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INHIBIDORES DE LA SÍNTESIS DE
PROTEÍNA Y ANTIBACTERIANOS
DIVERSOS
Los antimicrobianos descritos en este capítulo pueden agruparse como sigue:
- Bacteriostáticos inhibidores de la síntesis de proteínas dirigidos al ribosoma, como las tetraciclinas y las glicilciclinas, cloranfenicol, macrólidos y cetólidos, lincosamidas (clindamicina), estreptograminas (quinu- pristina/dalfopristina), oxazolidinonas (linezolida) y aminociclitoles (espectinomicina).
- Compuestos que actúan en la pared o la membrana celulares, como polimixinas, glucopéptidos (vancomi- cina y teicoplanina) y lipopéptidos (daptomicina).
- Compuestos diversos que actúan por distintos mecanismos, con indicaciones limitadas: bacitracina y mupirocina.
TETRACICLINAS Y GLICILCICLINAS
Las tetraciclinas son una serie de derivados de una estructura con cuatro anillos básicos que se ejemplifica a continuación con la doxiciclina. Las glicilciclinas son congéneres de la tetraciclina con sustituyentes que les confieren actividad de amplio espectro y actividad contra bacterias que son resistentes a otros antibióticos; la glicilciclina disponible es la tigeciclina.
MECANISMO DE ACCION
Las tetraciclinas y glicilciclinas inhiben la síntesis bacteriana de proteínas al unirse con el ribosoma 30S bacteriano e impedir el acceso del aminoacil tRNA al sitio aceptor (A) en el complejo-mRNA-ribosoma. Estos fármacos entran a las bacterias gramnegativas por difusión pasiva a través de los conductos formados por las porinas en la membrana celular externa y por transporte activo que bombea a las tetraciclinas a través de la membrana citoplásmica.
RESISTENCIA A LAS TETRACICLINAS Y GLICILCICLINAS
La resistencia está mediada casi siempre por plásmidos y a menudo es inducible. Los tres principales mecanismos de resistencia son:
- Decremento de la acumulación de tetraciclina por la disminución de la entrada del antibiótico o por desarrollo de una vía de salida dependiente de energía.
- Síntesis de una proteína de protección ribosómica que desplaza la tetraciclina de su objetivo.
- Desactivación enzimática de las tetraciclinas.
ABSORCIÓN, DISTRIBUCIÓN, METABOLISMO Y ELIMINACIÓN
La absorción de la mayor parte de las tetraciclinas después de la administración oral es incompleta. El porcentaje del fármaco no absorbido se eleva conforme aumenta la dosis. La tigeciclina sólo está disponible para administración parenteral. La absorción de la demeclociclina también es incompleta, pero puede administrarse en dosis diarias más bajas porque su t ½ de 16 h produce concentraciones plasmáticas efectivas durante 24 a 48 horas. Las dosis orales de doxiciclina y minociclina se absorben bien (90 a 100%) y su semivida es de 16 a 18 h; puede administrarse con menor frecuencia y en dosis más bajas que la tetraciclina o la demeclociclina. Las concentraciones plasmáticas de la doxiciclina son equivalentes cuando se administra por vía oral o parenteral. Los alimentos, inclui- dos los lácteos, no interfieren con la absorción de la doxiciclina y la minociclina. Las tetraciclinas se distribuyen de manera amplia en todo el cuerpo, incluidas la orina y la próstata. Se acumulan en las células reticuloendoteliales del hígado, bazo y médula ósea, así como en el hueso, dentina y esmalte de los dientes que no han hecho erupción.
USOS TERAPÉUTICOS Y DOSIS
La dosis oral de tetraciclina varía de 1 a 2 g/día en adultos. Los niños mayores de ocho años deben recibir 25 a 50 mg/kg al día divididos en cuatro tomas. La dosis oral o intravenosa de doxiciclina para adultos es de 100 mg cada 12 h el primer día y luego 50 mg cada 12 h, 100 mg una vez al día o 100 mg dos veces al día cuando se trata de una infección grave; para los niños mayores de ocho años, la dosis es de 4 a 5 mg/kg al día dividida en dos apli- caciones el primer día, luego 2 a 2.5 mg/kg una o dos veces al día. La dosis inicial de minociclina para adultos es de 200 mg por vía oral o intravenosa, seguida de 100 mg cada 12 h; para los niños, la dosis inicial es de 4 mg/kg, seguida de 2 mg/kg cada 12 h. La tigeciclina se administra por vía intravenosa a los adultos en dosis de impregnación de 100 mg, seguida por 50 mg cada 12 h. Para pacientes con daño hepático grave, la dosis de impregnación debe ir seguida de una dosis de mantenimiento menor, de 25 mg cada 12 h. No hay datos posológicos para tigeciclina en pediatría. Infecciones respiratorias: La doxiciclina tiene actividad adecuada contra Streptococcus pneumoniae y H. influenzae, y excelente actividad contra patógenos atípicos como
El cloranfenicol puede producir discrasias sanguíneas graves y letales; por consiguiente, el
fármaco se reserva ahora para el tratamiento de infecciones que ponen en peligro la vida
de pacientes que no pueden tomar fármacos alternativos más seguros a causa de
resistencia o alergia.
MECANISMOS DE ACCIÓN.
El cloranfenicol inhibe la síntesis proteínica de las bacterias y, en menor medida, de las
células eucariotas. El cloranfenicol actúa sobre todo mediante la unión reversible con la
subunidad 984QUIMIoterapia de LAS enfermedades microbianas secCiÓ n VII ribosómica
50S (cerca del sitio de unión para los antibióticos macrólidos y clindamicina).
RESISTENCIA AL CLORANFENICOL
La resistencia al cloranfenicol casi siempre se debe a una acetiltransfe- rasa codificada por un plásmido que desactiva al fármaco. La resistencia también puede ser resultado del descenso de la permeabilidad y mutación ribosómica.
ABSORCIÓN, DISTRIBUCIÓN, METABOLISMO Y ELIMINACIÓN.
El cloranfenicol se absorbe con rapidez desde el tubo digestivo. Para uso parenteral, el succinato de cloranfenicol es un profármaco que se hidroliza in vivo por acción de esterasas para producir cloranfenicol. El succinato de cloranfenicol se elimina con rapidez del plasma por vía renal; esto reduce la biodisponibilidad general del fármaco porque hasta 30% de la dosis puede excretarse antes de la hidrólisis.
USOS TERAPÉUTICOS Y DOSIS:
El tratamiento con cloranfenicol debe limitarse a las infecciones en las que los beneficios del fármaco rebasen los riesgos de toxicidad. Cuando se dispone de otros antimicrobianos con la misma efectividad y menor toxicidad, deben utilizarse en lugar del cloranfenicol.
Fiebre tifoidea
Meningitis bacteriana
Enfermedades por rickettsias
EFECTOS SECUNDARIOS.
El cloranfenicol inhibe la síntesis de proteínas de la membrana mitocondrial in- terna, parece que por inhibición de la peptidiltransferasa ribosómica. Gran parte de la toxicidad observada con este fármaco puede atribuirse a estos efectos.
Reacciones de hipersensibilidad
Toxicidad hemática
MACRÓLIDOS Y CETÓLIDOS
Los macrólidos y los cetólidos son efectivos en el tratamiento de las infecciones respiratorias causadas por los patógenos frecuentes de la neumonía adquirida en la comunidad. Salvo la azitromicina, todos tienen interacciones farmacológicas importantes porque inhiben las enzimas CYP hepáticas.
MECANISMO DE ACCIÓN
Los antibióticos macrólidos son bacteriostáticos que inhiben la síntesis de proteína mediante la unión reversible con las subunidades ribosómicas 50S de los microorganismos sensibles, en o muy cerca del sitio para unión del cloranfenicol. La eritromicina no inhibe por sí misma la formación del enlace peptídico, sino que inhibe el paso de translocación. Las bacterias grampositivas acumulan 100 veces más eritromicina que las gram- negativas. Los cetólidos y los macrólidos tienen el mismo sitio de acción en el ribosoma.
RESISTENCIA A MACRÓLIDOS Y CETÓLIDOS
La resistencia a macrólidos se debe las más de las veces a uno de cuatro mecanismos:
- Salida del fármaco por un mecanismo de bomba activa.
- Protección ribosómica por síntesis inducible o constitutiva de enzimas metilasa que modifican el sitio de acción en el ribosoma y reducen la unión del fármaco.
- Hidrólisis de macrólidos mediante esterasas producidas por Enterobacteriaceae.
- Mutaciones cromosómicas que alteran la proteína ribosómica 50S (en Bacillus subtilis, Campylobacter spp., micobacterias y cocos grampositivos).
ABSORCIÓN, DISTRIBUCIÓN, METABOLISMO Y ELIMINACIÓN
Absorción:
1. La eritromicina base se absorbe de manera incompleta, pero adecuada, en la parte proximal
del intestino delgado. Los alimentos retrasan su absorción. Una sola dosis oral de 250 mg de estolato de eritromicina produce concentraciones séricas máximas ~ 1.5 mg/ml después de 2 h.
2. La claritromicina se absorbe a partir del tubo digestivo después de la administración oral. Las
concentraciones máximas se alcanzan 2 h después de la administración. La claritromicina puede administrarse con o sin alimento, pero la forma de liberación extendida, que se administra por lo regular una vez al día en dosis de 1 g, debe suministrarse con alimento para mejorar la bio- disponibilidad.
3. La azitromicina oral se absorbe con rapidez y se distribuye en todo el cuerpo, salvo el cerebro
y el CSF. La azitromicina no debe administrarse con alimento. También puede administrarse
La clindamicina es un congénere de la lincomicina y se prescribe sobre todo en el tratamiento de las infecciones por anaerobios. MECANISMO DE ACCIÓN, RESISTENCIA. La resistencia a macrólidos debida a metilación ribosómica también puede causar resistencia a clindamicina. ABSORCIÓN, DISTRIBUCIÓN, METABOLISMO Y ELIMINACIÓN.
La clindamicina se absorbe casi por completo des-pués de la administración oral. La semivida
del antibiótico es ~ 3 h.
Se administra por vía parenteral, también se hidroliza poco después in vivo hasta el
compuesto original activo.
La clindamicina tiene una distribución amplia en muchos líquidos y tejidos, incluido el hueso,
pero no en el CSF, aun si las meninges están inflamadas.
La clindamicina se desactiva mediante metabolismo hasta N-desmetilclindamicina y sulfóxido
de clindamicina, que se excreta en la orina y bilis. Es posible que deba ajustarse la dosis en pacientes con insuficiencia hepática grave.
Sólo ~ 10% de la clindamicina administrada se elimina sin cambios en la orina y pequeñas
cantidades se encuentran en las heces. USOS TERAPÉUTICOS Y DOSIS.
La dosis oral de clindamicina (clorhidrato de clindamicina) para los adultos es de 150 a 300 mg
cada 6 h; para las infecciones graves es de 300 a 600 mg cada 6 h.
Los niños deben recibir 8 a 12 mg/ kg al día de clorhidrato de palmitato de clindamicina
divididos en tres o cuatro dosis o, para infecciones graves, 13 a 25 mg/kg al día.
Sin embargo, los niños que pesan £ 10 kg deben recibir ½ cucharadita de clorhidrato de
palmitato de clindamicina (37.5 mg) cada 8 h como dosis mínima.
Para las infecciones graves en adultos se recomienda la administración intravenosa o
intramuscular en dosis de 1 200 a 2400 mg/día, dividida en tres o cuatro dosis.
Los niños deben recibir 15 a 40 mg/kg al día divididos en tres o cuatro dosis; en las infecciones
graves se recomienda una dosis mínima de 300 mg, cualquiera que sea el peso corporal. ESTREPTOGRAMINAS (QUINUPRISTINA/DALFOPRISTINA)
La quinupristina/dalfopristina es una combinación de quinupristina (una estreptogramina B) con dalfo- pristina (una estreptogramina A) en proporción 30:70. Estos compuestos son derivados semisintéticos de compuestos naturales producidos por Streptomyces pristinaespiralis. La quinupristina y la dalfopristina son derivados más solubles de los congéneres pristinamicina IA y IIA, por lo que son adecuados para la administración intravenosa.
MECANISMO DE ACCIÓN.
La quinupristina y dalfopristina son inhibidores de la síntesis de proteína que se unen con la subunidad ribosómica 50S.
RESISTENCIA A LAS ESTREPTOGRAMINAS.
La resistencia a la quinupristina está mediada por genes que codifican una metilasa ribosómica que impide la unión del fármaco con su objetivo, o genes que codifican las lactonasas que desactivan a las estreptograminas tipo B. La resistencia a quinupristina/dalfopristina siempre se relaciona con un gen de resistencia para las estreptograminas tipo A.
ABSORCIÓN, DISTRIBUCIÓN, METABOLISMO Y ELIMINACIÓN.
La quinupristina/dalfopristina se administra por infusión intravenosa durante al menos una
hora.
El metabolismo hepático por conjugación es la principal forma de tolerancia para ambos
compuestos; 80% de la dosis administrada se elimina por excreción biliar.
La eliminación renal del compuesto activo representa la mayor parte del resto. No es
necesario ajustar la dosis en caso de insuficiencia renal.
USOS TERAPÉUTICOS Y DOSIS.
La quinupristina/dalfopristina está aprobada en Estados Unidos para el tratamiento de
infecciones causadas por cepas de E. faecium resistentes a vancomicina (dosis de 7.5 mg/kg cada 8 a 12 h)
Infecciones de la piel y estructuras cutáneas ocasionadas por cepas susceptibles a meticilina
de S. aureus o S. pyogenes.
En Europa también está aprobada para el tratamiento de la neumonía intrahospitalaria e
infecciones por MRSA.
EFECTOS SECUNDARIOS.
Los efectos colaterales más frecuentes son incidentes relacionados con la infusión, como dolor y flebitis en el sitio de infusión, así como artralgias y mialgias.
EFECTOS SECUNDARIOS
Las reacciones neurológicas incluyen debilidad muscular, apnea, parestesias, vértigo y habla farfullante. GLUCOPÉPTIDOS (VANCOMICINA Y TEICOPLANINA) La vancomicina es un antibiótico glucopéptido tricíclico producido por Streptococcus orientalis. La tei- coplanina es una mezcla de glucopéptidos relacionados disponibles como antibiótico en Europa. Es simi- lar a la vancomicina en su estructura química, mecanismo de acción, espectro de actividad y vía de eliminación (es decir, sobre todo renal).
ABSORCIÓN, DISTRIBUCIÓN, METABOLISMO Y ELIMINACIÓN.
La vancomicina se absorbe poco después de la administración oral. El fármaco debe
administrarse por vía intravenosa, nunca por la intramuscular. Cerca de 30% de la vancomicina está unido a proteína plasmática.
Cerca de 90% de una dosis inyectada de vancomicina se excreta por filtración glomerular; la
semivida de eliminación es ~ 6 h.
El compuesto puede eliminarse del plasma por hemodiálisis.
La teicoplanina puede administrarse por inyección intramuscular y vía intravenosa. Una dosis
intravenosa de 1 g en los adultos produce concentraciones plasmáticas de 15 a 30 mg/ml una hora después de la infusión durante 1 a 2 h. La teicoplanina mantiene semivida de eliminación en extremo larga (hasta 100 h).
USOS TERAPÉUTICOS Y DOSIS.
La vancomicina y la teicoplanina se han empleado para tratar diversas infecciones, entre ellas osteomielitis y endocarditis ocasionadas por estafilococos, estreptococos y enterococos resistentes a meti- cilina y susceptibles a meticilina. LIPOPÉPTIDOS (DAPTOMICINA) La daptomicina, un antibiótico lipopeptídico cíclico derivado de Streptomyces roseosporus, se ha recupe- rado como respuesta a la necesidad creciente de contar con antibióticos bactericidas efectivos contra bacterias grampositivas resistentes a vancomicina.
ABSORCIÓN, DISTRIBUCIÓN, METABOLISMO Y ELIMINACIÓN.
La daptomicina se absorbe poco si se administra por vía oral y sólo debe administrarse por vía
intravenosa.
La semivida sérica es de 8 a 9 h, lo cual hace posible administrar una dosis al día.
Cerca de 80% de la dosis administrada se recupera en la orina; una pequeña cantidad se
excreta en las heces.
Usos terapéuticos y dosis.
La daptomicina está indicada en el tratamiento de infecciones cutáneas y de tejido blando no complicadas (en dosis de 4 mg/kg al día), bacteriemia complicada y endocarditis derecha (6 mg/kg al día). Su eficacia es comparable a la de la vancomicina.
Efectos secundarios.
Es posible un incremento de la creatina cinasa, lo cual no exige suspensión del fármaco, a menos que los hallazgos sugieran una miopatía sin otra explicación. Hay informes raros de rabdomiólisis. BACITRACINA La bacitracina es un antibiótico producido por la cepa Tracy-I de B. subtilis. Las bacitracinas son un grupo de anti- bióticos polipeptídicos. Los productos comerciales tienen múltiples componentes, el principal de los cuales es la bacitracina A.
USOS TERAPÉUTICOS Y DOSIS.
El uso actual se limita a la aplicación tópica. La bacitracina está disponible en ungüentos
oftálmicos y dérmicos; el antibiótico también tiene presentación como polvo para la preparación extemporánea de soluciones tópicas.
Para infecciones abiertas, como el eccema infectado y úlceras cutáneas infectadas, la
aplicación local del antibiótico puede ser de cierta ayuda para erradicar las bacterias sensibles. La bacitracina rara vez causa hipersensibilidad.
EFECTOS SECUNDARIOS.
La bacitracina parenteral es nefrotóxica. MUPIROCINA
ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA, MECANISMO DE ACCIÓN Y RESISTENCIA.
