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Areteo de Capadocia (siglo I), describe por 1ª vez la diabetes 1869 Langerhans, describe las células α y β de los islotes pancreáticos 1889-90 Nicolas Paulesco, trabaja sobre el aislamiento de insulina 1918 Watanabe, los derivados guanidínicos son hipoglucemiantes 1921 Banting y Best, aislan por 1ª vez la insulina 1927 Abel, obtiene insulina cristalizada 1936 Hagedorn, insulina Zn-protamina 1955 Sanger, describe la estructura primaria de la insulina 1956 Loubatieres, introduce las sulfonilureas (antidiabéticos orales) 2003 Bernart Soria, crea el centro de transplantes de islotes pancreáticos (Murcia)
FARMACOLOGIA DEL PANCREAS:
ANTIDIABETICOS HORMONALES, ANTIDIABETICOS
ORALES (^) Antecedentes
Tema 4:^ Farmacol. II 07-
Diabetes mellitus es un trastorno del metabolismo de los HC Enfermedad metabólica de etiología y clínica heterogénea que se caracteriza por: Aumento de la concentración plasmática de glucosa por defecto en la secreción de insulina A largo plazo lesiona ojos, riñón, SN y corazón Asociación Americana de Diabetes (ADA) y la OMS, consideran que se debe disponer de una clasificación distinta a la terapéutica
Generalidades de diabetes
TIPOS:
- DMID (tipo I), (5-8%): Etilogía autoinmune o idiopática Se inicia en la edad juvenil Distintos mecanismos autoinmunes destruyen las células β del páncreas
- DMNID (tipo II), (90%): Producción insuficiente o resistencia a insulina Se asocia con la obesidad, a veces se controla con la pérdida de peso 90% de la diabetes diagnosticadas pertenecen a este grupo 20% de los mayores de 75 años la padecen Alteración del receptor y/o postrreceptor de insulina Insulinorresistencia, con cantidades variables de insulina ”síndrome X o de resistencia a la insulina” (hipertensión, dislipidemia e hipercoagulación) Se hereda más comúnmente
3. OTROS TIPOS ESPECÍFICOS (15%)
Diabetes genética, fármacos, infecciones,etc. DIABETES GESTACIONAL
Objetivo: conseguir niveles de glucosa en sangre entre los límites normales
- Exceso de glucosa • Defecto de glucosa Coma cetoacidósico Coma hipoglucémico Coma hiperosmolar Retinopatías Trastornos cardiovasculares y renales
Tratamiento
de la diabetes
Dieta Ejercicio físico Tratamiento farmacológico
0bjetivos del tratamiento Determinaciones Adecuados Inadecuados (mg/dl) (mg/dl) Glucemia basal (prepandrial) 80-110 > 140 Glucemia pospandrial 100-180 > 200 Glucemia nocturna 100-120 > 160 HbA1C (hemoglobina glicosilada) < 7 % > 8 % Colesterol < 200 > 230 LDL-colesterol < 100 > HDL-colesterol > 40 < 35 Triglicéridos < 150 > 200 Presión arterial < 130/85 >140/90 (mmHg)
Insulina porcina y bovina no está en el mercado se usa insulina humana (ingeniería genética)
Proteína de 51 aa, dos cadenas A (21aa) y B (30 aa), unidas por puentes disulfuros
La síntesis está codificada en el brazo corto del cromosoma 11
Preproinsulina (110 aa) Proinsulina (gránulos) Insulina y Péptido C
La secreción está mediada por canales de potasio dependientes de ATP (glucosa, β-adrenérgicos, colinomiméticos, hormonas gastrointestinales, glucagón, arginina, leucina,etc)
hidrólisis
Comentarios generales: Insulina humana x ingeniería genética Los preparados comerciales son monocomponentes (ausencia de proteínas extrañas) La diferencia entre las insulinas reside en la duración de acción
Antidiabéticos hormonales. Insulina: origen, estructura, síntesis y secreción
30 29 28 27 26 25 24 23 22
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21
21
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
S S
S S
Cadena A S S
Cadena B
Representación esquemática de insulina humana
En membranas citoplasmáticas de adipocitos, hepatocitos y miocitos Codificado en el brazo corto del cromosoma 19 Posee actividad tirosinacinasa intrínseca Dos unidades α a las que se une la insulina Dos unidades β unidas por puentes disulfuros Internalización celular, estimulación de tirosinacinasa, autofosforilación
Estos detalles se aprecian en el esquema siguiente
Receptor de insulina
De acuerdo con la duración de acción:
Rápidas, Intermedias, Lentas y Ultralentas
Es importante conocer:
Preparados subcutáneos que liberan lentamente insulina desde el punto de inyección
Insulinas retardadas en suspensión translúcida vía subcutánea
Insulinas no retardadas, transparentes vía intravenosa
Insulina LIS-PRO Modificación biosintética, Intercambia en la cadena B los aa. 28 y 29 (lisina y prolina) No forma hexámeros en disolución Se absorbe más rápidamente Insulina de comienzo de acción rápida y duración más corta Insulina ASPART Modifica prolina por ácido aspártico en B 28
Métodos para acelerar la acción de insulina
Insulina Glargina En A21 cambio de asparragina por glicina En B, C-terminal dos argininas Insulina Detemir Incorporación de ácido mirístico a la lisina de la cadena B 29 Menos afinidad por el receptor Mayor duración de unión a globulinas, más duración
Análogos de acción lenta
MEZCLAS DE INSULINAS (Insulina bifásica) Insulina rápida / Insulina intermedia De comienzo rápido y larga duración
Tipo Marcas Efecto Comentarios inicio min máximoh duraciónh Normal (soluble o Humulina regular(Lilly) 10 1-3 8 Única transparente, intravenosa regular) Actrapid 10 1-3 5- (Novo/Nordisk) Insulina lispro Humalog (Lilly) 15 30-70 2-5 Biosintética, inicio más rápido, menos min duración que la natural Insulina-glulisina Adipra (Aventis) 20 1 4 Modificación en B 3, asparraguina por lisina, y en 29 ac. glutámico por lisina Insulina aspart Novorapid 15 40 4-6 Sustitución en B 28, prolina por (Novo/Nordisk) min aspártico. No forma hexámeros después de la administración sc.
Rápida
Insulinas bifásicas (mezclas de insulinas)
Especialidad Tipo % I. % I. Inicio Máximo Duración Rápida Intermedia (h) (h) (h) Humulina 30:70 30 70 0’5 1-8 14 (Lilly)
Humalog 25 25 75 0’25 0’5-1’2 14 (Lilly) 50 50 50 0’25 0’5-1’2 2- Mixtard 30 30 70 0,5 2-8 24 (Novo/Nordisk) Novomix 30:70 30 70 0’15-0’3 1-4 24 (Novo/Nordisk)
LA 1ª INSULINA INHALADA LLEGA A ESPAÑA
Exubera
Beneficia a tres millones de diabéticos en España Sexto país del mundo que lo incorpora a su catálogo (USA, México, Reino Unido, Alemania e Irlanda) En polvo por vía pulmonar, no necesita administración intravenosa Sustituye a la insulina de acción rápida No se elimina la administración de insulina de acción lenta Esta avalada por numerosos EC (2.500 pacientes) Se desaconseja en: enfermedad pulmonar crónica embarazadas menores de 18 años
INHALADOR DE INSULINA:
Dispositivo que pesa 110 g (tamaño de un estuche de gafas)
Se introduce la insulina en polvo en el cuerpo superior
Se cierra la boquilla y se retira la tira que lo protege tirando hacia arriba
Se insufla por medio del cuerpo inferior
La insulina llega a los pulmones y pasa al torrente sanguíneo
METABOLISMO DE LÍPIDOS
Favorece lipogénesis Inhibe lipolísis ( conc. de ac. grasos) cetogénesis y acidosis
METABOLISMO DE HC:
HIPOGLUCEMIA
Incrementa consumo periférico de glucosa Activa glucogenogenésis (glucogeno-síntetasa) Inhibe gluconeogenésis Aumenta conc. de ács. láctico y pirúvico
ACCIONES
DE
INSULINA
METABOLISMO PROTÉICO
Incrementa el anabolismo protéico aminoácidos en el plasma Estimula hormona de crecimiento
METABOLISMO MINERAL
concentración K, Mg y PO Retiene Na y H 2 O
OTROS
Efecto vagotónicoEfecto inotrópico ( atropina) Acción antiinflamatoria
SULFONILUREAS
Estimulan receptores de membrana SUR, bloquean canales de K/ATP dependientes (KATP) 1 er^ nivel Estimulan la secreción de insulina (insulinotrópico) No funcionan en pancreatomizados 2º nivel (largo plazo) Aumentan la respuesta a insulina Inducen nuevos receptores Sensibilizan los existentes
SO 2 NH C NH
O R 1 R 2
Duración de acción Vía metabólica principal Se inicia el tratamiento con Glibenclamida Clorpropamida de larga semivida, precaución en ancianos y en IR
Diferencias entre SULFONILUREAS
SULFONILUREAS (DM II, sin obesidad). No heterocíclicas 1ª Generación 2ª Generación (más potentes) Clorpropamida: Diabinese Glibenclamida: Daonil, Euglucon, Glucolon, Norglicem 5 Gliclazida: Diamicron, Unidiamicron Glimepirida: Amaryil, Glimepirida EFG, Ronane Glipizida: Minodiab Gliquidona: Glurenor Glisentida: Staticum 100 - 250 mg Menos efectos secundarios 2’5 - 20 mg Unión no iónica a proteínas plasmáticas
S NH
HN O
CH 3 Cl O O O CH 3 O
HN S NH
HN O O O
Cl
Fracaso 1º 20% de pacientes no responden al tratamiento Fracaso 2º 5 % fallan a lo largo del año Alternativa: sustituir por otra sulfonilurea incorporar una biguanida ensayar con inhibidores de α-glucosidasa
Pérdida deeficacia de SULFONILUREAS
Hipoglucemiante Antiagregante plaquetario Inhiben síntesis protéica Acción inotrópica positiva Antilipolítica
Acciones farmacológicas SULFONILUREASde
Estimulan la secreción de insulina por la interacción selectiva de canales de K/ATP
dependientes, cierra canales de K, abre canales de Ca, el incremento de Ca aumenta la secreción de insulina.
Potencian los efectos tisulares de la insulina, incrementando la penetración de la
glucosa en el interior de las células
Tienen efecto antidiurético al potenciar la hormona antidiurética en diabetes insípida
Mecanismo de acción
BO % Cmaxh t1/2h VdL/Kg MetabolismoHepático EliminaciónRenal Heces (%) Clorpropamida 80 2-4 36 - + 80 Glibenclamida 90 1-2 16-24 0,155 + 50 50 Gliclazida 80 2-4 12-20 30 + 90 - Glimepirida 100 2-3 5-8 8,8 + (carboxi-hidroxi) 58 35 Glipizida 80-100 1-2 2-7 - + 70 20 Gliquidona 80 - 2 - + - 95
Metformina 50-60 2,5 6,5 654 no metabolitos - 30
Farmacocinética
Sulfonilureas
Biguanidas
BIGUANIDAS
Necesitan insulina pero no estimulan la producción pancreática Aumentan la captación periférica de glucosa Reducen la absorción oral de glúcidos Aumentan la captación muscular de glucosa Reducen la gluconeogénesis hepática Buformina Metformina (menor incidencia de acidosis láctica) Dianben, Metformina Kern Pharma, Metformina Sandoz
N HN NH 2
CH 3
NH NH
H 3 C H 3 C N^ HN NH 2
CH 3
NH NH
Antecedentes de acidosis láctica IR (creatinina > 1’5 mg/dl en varones, 1’4 mg/dl en hembras) Enfermedad hepática Alcohólicos Pacientes infecciosos Enfermedad cardíaca o respiratoria que reduce la perfusión periférica
Pacientes excluidos del tratamiento con biguanidas
Hipoglucemia Trastornos digestivos: anorexia, náuseas, vómitos, diarrea y sabor metálico Fibrinolisis Acidosis láctica
Efectos adversos
Cierran canales de K+/ ATP-dependientes, mediante unión a la subunidad SUR 1 El aumento de la entrada de calcio incrementa la secreción de insulina
Derivados de Carbamoilmetilbenzoatos Meglitinidas
Nateglinida Starlix Derivado de fenilalanina Presenta efecto aditivo con Metformina En diabetes tipo 2 en monoterapia no controlada con Metformina Hipoglucemia Raras elevaciones y transitorias de enzimas hepáticas
COOH NH
O
CH 3
CH 3
Reduce la glucemia en monoterapia y con sulfonilureas, biguanidas o insulina Autorizada en España en asociación a biguanidas Disminuye resistencia a insulina en: tejido adiposo, músculo esquelético e hígado
Pioglitazona Actos
BO % Cmaxh t1/2h VdL/Kg MetabolismoHepático EliminaciónRenal Heces (%) Pioglitazona 80 2 3-7 0,63 + (metabolitos activos) 30 55
Rosiglitazona 99 1 3-4 17,6 + (metabolitos activos) 64 23
Farmacocinética
Tazolidindionas
N O S H 3 C NH
O
O
Acarbosa Glucobay, Glumida Miglitol Diastabol, Plumarol
Inhibidores competitivos de α-glucosidasa (hidroliza polisacáridos) En las comidas, aplana el pico postpandrial de la glucosa En ayunas no es eficaz
OTROS ANTIDIABETICOS ORALES
Inhibidores de α-glucosidasas
O
HOH 2 C HO OH HN
HO
O
HOH 2 C O HOH 2 C
H 3 C HO OH OHO OHOHO OH OH
N OH
OH HOHO OH
Efectos adversos: Aumento de meteorismo, distensión abdominal, diarrea Mejor tolerancia que Goma Guar Indicaciones: Tratamiento aditivo en la diabetes Tipo II Ultimo intento antes de pasar a insulina
Goma Guar (Cyamopsis tetragonolobus) Fibraguar, Plantaguar
Fibra soluble vegetal, no absorbible y muy viscosa La viscosidad dificulta la acción de enzimas pancreáticos Retiene glucosa en intestino
Precaución. No ingerir como polvo seco, hay riesgo de obstrucción esofágica
Resultados de ensayos clínicos de monoterapia de hipoglucemiantes orales frente a placebo^ Eficacia de los hipoglucemiantes orales Reducción glucemia Reducción de Hemoglobina mg/dl Glicosilada HbA1c (%)
Sulfonilureas 60-70 1’5-
Meglitinidas 56-62 1’7-1’
Biguanidas 60-70 1’5-
Glitazonas 40-65 1-1’
Inhibidores α-glucosidasa 20-30 0’7-
