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TEMA 6. ANTIPSICÓTICOS
6.1 HIPÓTESIS DOPAMINÉRGICA DE LA ESQUIZOFRENIA
ESQUIZOFRENIA:
- Hiperactividad dopaminérgica mesolímbica Sintomatología psicótica +
- Hipoacividad dopaminérgica mesocortical Sintomatología psicótica –
La elevación de los receptores D2 de alta afinidad parece ser el sustrato neurobiológico de los trastornos psicóticos. Se necesita la ocupación del 65% de los receptores D2 para conseguir efectos terapéuticos. Ocupaciones superiores conducen a efectos adversos neurológicos. Los antipsicóticos que se disocian más rápidamente producen MENORES EA.
6.2 ANTIPSICÓTICOS TÍPICOS, CLÁSICOS O DE 1ª GENERACIÓN. MECANISMO DE ACCIÓN
MECANISMO DE ACCIÓN: Antagonistas FUNCIONALES dopaminérgicos para hacer disminuir la cantidad de DA en la post + Antagonistas QUÍMICOS de los receptores D
- ANTAGONISMO D
- EFECTOS TERAPÉUTICOS: Eficacia sintomatología positiva psicótica
- EA: Tipo A (dosidependientes: a mayor dosis mayor prob y mayor duración del tratamiento). Problemas EXTRAPIRAMIDALES, MOTORES, SINTOMATOLOGÍA – SECUNDARIA (inhibición por culpa del bloqueo de los receptores D2) E HIPERPROLACTILEMIA (aumento de la prolactina hasta galactorrea (producción de leche mamaria en hombres y mujeres por transmisión tuberoinfundibular (circuito local))).
- [DIAPOS 166.1, 167.1, 167.2, 167.3]
- (^) MECANISMOS DE ACCIÓN NO TERAPÉUTICOS, EA: siempre debido al bloqueo (al tocar la DA, tocaremos indirectamente a otras vías) - ANTAGONISMO M1 (ACh: NT del Parasimpático): alteración memoria y aprendizaje, somnolencia, visión borrosa, sequedad de boca, estreñimiento, retención urinaria - ANTAGONISMO ALFA1 (NA): como los antipsicóticos son antagonistas adrenérgicos mareo, disminución tensión arterial NO ES LA POSICIONAL U ORTOSTÁTICA (ALFA2 pre) - ANTAGONISMO H1 (H): los antipsicóticos son excelentes antihistamínicos (controlan las alergias), EJ: clorpromacina somnolencia + sedación, aumento de peso (5-25 kg) debido a un cambio en el metabolismo de los lípidos y glucosa
- [DIAPO 168.2]: no todos los fármacos tienen la misma afinidad por los receptores M1, ALFA1 o H1 al tener diferentes perfiles de riesgo.
Levomepromacina SEDATIVO Clorpromacina SEDATIVO
Pipotiacina SEDATIVO Clotiapina SEDATIVO Zuclopentixol: último en entrar al mercado, depot (semanas o meses) NORMAL Haloperidol: se pincha NORMAL Sulpirida NORMAL Pimocida DESINHIBIDOR Flufenacina: depot DESINHIBIDOR Perfenacina DESINHIBIDOR Trifluoperacina DESINHIBIDOR
- TODOS SON ORALES, podemos encontrar también V.E. y V.I. dependiendo de las presentaciones.
- SEDATIVOS: son los más antihistamínicos y más sedantes RIESGO: inhibición conductual, inhibición vegetativa/parasimpática, SINTOMATOLOGÍA -: cambio de dosis o replantación del tratamiento, debido al bloqueo colinérgico (M1) se producirán EA como el restreñimiento y la retención urinaria por lo que se deberá cambiar el tratamiento i introducir un LAXANTE o DIURÉTICO que se podrán retirar al retirar el antipsicótico
- DESINHIBIDORES: sedan pero menos, hay mayores riesgos de que se produzcan tr motores o extrapiramidales (tr desinhibidores) RIESGO: efectos extrapiramidales (vía nigroestriada), SOLUCIÓN: se puede cambiar de tratamiento o añadir farmacología concomitante (enfermos de Parkinson: diferentes opciones de tratamiento, una de las principales será dar agonistas dopaminérgicos al tener un déficit de DA a la via nigroestriada. PROBL: no es selectivo, actuará en todos los receptores D2 que encuentre. EJ: antiparkinsonismo: aumenta la actividad de la DA pero no sabe en qué vía se encuentra por lo que tendrán beneficios en el tema motor, pero problemas en otros aspectos. CONCL: no se puede tocar la DA ya que únicamente queremos tocar una vía y ésta actúa en todas ellas vías extrapiramidales, motoras que llevan las órdenes periféricas que funcionan con comunicaciones neuromusculaes con la ACh (receptores nicotínicos) Antiparkinsonismo de vías colinérgicas y no en cambio de DA Se consigue frenar la comunicación con la ACh por lo que los temblores van a disminuir (paliamos efectos adversos motores por culpa del trat antipsicótico). Hay gente que no resiste a los tratamientos antiparkinsonianos al sumar inhibición vegetativa (EJ: problemas de retención urinaria) por lo que esta gente tendrá que recurrir a tratamientos con ansiolíticos atípicos NA (EJ: propanolol o donidina) y que aunque no irán tan bien ayudarán a paliar la hiperactividad motora.
6.3 ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS O DE 2ª GENERACIÓN. MECANISMO DE ACCIÓN
MECANISMO DE ACCIÓN: Antagonistas FUNCIONALES dopaminérgicos y serotoninérgicos para hacer disminuir la cantidad de DA y 5HT en la post + Antagonistas QUÍMICOS de los receptores D2 y 5HT2 tiene diferente afinidad según la vía, frenan mucho la límbica ocupando muchos receptores D2 y pocos en las otras.
- ANTAGONISMO D2 y 5HT2:
- EFECTOS TERAPÉUTICOS: Eficacia sintomatología psicótica positiva y negativa cuadros de síntomas positiva igual que con los típicos con remisiones completas y
resultados del mecanismo de acción, freno y subo un poco por aquí dejando las cosas más o menos iguales pudiendo funcionar si patología al compensar.
♦ (^) ANTAGONISMO M1 (ACh: NT del Parasimpático): alteración memoria y aprendizaje, somnolencia, visión borrosa, sequedad de boca, estreñimiento, retención urinaria
♦ ANTAGONISMO ALFA1 (NA): como los antipsicóticos son antagonistas adrenérgicos mareo, disminución tensión arterial NO ES LA POSICIONAL U ORTOSTÁTICA (ALFA2 pre)
♦ ANTAGONISMO H1 (H): los antipsicóticos son excelentes antihistamínicos (controlan las alergias), EJ: clorpromacina somnolencia + sedación, aumento de peso (5-25 kg) debido a un cambio en el metabolismo de los lípidos y glucosa
♦ OTROS MECANISMOS DE ACCIÓN: los atípicos tienen otros mecanismo uniéndose a otros receptores:
- ANTAGONISTAS DOPAMINÉRGICOS: D1, D3, D
- ANTAGONISTAS SEROTONINÉRGICOS: 5HT1, 5HT3, 5HT6, 5HT
- ANTAGONISTAS NORADRENÉRGICOS: ALFA
CRITERIOS ATIPICIDAD: [DIAPOS 173.1, 173.2, 173.3]
RESUMEN ATÍPICOS: [DIAPOS 174.1, 174.2]
6.4 ANTIPSICÓTICOS TÍPICOS Y ATÍPICOS. FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINÁMICA
FARMACOCINÉTICA:
- ABSORCIÓN: V.O buena, pero incompleta, V.I rápida, Presentaciones depot de entre 1- semanas
- DISTRIBUCIÓN: rápida (muy liposolubles). Tmáx: 1-8h (V.O) y 15-30 min (V.I) >90% fijación a proteínas plasmáticas. T1/2: 2-40h (la mayoría 20-24h)
- METABOLISMO: sistema del citocromo P450, metabólitos activos de eliminación muy lenta (meses). EJ: haloperidol y clorpromacina
- EXCRECIÓN: renal
[DIAPO 175.2]: el sustrato es lo que damos, hay algunos antipsicóticos que necesitan más de una enzima para degradarlo. Los inhibidores son aquellos que si los tomamos nos inhiben el efecto del sustrato (básicamente lentifican el metabolismo, EJ: ISRS: antidepresivos y estrógenos/anticonceptivos). Los inductores nos excitarán el efecto del sustrato
FARMACODINÁMICA:
- INDICACIONES:
- Tr psicóticos (sintomatología +: típicos y atípicos, -: atípicos o prevención con el antimaníaco: Aripripazol 3ª generación)
- Estados maníacos (profiláctico): el mejor: Litio (aunque con probl de seguridad)
- Depresiones psicóticas: antidepresivo + antipsicótico o Ziprasidona/Venlafaxina
- (^) Síndromes orgánicos mentales (demencias)
- Psicosis drogoinducidas (mayores cantidades) o farmacoinducidas: esperar unos días ya que remiten solas si paramos el consumo normalmente
- Tr motores (Guilles de la Tourette (tics, hiperactividad) o Huntington sintomatología motora)
- Vómitos (antieméticos): 1-6 días de trat, no remitiendo con otros tratamientos.
- CONTRAINDICACIONES:
- Coma
- Estupor
- Feocromocitoma (como NA): tumor médula suprarrenal
- (^) Alteraciones cardiovasculares graves
- Enfermedades cerebrovasculares
- Depresión médula ósea (leucemia)
- Epilepsia
- Crisis tirotoxicósicas (hipertiroidismo agudo)
- Glaucoma (como GABA):
- Hipertrofia prostática: sólo en hombres
- PRECAUCIONES:
- Riesgo de embolia cerebral
- Hª de convulsiones
- (^) Tr extrapiramidales
- Leucopenia: disminución del Nº de leucocitos
- Diabetes
- Retención urinaria
- Hipertiroidismo
- Insuficiencia hepática
- Asma
- Depresión
▲ Distonías agudas: 21% (tronco, parte superior)
▲ Lentitud motora: 20-30%
- (^) Inicio tardío (meses/años de tratamiento):
▲ Acatasia crónica
▲ Distonías tardías: BZD relajantes, musculares
▲ Discinesias tardías: 10-20% (orofaciales y coréicas)
■ Tratamiento con antiparkinsonianos (colinérgicos, antagonistas)
- Biperidino, Prociclidina, Trihexifenidilo La Ach disminuye a nivel periférico, tanto vegetativo como somático. Son de 1ª opción para paliar efectos adversos al tratamiento con antispiscóticos. La t1/2 es baja por lo que se tomarán varias dosis diarias.
- EA: sequedad de boca, visión borrosa, náuseas, retención urinaria,estreñimiento
■ Tratamiento con ansiolíticos (noradrenérgicos, antagonistas)
- Propanolol, Clonidina indicación: temblor (2ª opción) en casos de poca tolerabilidad a los antiparkinsonianos.
- EA: somnolencia, debilidad, cansancio, mareo, insomnio, frío en las extremidades, estreñimiento (clonidina), diarrea (propanolol)
- Incremento de peso: mayor peso corporal por alteraciones metabólicas de los lípidos y de la glucosa enfermedades coronarias + diabetes mellitus tipo 2
■ Típico: haloperidol (3% próximo al placebo)
■ Atípico 2ª generación: amisulpride (8%), ziprasidona (10%), risperidona (15%), quetiapina (25%), olanzapina (28%), clozapina (30%)
■ Atípico 3ª generación: aripiprazol (6%)
VENTAJAS ATÍPICOS: resultado de un meta-análisis
- SEGURO:
- En fase aguda menos efectos motores menos tr extrapiramidales
- PROBABLE:
- Beneficios sobre síntomas negativos
- Mejoría cognitiva
- Menor riesgo de discinesia tardía: al surgir más adelante
- POSIBLE:
- Menos disforia: angustia, ansiedad relacionadas con la DA + 5HT
- SIN DATOS:
- (^) Más cumplimiento terapéutico
CONCL: VENTAJAS ATÍPICOS:
- ¿AUMENTO EFICACIA?: Si, pero sólo se ha demostrado parcialmente al ser probable, no seguro
- ¿MENORES EFECTOS SECUNDARIOS?: Si (de los neurológicos), pero provocan otros de más complejos (metabolismo). Tr neurológicos extrapiramidales seguro, Discinesia probable
- ¿MEJOR RESULTADO A LARGO PLAZO?: No se ha comprovado
- COSTE-EFECTIVIDAD: Dudas (Atípicos más caros)
6.5 ANTIPSICÓTICOS DE 3ª GENERACIÓN. ARIPIPRAZOL
MECANISMO DE ACCIÓN: Agonistas parciales FUNCIONALES dopaminérgicos y serotoninérgicos y Antagonistas FUNCIONALES serotoninérgicos para adaptarse a las circunstancias ambientales con la cantidad de DA y 5HT en la post + Agonistas QUÍMICOS de los receptores 5HT
- AGONISTA PARCIAL D2 Y 5HT1 (mejoran los síntomas -, se modulan)+ ANTAGONISTA 5HT2 (también en los atípicos, no se modulan) - EFECTOS TERAPÉUTICOS: Eficacia sintomatología psicótica positiva y negativa - EA: síndromes extrapiramidales e hiiperprolactilemia. (menos DA, más prolactina, en estado normal la DA inhibe a la prolactina) - 5HT1: Bloqueo de la transmisión de 5HT Más DA (MEJORA); Agonista 5HT Menos DA (MEJORA) dependerá de las vías
- MECANISMO DE ACCIÓN (aplicable tmb a 5HT1): Agonista parcial D2 (mejora síntomas + y -) - PRE: Antagonista funcional (vía mesolímbica) Menos DA, Agonista químico PRE (más NT pre menos NT post) MEJORA + - POST: Agonista funcional (vía mesocortical) Más DA, Agonista químico POST MEJORA -
- MECANISMOS DE ACCIÓN NO TERAPÉUTICOS (POCO POTENTES!, será el que tenga menos efectos extrapiramidales). Al ser poco afín: - ANTAGONISMO ALFA1 (NA): como los antipsicóticos son antagonistas adrenérgicos mareo, disminución tensión arterial NO ES LA POSICIONAL U ORTOSTÁTICA (ALFA2 pre)
- Riesgo de neumonía por aspiración
- Enfermedad cerebrovascular
- (^) Hª familiar de prolongación de QTc (corazón)
- EA:
- FRECUENTES:
■ Mareos, náuseas, dispepsia: probl gástricos
■ Insomnio
■ Ansiedad
■ Acatasia
■ Estreñimiento
■ Cefalea
■ (^) Taquicardia e Hipotensión ortostática
■ Temblores
■ Visión borrosa
■ Astenia
■ Somnolencia, sedación
TEMA 7. ANTIDEPRESIVOS
7.1 HIPÓTESIS BIOLÓGICA Y MECANISMOS DE ACCIÓN
Hº BIOLÓGICAS: base de los mecanismos de acción
• DEPRESIÓN: disfunción/déficit de la transmisión de las monoaminas (NA, DA
(catecolaminas) y 5HT (endolamina)) receptores hipersensibles pre y post (algunos de los distintos mecanismos que veremos son tmb pre). Los receptores más habituales implicados en el déficit son: Alfa1, Alfa2, Beta1 (NA); 5HT1, 5HT2 (5HT); D1, D2 (DA).
• DEPRESIÓN: DEFICIT PSEUDOMONOAMINÉRGICO: disfunción monoaminérgica:
tmb se encuentran con unos niveles normales de monoaminas y un perfil receptorial tmb normal (es una minoría, pero hay un % considerable de pacientes a los que les pasan entre 5-30%)
• PROBL: mala traducción de las señales sinápticas (en algunas monoaminas sobre todo NA
- 5HT): hasta la frontera (membrana neuronal) todo va bien, cuando pasan y llegan al receptor se encuentran probl al entrar en la neurona post MALA TRADUCCIÓN DE LAS SEÑALES SINÁPTICAS EN LAS VÍAS DE LAS MONOAMINAS se inician una serie de probl que caracterizarán la sintomatología clínica depresiva:
• Alteración en la síntesis de los factores neurotróficos (proteínas, enzimas... que
sirven para el correcto funcionamiento de la neurona)
• Reducción tamaño neuronal, mal funcionamiento neuronal (mas allá de la
neurotransmisión)
• Se puede llegar a la muerte neuronal (apoptosis)
• CON EL FÁRMACO: actuamos antes de que pasen los problemas comentados.
MECANISMOS DE ACCIÓN: común para todos los antidepresivos: agonistas funcionales monoaminérgicos de 5HT, NA y DA.
EVIDENCIAS A PARTIR DE MODELOS ANIMALES DE DEPRESIÓN: algunos fármacos han basado su mecanismo de acción en estas evidencias.
Hay depresiones que están más relacionadas con un predominio de un déficit de 5HT, otras más con uno de NA y otros de DA
• Déficit de 5HT: tipo de depresión ANSIOSA. Aparentemente no depresión, agitación,
impulsividad.
• Déficit de NA: tipo de depresión CHAFADA/INHIBIDA. Apática, no tiene ganas de hacer
nada y tampoco lo hace.
• Déficit de DA: tipo de depresión aparición tardía (EJ: ancianos) sin historial de depresión
anteriores y cuando se hacen mayores tienen una depresión (con la edad se pierde DA, es normal, en algunos casos esta pérdida le puede hacer aparecer una depresión). Al dar un agonista DA la persona mejora.
MECANISMOS DE ACCIÓN TERAPÉUTICOS: agonista funcional de 5HT, NA DA pueden dar probl de EFECTOS ADVERSOS [IMP!!]
• 5HT: probl dependiendo con el tipo de receptor:
• 5HT2: inquietud, insomnio, acatasia, disfunciones sexuales, agitación mental
• 5HT3: probl gastrointestinales (náuseas, vómitos, aumento de la movilidad
gatrointestinal)
• NA: ansiedad, agitación, hipertensión, taquicardia, activación motora, glaucoma
(CONTRAINDICACIÓN), pseudocolinérgicos, cardiotoxicidad
• DA: hipomanía, activación general, psicosis, abuso y dependencia
Efecto terapéutico demorado (mínimo 2-4 semanas) tiempo que necesita el fármaco para alterar/mejorar el perfil de los receptores (restablecimiento alteración perfil receptorial) La mejoría clínica inicial (de un día para el otro) que manifiestan algunos pacientes no es un efecto terapéutico real, si no que es debido al PLACEBO (30%) Se recomienda esperar 6-8 semanas antes de considerar el tratamiento ineficaz.
Sin beneficios en individuos sanos. Pueden producir: sedación-insmonio, disminución rendimiento intelectual, disfunciones sexuales, molestias anticolinérgicas
7.2 ANTIDEPRESIVOS TRICÍCLICOS
MECANISMO DE ACCIÓN: Agonistas funcionales monoaminérgicos, "matar moscas a cañones" BLOQUEO DE LAS BOMBAS DE RECAPTACIÓN (proteínas que recaptan el NT). Las bombas se bloquean más NT en el espacio sináptico Aumento de respuesta en NA y 5HT
siempre. Precaución de dispensar el fármaco de semana en semana, como mucho podemos llegar a tomar la dosis de 7 días.
• Pauta de inicio del tratamiento para tolerancia a efectos adversos (evitarlos o
tolerarlos): hay que empezar por dosis iniciales bajas (25-75 mg) e ir incrementando de forma paulatina por el tema de los efectos adversos (aumentar 25 mg cada 24-48h hasta la dosis terapéutica.
• No son adictivos (NINGÚN ANTIDEPRESIVO!!)
• Índice terapéutico medio
• EA:
• FRECUENTES:
■ Somnolencia
■ Mareo
■ Disgeusia (trastorno del sentido del gusto)
■ Cefalea
■ Sequedad de boca
• POCO FRECUENTES:
■ Visión borrosa
■ Disfunción sexual
■ Diarrea
■ Hiperhidrosis (sudoración excesiva)
■ Hipotensión
■ Insomnio
■ Vómitos
Los tricíclicos (inhibiendo las bombas de recaptación de 5-HT i NA + DA (pero menos potente)) fueron los primeros antidepresivos que se comercializaron.
[DIAPO 190.3]: Fármacos con igual o diferente afinidad por la NA y la 5HT. Maprotilina: no es un tricíclico como estructura química pero como mecanismo de acción es muy parecido, al igual que sus efectos adversos.
RESUMEN: poco selectivos, alta eficacia, muchos EA, alta gravedad de intoxicación
7.3 INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA (IMAO)
MECANISMO DE ACCIÓN: AGONISTAS FUNCIONALES MONOAMINÉRGICOS (inhibición enzima monoaminooxidasa). En lugar de bloquear bombas de recaptación lo que hace es inhibir la MAO (enzima degradadora en la neurona presináptica de DA, 5HT y NA), impidiendo la acción de esta enzima y tenemos más NT dispuestos para ser liberados para la post. Funcionalmente conseguimos lo mismo que con los tricíclicos, pero el mecanismo de acción químico es algo distinto.
ISOFORMAS:
• MAO A ( NA, 5-HT , DA): nos interesa más ya que la depresión se caracteriza sobre todo
por tener menos NA y 5HT
• MAO B (NA, 5-HT, DA )
CLASIFICACIÓN:
• Grado de selectividad (Actividad isoforma)
• Selectivos: inhiben solamente un tipo de MAO (MAO A o MAO B)
• No selectivos: inhiben los dos tipos de MAO
• Perdurabilidad de sus efectos (Tipo de acción)
• Reversibles: aquellos que bloquean, dificultan, impiden la acción de la MAO
mientras tomamos el fármaco. Cuando dejamos de tomar el fármaco, la MAO vuelve a hacer su trabajo.
• Irreversibles: aquellos que destruyen las MAO, ésta no se repone, se pierde.
MECANISMOS DE ACCIÓN NO TERAPÉUTICOS: Los IMAO tienen mecanismos de acción NO terapéuticos (menores que los tricíclicos). El antagonismo de la transmisión de la NA es muy débil, por lo tanto no sale.
• ANTAGONISMO M1: menos intensidad que en el caso de los tricíclicos: alteración
memoria y aprendizaje, somnolencia, visión borrosa, sequedad de boca , estreñimiento, retención urinaria
• ANTAGONISMO H1: somnolencia y sedación, aumento de peso
FARMACOCINÉTICA: de los reversibles, ya que los irreversibles destruyen las MAO
• ABSORCIÓN: V.O buena y única utilizada
• DISTRIBUCIÓN: Tmàx: 1-2h, 50% fijación a proteínas plasmáticas (menos fijación que
los tricíclicos), t1/2: 0,2-3h (más de una dosis diaria) (menos t1/2 que los tricíclicos)
• METABOLISMO: Hepático, proceso de acetilación rápido (proceso químico) en 24h. Hay
acetiladores rápidos y lentos (por lo tanto los lentos tardaran más en eliminar todo el fármaco). Europeos 50% acetiladores lentos, tiene una explicación genética.
• EXCRECIÓN: en buena parte sin modificación (la mayor parte se queda sin metabolizar).
FARMADINÁMICA:
• INDICACIONES: (no son la primera elección para depresiones)
• Trastorno depresivo mayor (eficacia similar a ATC). Depresiones ansiosas con
componente fóbico o histérico. En especial con síntomas atípicos es indicado al ser muy eficaces (como los tricíclicos):
■ Ansioso-fóbico.
■ Histeriforme.
• Trastorno de pánico con o sin agorafobia. (crisis de angustia)
• Fobia social.
• TOC: no es la primera opción para tratar TOC, éste sobretodo requiere un agonista
serotoninérgico, IMAO toca la serotonina pero también otras cosas.
• CONTRAINDICACIONES:
• Infarto miocardio, cardiopatías, hipertensión (igual que con los tricíclicos)
• Hepatopatías y nefropatías (trastornos hepáticos, riñón...)
• Alcoholismo
• Enfermedad de Parkinson (interacción con otros fármacos). La MAO B degrada la
DA Parkinson: no podremos usar otro fármaco.
• Diabetes
• Primer trimestre del embarazo (taratogenia).
• SEGURIDAD: gran inconveniente de los IMAO [IMP!!]
• Índice terapéutico medio.
■ Hiperhidrosis
■ Insomnio: la última toma que no sea antes de ir a dormir, así se evita
■ Aumento del hambre
■ Hipotensión ortostática.
■ Temblores
• POCO FRECUENTES:
■ Diarrea
■ Edema periférico
■ Anorexia
■ Estreñimiento
■ Sequedad de boca
[DIAPO 194.3]: Fármacos y su efecto en las MAO. Irreversible-No selectivo EVITAR al ser la peor combinación. Resagilina, Deprenil/selegilina (la que más se utiliza) Antiparkinsonianos (no antidepresivos). Selectivos para la MAO B. (Enzima que degrada sobretodo DA). Moclobemida: mejor combinación posible desde punto de vista terapéutico y seguridad: fármaco reversible y selectivo para la MAO A. RESUMEN: poco selectivos, alta eficacia, menos EA, mucha gravedad de intoxicación 7.4 INHIBIBIDORES SELECTIVOS DE LA RECAPTACIÓN DE SEROTONINA (ISRS)
MECANISMO DE ACCIÓN: Bloquean la recaptación sólo de 5HT. Al inhibir la recaptación tenemos más NT disponible. Mecanismo más selectivo. Incrementamos la respuesta serotoninérgica. AGONISTAS FUNCIONALES SEROTONINÉRGICOS (bloqueo "selectivo" bombas recaptación 5HT).
INEXISTENCIA DE MECANISMOS DE ACCIÓN NO TERAPÉUTICOS [IMP!!]
FARMACOCINÉTICA:
• ABSORCIÓN: V.O buena, es la única utilizada
• DISTRIBUCIÓN: Tmàx: 2-8h, 75-95% fijación a proteínas plasmáticas, t1/2: 15-35h (dosis
diaria/semanal), excepto la fluoxetina que es de 4 días (único metabolito activo: norfluoxetina)
• METABOLISMO: sin metabólitos activos excepto la fluoxetina (norfluoxetina: t1/2 de 10
días)
• EXCRECIÓN: renal
FARMACODINÁMICA:
• INDICACIONES:
• Tr depresivo mayor. Con dudas si existen:
■ Síntomas melancólicos
■ Síntomas psicóticos
• Tr de pánico con o sin agorafobia
• Ansiedad generalizada
• Estrés postraumático
• Fobia social
• Bulimia
• TOC
• Agresión y conducta impulsiva
• Disforia premenstrual. Fibromialgia
• Disfunción eréctil
• CONTRAINDICACIONES:
• Ideas de suicidio
• Hipomanía
• Tr bipolar
• Diabetes
• Epilepsia
• Hiponatremia: baja concentración de sodio en la sangre
• Hipovolemia: disminución del volumen de sangre
• Deseo sexual inhibido
• SEGURIDAD:
• Índice terapéutico alto
• Toxicidad baja y relativa seguridad con sobredosis. No se ha descrito
cardiotoxicidad
• Intoxicación. Menos grave que con tricíclicos e IMAO y aparece por interacciones
medicamentosas o existencia de patologías médicas graves. Cuadro de:
■ Somnolencia
■ Síndrome confusional
■ Convulsiones
• No potencian efectos de alcohol, sedantes, anticolinérgicos y antihistamínicos
• No adictivos
• SÍNDROME SEROTONINÉRGICO: efecto adverso, dentro del mecanismo de acción
terapéutico. Se da por el Agonismo 5HT fármacos antidepresivos más selectivos respecto a la transmisión de la 5HT. Muchos de los fármacos antidepresivos alteran la presión arterial, y pueden convertirlo en una contraindicación. EA:
• Síntomas digestivos:
■ Diarrea
■ Espasmo abdominal
■ Distensión abdominal
• Síntomas neurológicos:
■ Logorrea
■ Euforia
■ Disforia
■ Hiperactividad
■ Irritabilidad
■ Cefalea
■ Disartria
■ Confusión
■ Temblor
■ Mioclonías
• Síntomas autonómicos
■ Sudoración
■ Hipertermia
• Cardiovasculares: contraindicaciones
• INDICACIONES:
• Trastorno Depresivo Mayor (tan bueno como los ISRS).
• TDAH (en estudio). La transmisión de NA en TDAH lo que hace es inhibir
determinadas vías. Si hay un déficit de NA necesitaremos estimulantes (EJ: metilfenidato)
• CONTRAINDICACIONES:
• Alteraciones presión arterial: debido al incremento de la transmisión de NA,
relacionada con la transmisión simpática (excitación)
• Problemas urinarios
• Convulsiones (epilepsia)
• Trastorno Bipolar
• Ideas suicidas
• SEGURIDAD: buen perfil de seguridad, tipo ISRS:
• Índice terapéutico alto
• Instauración gradual dosis para mejorar tolerabilidad
• Mejora el funcionamiento social de forma selectiva (TDAH)
• Sin efectos sedantes/somnolencia (no actuamos sobre 5-HT, ni perfil
histaminérgico)
• Intoxicación ("poco grave"):
■ Hipertensión ortostática
■ Hipertensión arterial / Hipotensión arterial
■ Ansiedad
■ Convulsiones
• No adictivo
• EA: pocos
• FRECUENTES: si aumenta la actividad en el S.Simpático, va a disminuir la
actividad en el S.Prasimpático (EJ: sequedad de boca)
■ Sequedad de boca (inhibición parasimpático)
■ Estreñimiento (inhibición parasimpático)
■ Sudoración (nerviosismo, incremento transmisión NA)
■ Insomnio (nerviosismo, incremento transmisión NA)
• POCO FRECUENTES:
■ Cefalea
■ Mareo
■ Taquicardia
■ Hipotensión ortostática
■ Retención urinaria
■ Disuria: relacionado con problemas urinarios, orina con dolor
■ Vértigo
■ Disfunción eréctil
■ Impotencia
• PRECAUCIONES:
• Insuficiencia renal o hepática. Riesgo potencial de acumulación.
• Población especial de ancianos (no existen ensayos controlados de seguridad y
eficacia).
• Iniciar el tratamiento a dosis mínimas (2mg dos veces al día) para tolerancia a
efectos adversos (problemas cardiovasculares).
RESUMEN: muy selectivos, EA casi nulos, intoxicación poco grave, sin mecanismos de acción no terapéuticos
- INHIBIDORES DUALES (IRSN Y IRND)
MECANISMO DE ACCIÓN: AGONISTAS FUNCIONALES MONOAMINAS. Combinamos la inhibición de bombas de recaptación de 5HT, NA y DA por lo que dejamos más NT en el espacio sináptico.
• IRSN: Inhibición recaptación 5HT y NA VENLAFAXINA, DULOXETINA
• IRND: Inhibición recaptación NA y DA BUPROPION, además de NA y DA también toca
un poco la 5HT.
VENLAFAXINA
FARMACOCINÉTICA:
• ABORCIÓN: V.O buena, única utilizada, con presentación retard.
• DISTRIBUCIÓN: Tmàx: 2-2,5h, 30% fijación a proteínas plasmáticas. t1/2 6-8h (varias
dosis diarias).
• METABOLISMO: hepático. CYP2D6. Metabolito activo: desmetilvenlafaxina (t1/2 de
10h), inhibidor enzimático de otros fármacos
• EXCRECIÓN: renal
DULOXETINA
FARMACOCINÉTICA: diferencias con la venlafaxina: mayor t1/2 y ausencia de metabólito activo
• ABORCIÓN: V.O buena, única utilizada
• DISTRIBUCIÓN: Tmàx: 6h, >90% fijación a proteínas plasmáticas. t1/2 8-17h (varias
dosis diarias).
• METABOLISMO: hepático.
• EXCRECIÓN: renal mayoritaria, fecal minoritaria
BUPROPION
MECANISMO DE ACCIÓN: perfil antidepresivo, aunque su indicación principal no es antidepresivo, se prescribe para otras cosas. Incrementamos la respuesta de transmisión de NA y DA.
FARMACOCINÉTICA:
• ABSORCIÓN: V.O buena, única utilizada
• DISTRIBUCIÓN: Tmàx: 2-3h, 80% de fijación a proteínas plasmáticas, t1/2 BIFÁSICA: el
30% del fármaco se distribuye a las 6h y el 70% restante a las 14h.
• METABOLISMO: hepático. 4 metabolitos activos, el principal: hidroxibupropion (t1/2:
14h).
• EXCRECIÓN: renal
FARMACODINÁMICA:
