio de unión en el ribosoma
- Menor captación del antibiótico al interior de la célula bacteriana
- Mayor expulsión del antibiótico (eflujo activo)
- Modificación enzimática del antibiótico (más común)
TETRACICLINAS
Son antibióticos bacteriostáticos de amplio espectro.
- Inhiben la síntesis proteica en bacterias:
- Se unen de forma reversible a la subunidad ribosómica 30S.
-Bloquean la unión del aminoacil-ARNt al complejo ribosoma 30S-ARNm.
Tetraciclina
Doxiciclina
Minociclina
Eficaces contra:
- Chlamydia
- Mycoplasma
- Rickettsia
- Bacterias grampositivas y gramnegativas seleccionadas
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L
2
Causa
resist
mas
comun
Erm.
↑
Hay
genes
en
bact
q
Controlan
efluro
activo
de tetraciclinal
.
GLICILCLINAS
Tigeciclina
- Primer representante de esta clase.
- Derivado semisintético de minociclina.
- Inhibe la síntesis proteica igual que las tetraciclinas.
Ventajas: Mayor afinidad por el ribosoma.
Menor afectación por eflujo activo o modificación
Espectro de actividad
- Amplio: bacterias grampositivas, gramnegativas
y anaerobias.
Proteus
Morganella
Providencia
Pseudomonas aeruginosa.
OXAZOLIDINONAS
Ventajas
- No produce resistencia cruzada con otros inhibidores de proteínas (mecanismo único).
- Activo contra:
Estafilococos
Estreptococos
Enterococos (incluidas cepas resistentes a penicilinas, vancomicina y
aminoglucósidos).
Uso clínico
- Reservado para infecciones por enterococos multirresistentes.
- Ya se ha documentado el desarrollo de resistencia.
CLORANFENICOL
Amplio espectro antibacteriano, similar a la tetraciclina.
Poco utilizado en Estados Unidos.
Motivo de uso limitado
- Afecta síntesis de proteínas en la médula ósea humana.
- Riesgo de discrasias sanguíneas: Ej. anemia aplásica
Mecanismo de acción
- Bacteriostático.
- Se une reversiblemente al complejo peptidil
transferasa de la subunidad ribosómica 50S.
- Bloquea la elongación peptídica.
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modificados
para
Restringida
a
Su modificación llevo
al desarrollo
de
azitromicina
Claritromicina
roxitromicina.
Son antibióticos
>
seda en combinación de
2
compon
estreptograminas A-B
>
previene
elong
de
cad
