¡Descarga Apunts teoría y más Apuntes en PDF de Farmacología solo en Docsity!
TEMA 1
INTRODUCCIÓ A LA FARMACOLOGIA
FARMACOLOGIA
Pharmacon = droga + logos = coneixement Ciència que estudia els efectes dels fàrmacs sobre els éssers vius (activitat cel·lular, poden ser elements proteics, membranes, enzims, etc.).
FÀRMAC Qualsevol substància capaç d’induir una reacció o canvi (del tipus que sigui) en el funcionament cel·lular.
Diferència entre fàrmac i droga Els efectes que produeixen, tant beneficiosos com perjudicials.
- Si hi ha més efectes terapèutics: Fàrmac
- Si hi ha més efectes perjudicials: Droga Aquests criteris no són fixos. Al llarg del temps s’ha anat canviant.
Característiques dels fàrmacs. Els fàrmacs han de ser:
- Liposolubles → Solubles en lípids (gasos, etanol, aigua, etc.)
- Hidrosolubles → Solubles en aigua
FÀRMAC (= MEDICAMENT)
Qualsevol substància emprada en farmàcia o en terapèutica com a medicament o com a ingredient d’un medicament.
FARMACOLOGIA MÈDICA
Branca de les ciències biomèdiques que estudia les substàncies químiques que s’utilitzen pel diagnòstic, prevenció o tractament de les malalties de l’ésser humà. Farmacologia com a diagnòstic: al prendre-les serveix per diagnosticar una malaltia.
MEDICAMENT Substància emprada amb finalitat terapèutica contra les manifestacions patològiques.
Requisits bàsics per un fàrmac : · Indicació → Cal que existeixi la malaltia a curar. · Dosificació adequada
- Si la dosi no és suficient: no s’obté el resultat esperat.
- Si la dosi supera el màxim: no s’aconsegueix un augment dels beneficis però si un augment dels prejudicis (dosi tòxica). · Contraindicació → Pot produir patologia a altres sistemes. L’autoprescripció també es considera una contraindicació
La farmacologia està formada per dos grans branques:
- Farmacocinètica
- (^) Farmacodinàmica
FARMACOCINÈTICA (= “el que l’organisme li fa al fàrmac”) Branca de la farmacologia que estudia el pas dels fàrmacs a través de l’organisme en funció del temps (temps que s’està a l’organisme) i de la quantitat administrada (dosi). Si un fàrmac no compleix els requisits farmacocinètics no té la funció terapèutica adequada i s’ha de revisar. Què estudia la farmacocinètica?
- Com es mouen? → Circulació
- Cap on van? → Distribució
- Com surten? → Metabolisme + excreció (= biotransformació)
- Metabolisme → No és imprescindible; pot haver substàncies que surten tal i com entren. Principal via: hepàtica
- (^) Excreció → Principal via: renal (no és l’única)
FARMACODINÀMICA o FARMACODINÀMIA (“què fa el fàrmac al metabolisme”) Branca de la farmacologia que estudia el mecanisme d’acció dels fàrmacs i els seus efectes bioquímics, fisiològics, farmacològics i efectes conductuals o comportamentals.
· Els psicofàrmacs són molt inespecífics; no només afecten a la zona danyada, també afecten als sistemes sans. Tenen efectes secundaris o perjudicials no desitjats.
F Receptors cel·lulars À Membrana i intracel·lular (ex. Proteïna G) R M Enzims: acetilcolinesterassa, fosfolipasses... A C Propietats físico-químiques: Osmosis, quel·lació, indirectes
FARMACOCINÈTICA
ABSORCIÓ → Procés pel qual el fàrmac arriba a la sang. · Via d’administració
- Enterals
- Orals, bucals, sublingual, rectal
- Paranterals (a través de la pell)
- Endovenoses, intramusculars, subcutània
- Altres (poc important)
- Tòpica (per la pell), inhalació
Via oral → Dissolució fàrmac en els líquids digestius Per administracions perllongades és l’administració ideal per que és la més simple. Facilitat d’absorció: + ← Substància aquosa – substància oliosa – suspensions – formes sòlides → - avantatges · No dolorosa, fàcil de prendre · Barata · Varietat de formes de dispensació (≠ dosis)
inconvenients · A dosis elevades, poca solubilitat · Efecte del primer pas metabòlic (pas pel fetge, on es perden propietats) · Interacció amb el menjar present a l’estómac · Efecte sobre la flora intestinal · En forma sòlida, no es pot usar en pacients inconscients
Via bucal / sublingual → Desintegració del fàrmac en la cavitat bucal avantatges · Evita el primer pas metabòlic · Absorció ràpida
inconvenients · Dolorosa (depenent de la substància) · Irritació tissular (a la zona d’administració) · Limitació a dosis petites (màxim 2 ml.)
Inhalació → Absorció pulmonar avantatges · Evita el primer pas metabòlic · Eficient i ràpida per gasos i substàncies volàtils
inconvenients · No permet l’administració de sòlids ni líquids (en el mateix moment) · És una via molt adequada en situacions agudes. · Avui en dia no hi ha cap psicofàrmac inhalat.
DISTRIBUCIÓ
Es relaciona amb la capacitat del fàrmac de dissoldre’s lliurement en la sang (única opció per ser actiu, sinó no pot actuar) o unir-se a proteïnes circulants en plasma com reservori per alliberar-se progressivament quan el lliure desapareix (això pot ser bo per dosificar el tractament). · Volum de distribució. És una mesura del volum del cos en el que pot dissoldre’s el fàrmac. Depèn de característiques com el pes, la talla, l’edat i el pes. · Percentatge de fixació a proteïnes. El % del fàrmac fixat a proteïnes plasmàtiques pel seu transport → S’ha de conèixer de tots els fàrmacs · Biodisponibilitat. Representa el % de fàrmac administrat que arriba a la circulació sistèmica i està disponible per actuar en el seu lloc d’acció. Els psicofàrmacs que serveixen per problemes al SN han de superar la barrera hematoencefàlica. Tots els psicofàrmacs han de superar l’afinitat amb receptors específics.
Absorció
Líquids Fàrmac Plasma extracel·lulars
Procés de metabolització Distribució
Llocs d’acció Eliminació
Cada fàrmac triga un temps en estar en condicions de fer el seu efecte (característiques moleculars i via d’administració). paràmetres:
- Temps pel pic de màxim nivell (T. màx.). Temps que triga en assolir el nivell plasmàtic màxim des de l’administració. Com més alt és, més addictiva és la substància.
- Temps de vida mitja d’eliminació (t ½) o “vida mitja”. Temps que triga en reduir-se a la meitat la concentració en plasma. És el més emprat per a descriure la farmacocinètica d’un producte, dóna la idea del temps durant el que és esperable que es produeixin els efectes.
Aquest és el paràmetre més útil. És una molt bona estimació per saber el temps que durarà l’efecte del fàrmac. Quan queda la meitat quasi no hi haurà efecte. No tots els individus no tenen la mateixa “vida mitja” per un determinat fàrmac. Pot haver diferències en funció de l’edat, l’estat del metabolisme... ↑ edat = ↑ temps de “vida mitja”
Tipus de relació dosi/ efecte d’un fàrmac
- Corba dosi-resposta qualitativa, quantal (tipus tot o res) → Corbes de freqüència que mesura la resposta a una mateixa dosi de fàrmac en un grup. Relaciona la freqüència amb la que una dosi d’un fàrmac provoca una resposta fixa del tipus tot o res en un grup d’animals d’experimentació (relacionals/ no relacionals). En sistema cartesià obtenim una Corba de Gauus.
- Corba dosi-resposta gradual → Resposta a diferents dosis (creixents) de fàrmac. Aquesta es modifica en acumulativa o integral (% de resposta = quants del que han rebut la dosi han donat la resposta) per l’anàlisi de les respostes, presentant una corba sigmoide (simètrica o no), la representació serà simètrica si es considerada el logaritme de la dosi (corba integrada normal).
Corba dosi-resposta gradual Corba dosi-resposta qualitativa
intensitat efecte màxim resposta variabilitat número individus pendent
potència
log. concentració del fàrmac 0 intensitat de resposta
- → Resposta mínima rellevant Pendent → Com més plana millor per què voldrà dir que hi ha més dosis possibles, es podrà ajustar millor el tractament Efecte màxim → Límit a partir del qual la relació dosi-resposta ja no serà proporcional. Ja no augmentarà més l’efecte del fàrmac. Potència → Rang de dosis amb efecte terapèutic. · S’ha d’estar segur que el canvi dosi-resposta es degut a l’augment de la dosi i no a característiques pròpies de l’individu.
ÍNDEX TERAPÈUTIC. Mesura de seguretat del fàrmac. Dosi tòxica mitja (que ocasiona efectes tòxics als 50% dels subjectes) Dosi eficaç mitja (eficaç en el 50% de subjectes)
Ens interessa que el nº sigui elevat per què voldrà dir que:
- Per què la dosi sigui tòxica es necessita una gran quantitat = Interessa que sigui alta
- Per què la dosi sigui eficaç es necessita poca quantitat = Interessa que sigui baixa
Exemple: Les benzodiacepines el tenen molt alt (gran distància antre les dosis eficaces i tòxiques).
Prescripció en un malalt de Parkinson/ úlcera pèptica/ bradicàrdia (dèficit de l’activitat cardiovascular)- El que en un cas és efecte terapèutic en l’altre pot ser indesitjable.
EFECTE O ACONTEIXEMENT ADVERS (Ministeri de Sanitat) : Qualsevol experiència no desitjable produïda durant la prescripció, incloses malalties incurrents (malalties que apareguin durant el tractament) o un accident, i que empitjorin el benestar del pacient, independentment que es consideri o no relacionat amb el producte. → Al Ministeri no s’accepta el terme “efecte secundari”. Amb aquesta definició tots els efectes que no siguin l’efecte del fàrmac s’han de comunicar al ministeri. Com que no pot ser per què serien masses coses els clínics fan una distinció:
- Efectes previsibles lleus → No es comuniquen (pels clínics = efectes secundaris)
- Efectes no previsibles i previsibles greus → Es comuniquen
TEMA 2
PSICOFARMACOLOGIA BÀSICA
1.- Concepte de psicofàrmac i de psicofarmacologia PSICOFARMACOLOGIA. Ciència que estudia els fàrmacs que tenen una acció sobre el SN (el central, bàsicament).
- Accions farmacològiques
- Característiques farmacodinàmiques
- Molecular i cel·lular (ex. que bloqueja, a quin enzim es lliga...)
- (^) Característiques farmacocinètiques
- Vies i pautes d’administració (distribució de la dosi al llarg del temps)
Com estudia això?
- Models animals: Són imprescindibles però s’ha d’anar en compte per què són molt diferents als humans
- Tècniques bioquímiques. S’han avançat molt en els últims anys
- Tècniques en biologia molecular
- Assaigs clínics (amb humans)
L’aparició de psicofàrmacs que han produït un canvi radical en psiquiatria s’ha desenvolupat en els darrers 50 anys. Sovint han estat produïdes a l’atzar:
- Sals de Liti (1949). Serveix pels maníacs (té molts efectes secundaris).
- Neurolèptics (clorpromacina, 1952). Sintetitzada primer com antihistamínic va resultar un potent tranquil·litzant i amb efecte específic antipsicòtic.
- Antidepresius tricíclics (imipramina, 1954). Es va sintetitzar buscant un fàrmac anàleg a la clorpromacina. S’obtingué una molècula sense efecte antipsicòtic però si amb efectes en la simptomatologia depressiva.
- IMAO (iproniacida, 1957). Es va provar com antituberculós i es va observar la millora de l’estat d’ànim de pacients tuberculosos deprimits (con antituberculós no funciona).
- Benzodiacepines (clordiacepòxid, 1960). Es va plantejar trobar una substància tranquil·litzant amb avantatges sobre els fàrmacs existents (barbitúrics, clorpromacina). És tranquil·litzant però menys que la clorpromacina, la qual és massa forta en alguns casos.
L’arsenal farmacològic s’ha multiplicat en nombre de fàrmacs en el mercat. L’objectiu de les noves molècules és la major eficàcia i un perfil d’efectes secundaris més reduït. Però han aparegut poques novetats significatives a nivell farmacològic:
- nous antipsicòtics (clozapina, risperidona)
Qui a d’estar assabentat dels efectes dels psicofàrmacs? Farmacèutics Psiquiatres i neuròlegs Metges de família Psicòlegs
Conseqüències positives de la psicofarmacologia · Hipòtesis biològiques per a l’etipatogènesi de les malalties mentals (= causes) → A partir del coneixement de nous psicofàrmacs s’han millorat. · Identificació de compostos que mimetitzen (reprodueixen) els símptomes de les malalties mentals → Serveix per produir els efectes en models animals i poder experimentar. · Revolució social i assistencial en relació als trastorns mentals. · Nosologia (classificació psiquiàtrica de les malalties mentals → DSM-IV. · Innovacions metodològiques.
Conseqüències negatives de la psicofarmacologia · Increment d’indigents → Al millorar el tractament de les malalties mentals s’han eliminat els centres d’internament i els malalts que no tenen família o recursos econòmics s’han quedat al carrer. · Comerç il·legal de substàncies psicotropes (= amb acció sobre el SNC). · Ús indegut de substàncies psicotropes (tant de metges com de pacients).
2.- Classificació dels psicofàrmacs Als anys ’60 i ’70 hi havia molt interès per classificar els psicofàrmacs. Avui en dia ja no hi ha tant d’interès. Els fàrmacs es poden classificar en funció de tres criteris:
- Criteri terapèutic → Segons l’acció que té el psicofàrmac
- Criteri fisiològic
- (^) Criteri bioquímic → Segons l’estructura química del psicofàrmac
Classificació per l’acció (efecte terapèutic) Quatre grans grups (en funció del que curen)
- Antipsicòtics o neurolèptics
- Ansiolítics – sedants
- Antidepressius
- Antimaníacs o reguladors de l’humor
Substància agonista → Incrementa l’activitat o la funcionalitat de la via Substància antagonista → Disminueix l’activitat o la funcionalitat de la via. Aquests termes són relatius per què un psicofàrmac pot ser agonista d’uns determinats receptors però tenir un efecte antagonista. També pot passar lo contrari.
DIFERENTS CLASSIFICACIONS AL LLARG DE LA HISTÒRIA
Deley, 1957; Benkert i Hippius, 1981. Tenen dos criteris de classificació: Criteri funcional i mecanisme.
actua per mecanismes secundaris efectivitat moderada
ANSIOLÍTICS – SEDANTS
Hipnòtic – sedant Ansiolítics · Barbitúrics · Benzodiacepines (alproxolam, diazepan) → indicació hipnòtica · Meprobamat · Betabloqujants (propanolol) → bloquegen receptors β-adrenèrgics · Paraldehid · Atípics (buspirona) · Bromurs ↓ dorms i no pots recuperar no tenen efecte hipnòtic-sedant la consciència
ANTIPSICÒTICS O NEUROLÈPTICS
Clàssics o típics Atípics (diferents mecanisme d’acció) · Clorpromacina · Clozapina · Tioridacina · Olanzapina · Haloperidol · Risperidona · Flufeunacida · Quetiapina · Perfenacina · Ziprosidona | | mecanisme semblant
REGULADORS DE L’HUMOR
Sals de Liti Anticonvulsionants (si hi ha problemes amb el Liti) · Carbomacepina · Àcid valproic i derivats (depamida) ↓ n’hi ha més però també són antiepilèptics
ANTIDEPRESIUS
Típics Moderns · Ticíclics (imiprimina) · IRSN (venlafaxina) · Tetracíclics (maprotilina) · IRND (bupropion*) · IMAO (ipronicida) · ASIR (trazodona, nefazodona) · ISRS (fluoxetina) · NaSSA (mirtazapina) · ISRN (reboxetina)
- → A Espanya no s’utilitza com antidepresiu. Té una eficàcia relativa ja que incrementa els nivells de noradrenalina. Aquí s’utilitza per la deshabituació del tabac (no és adequat).
Nomenclatura ISRS → Inhibidors Selectius de la Recuperació de Serotonina → No afecten a res més = acaben afavorint
el funcionament ISRN → Inhibidors Selectius de la Recuperació de Noradrenalina IRSN → Inhibidors (Selectius) de la Recuperació de Serotonina i Noradrenalina (ISRS + ISRN) IRND → Inhibidors (Selectius) de la Recuperació de Noradrenalina i Dopamina ASIR → Antagonistes Serotoninèrgics i Inhibidors de la Recaptació (de la Serotonina). Nefazodona: S’ha prohibit la seva administració terapèutica per què ha donat quadres de toxicitat amb una incidència elevada. NaSSA → Noradrenèrgic i Serotoninèrgic específic. No vol dir que siguin selectius. Potencien coses inhibeixen d’altres en les vies. NOOTROPS I ACTIVADORS COGNITIUS Procolinèrgics o Acetilcolinesteràssics Nootrps Vasodilatadors · Donepezilo · Piracetam (i derivats) · Dihidroergotoxina o ergotamina · Rivastigmina · Piritioxina · Antagonistes de canals de calci · Tacrina (ja no es dóna) · Galantanina
Vasodilatadors → Tenen un efecte vasodilatador cerebral (per problemes vasculars).
SUBSTÀNCIES D’ABÚS I DEPENDÈNCIA (≠ Drogues = Drogues i fàrmacs) Psicoestimulants Depressors Psicodislèptics · Amfetamines · Alcohol · Al·lucinògens (LSD i derivats) · Cocaïna · Opiacis (drogues i fàrmacs) · Drogues de síntesi (èxtasi...) · Nicotina · Substàncies volàtils (inhalats) · Cannabis · Xatines (cafeïna, teofilia (té)) · Fenciclidina (PCP) · Metilfanidat
Metilfanidat → Fàrmac per augmentar o activar el to cortical quan hi ha dèficits corticocorticals o en trastorns del son (nacrolèpsia). Fenilciclidina = PCP → Agonista NMDA (receptors ionotròpics del glutamat) = Fa el mateix que el glutamat. Va deixar de ser emprada per que produïa quadres psicòtics en dosis terapèutiques.
3.- Farmacologia de les sinapsis ACETILCOLINA · Projeccions colinèrgiques troncoencefàliques. · De l’hipocamp cap a l’escorça cerebral. · Receptors: nicotínic i muscarínic.
MONOAMINES (tenen un grup amino – NH (^) 2) · Catocolamines
- Dopamina (DA). Vies localitzades. Receptors centrals:
- Post-sinàptics → D
- Pre- i post-sinàptics → D
- Noradrenalina (NA). Vies difoses. Receptors:
- Post-sinàptics → alfa-1, beta-1 (musculatura cardíaca), beta-2 (musculatura llisa)
- Pre-sinàptics → alfa-
- Adrenalina. Poca importància a nivell encefàlic. · Indolamines
- (^) Serotonina. Actuació lligada a la de la NA (nuclis Raphe, projeccions inhibitòries). Receptors:
- Pre- i post-sinàptics → 5-HT1 i 5-HT
El mateix passa amb el glutamat: hi ha interneurones que participen en el processament de la informació → Transmissions excitatòries.
Receptors ionotròpics NMDA Glutamat
Kainat membrana cel·lular NMDA AMPA
Quan arriba el glutamat primer s’activa l’AMPA i els Kainats i els receptors metabutròpics. Als receptors NMDA els “costa més” activar-se per què en condició de repòs l’ió Mg ++^ els bloqueja. Quan estan l’AMPA i el Kainat activats, com que es produeixen desporalitzacions, l’ió Mg ++^ desbloqueja el canal i s’inicia la seva funció (la dels receptors NMDA). Com? Deixen passar Na +^ i Ca ++^ (produeix un increment de la despolarització important). El Ca ++^ permet el reforç de la transmissió. Un excés de Ca ++^ intracel·lular pot produir toxicitat i fins i tot mort neuronal. Per què? El Ca ++^ potencia la producció d’òxid nítric (NO).
Òxid nítric (NO) → Radical lliure que mata neurones. Es creu que és el responsable de la mort neuronal en molts trastorns (Alzheimer, Parkinson, etc.). L’òxid nítric també serveix per la vasodilatació (l’acetilcolina que s’administra com a NT vasodilatador fa que es formi).
4.- Farmacologia del comportament. Models animals → Explicat a les pràctiques · Preparacions experimentals simplificades per estudiar un fenomen més ampli i complex.
- No són una rèplica exacta
- Són eines (no són bons ni dolents en sí mateixos)
- Sense valor previ (deriva del seu ús)
- Conclusions = Hipòtesis clíniques
- (^) Adequacitat = Confiança en les hipòtesis
- Adequacitat no sinònim de compliment de les hipòtesis
· S’utilitzen per estudiar un determinat fenomen ja que en subjectes humans té limitacions:
- Ètiques - Econòmiques
- Tècniques - Conceptes
· Han de basar-se en els criteris generals de:
- Simplicitat (no pot tenir moltes variables)
- Operativitat (que es pugui dur a terme)
- Economia
- Ètica
Utilització · Desenvolupament de nous fàrmacs pel tractament dels trastorns psiquiàtrics. · Comprensió i estudi dels trastorns psiquiàtrics i/o psicològics.
Validesa · És una qüestió de judici, no de mesura. · El trastorn psicopatològic ha d’incloure:
- Etiologia - Bases psicobiològiques
- Signes i símptomes - Tractament Tipus de validesa (Willner, 1980) · Aparent → El trastorn psicopatològic humà i el model animal han de presentar similituds fenomenològiques (aspectes formals). · Predictiva → Qualsevol fenomen que modifiqui el trastorn psicopatològic humà hauria de provocar efectes similars en el model animal (aspectes funcionals). · Constructe → El desenvolupament d’un model animal ha de basar-se en sòlids fonaments teòrics:
- Variable moderada
- Grau d’homologia
- Importància clínica de la variable
· Els animals poden modelar-se per la millora de trastorns psicopatològics:
- Signes i símptomes
- Bases psicobiològiques
- Tractaments farmacològics i/o psicològics
i la influència de factors implicats:
- Biològics i genètics
- Educacionals i socials
- D’aprenentatge i reforç
· No poden modular-se tots els aspectes dels trastorns psicopatològics:
- Factors culturals
- Factors subjectius
· No és realista esperar que un model animal pugui cobrir totes les interaccions complexes de factors subjacents als diferents trastorns psicopatològics.
Manipulacions experimentals · Lesions de diferents zones del cervell · Administració intracerebral · Cria selectiva (manipulació genètica) · Selecció de subjectes extrems · Aplicació de diferents factors:
- Estressors
- Aïllament social
Models de Psicopatologia · Models per estudiar similituds fenomenològiques · Models per l’estudi de factors etiològics · Models per l’estudi de les bases neurobiològiques · Models per a la determinació i valoració de substàncies addictives
Conducta espontània (en models animals) · Activitat motriu · Ingesta de menjar i aigua · Conducta sexual · Conducta social
Conducta apresa (en models animals)
Propietats gratificants d’una droga · Autoadministració operant (es pot aplicar al menjar, intracranialment, etc.). · Tècniques de condicionament instrumentals. · L’animal rep com a reforçador una determinada dosi de droga. · Animals sense dependència prèvia emeten un patró de resposta estable, administrant-se una quantitat constant de droga. En aquests models es veu que la conducta es relaciona amb la DOSI administrada:
- Dosis elevades i petites de droga poden no mostrar o bloquejar la conducta d’autoadministració
- Validesa aparent elevada: mostren la capacitat de la droga per a reforçar la conducta i simulen l’autoadministració persistent.
- Validesa predictiva elevada: existeix una concordança excel·lent entre les drogues que són autoadministrades en animals i el potencial d’abús en humans.
Quan ja es té la rata drogodependent... Recaiguda i Craving (síndrome d’abstinència) EXTINCIÓ · Persistència de la conducta instrumental en absència del reforçador (droga) que la manté (com més reforçant és la droga més persisteix). CAPACITAT GRATIFICANT DE LA DROGA → És diferent segons l’animal CONDUCTA DE RECERCA DE LA DROGA → Quan pressionant la palanca no se li administra la droga busca altres mecanismes per obtenir-la (pressionar la palanca de diferents maneres) = Síndrome d’abstinència (al final d’extinguirà).
Reinstauració · La persistència no contingent de petites dosis de drogues diferents o de la mateixa droga comporta la reinstauració de la conducta d’autoadministració. · La restricció de menjar afavoreix la conducta de reinstauració de l’autoadministració de la droga. Interacció entre reforçadors. · L’estrès afavoreix la reinstauració de la conducta d’autoadministració de diferents drogues = propicia la recaiguda. Si es torna a prendre una droga augmentarà la ingesta per unitat de temps.
NEUROBIOLOGIA DE LA DEPRESSIÓ
Noradrenalina (NA) → S’ha implicat en tots els trastorns amb dèficits d’atenció (entre ells la depressió). En el cas d’individus deprimits amb problemes amb la NA pot venir provocat per situacions d’estrès crònic. Depressió originada per estrès → mal funcionament de la NA En aquest tipus de depressió predomina la inhibició (es perden les ganes de fer coses).
Serotonina (5-HT) → Es pensa que un dèficit en el funcionament de la 5-HT produeix situacions d’ansietat i impulsivitat. Els receptors més afectats en la depressió són: 5-HT1 i 5-HT2. Els receptors 5-HT3 estan implicats en la transmissió de les vies termoanalgèsiques (transmissió dolorosa). → Quan hi ha un dèficit de NT la neurona fa que hi hagi més receptors per poder captar tots els que hi hagi = Perfils de receptors a l’alça. Quan hi ha una excés de NT la neurona redueix el nombre de receptors per captar els necessaris i no més = Perfil de receptors a la baixa. El perfil de receptors a l’alça i el de la baixa (els canvis) es pensa que estan a l’origen de les psicopatologies. Quan s’estabilitza, quan es recupera el nombre normal de receptors la psicopatologia remet = Això triga un temps i explica el fet que els fàrmacs no actuïn a l’instant. Dopamina (DA) → Quan hi ha un dèficit de DA no és molt adequat administrar-ne ja que pot produir quadres maníacs com efecte secundari.
Els dèficits de DA s’han relacionat amb els símptomes de la depressió provocada per la retirada de psicoestimulants. En aquest cas és adequat restaurar la DA.
Models animals en la depressió SIMULACIONS a.- Aïllament social en diferents espècies animals (primats, rates i pollastres) b.- Models d’estrès c.- Lesions cerebrals
a.- Aïllament social en primats joves (un 15% van patir una depressió)
- Agitació
- Insomni
- Crides de socors
- Crits
- Disminució de l’activitat motora Problemes amb la Noradrenalina (NA)
- Disminució de la ingesta
- Disminució de la conducta de joc
- Expressió facial trista
- Postura de submissió
Un cop creat aquest quadre als primats: Administració de fàrmacs (sense eliminar l’aïllament social) Fàrmacs que reverteixen o atenuen el quadre:
- (^) Antidepresius tricíclics
- IMAO’s
- TEC (teràpia electro-combulsiva)
- Clorpromacina (neurolèptic) → Millora de l’agitació, de l’insomni
- A determinades dosis (no molt altes) és un molt bon sedant però no millora la depressió = Fals positiu (no és un antidepresiu)
→ Si es presenta aquest quadre, tractar el pacient amb serotonina no serveix per què el que està més afectat és la noradrenalina. S’ha de tractar amb NA (i a més a més si es vol, amb serotonina). Per tant tractar aquest tipus de depressió amb ISRS no té sentit i no funciona.
Anàlisis de validesa Símptomes similars en: · Nens institucionalitzats · Pèrdua de algú estimat · Absència de suport social → Serveix per afectacions noradrenèrgiques
Desesperança conductual (Test de natació forçada) 1.- S’introdueix a l’animal en un recipient amb aigua, sense possibilitat de poder deixar de nedar. Es valora el temps que transcorre fins que l’animal es queda immòbil (i quant de temps està en aquest estat). → Depenent del tipus de depressió tindrà comportaments diferents.
- Depressió → De seguida pararà de nedar (afectació NA)
- (^) Depressió ansiosa → Es mourà molt ràpid i es cansarà (afectació 5-HT)
2.- Fàrmac que endarrereixen la immobilitat de l’animal (que fan que aguanti més temps, que no vol dir que curin la depressió):
- Antidepresius tricíclics
- IMAO’s
- Antidepresius atípics
- Anticolinèrgics
- Antihistamínics Falsos positius (no curen la depressió)
- Pentobarbital
- Opiacis
3.- Anàlisi de validesa del model · No té validesa predictiva, encara que existeix una correlació positiva a nivell de potencia antidepresiva en subjectes humans. · Privació durant uns dies del son REM → Això durant uns dies genera una millora conductual = Efectes antidepresius (s’utilitza en situacions hospitalàries greus). · Mateix substrat neurobiològic que la indefenció apresa (5-HT i NA). · Negació a realitzar un esforç.
5.- Metodologia d’investigació en psicofarmacologia: Tipus de dissenys experimentals Investigació psicofarmacològica · Substàncies estudiades:
- 1/10.000 acaba sent comercialitzada
- Entre 5-15 anys d’investigació · Objectius:
- Farmacocinètica adequada i optimitzada
- Farmacodinàmica adequada i optimitzada Objectius específics:
- (^) Gran afinitat amb receptors específics
- Temps de vida mitja d’eliminació (t ½) suficient i no excessiva
- Bona tolerabilitat (≠ tolerància): la substància no genera molts problemes
- Via d’administració: Activa via oral (administració crònica) o preparat en solució aquosa estèril (via parenteral per situacions agudes)
→ Explicat a les pràctiques Tipus de disseny d’investigació Preclínics: Amb animals al laboratori · Encaminats a demostrar l’activitat farmacològica, efectes tòxics i farmacocinètica en dos (requisit bàsic) o més espècies animals (per passar a ser provat en humans).
Clínics: Amb humans · Avaluen l’eficàcia i tolerabilitat de la substància en humans. · Es requereix sempre el consentiment informat dels subjectes participants (tant en els estudis previs a la comercialització com els post-comercialització).
Dissenys preclínics · Productes naturals o “sintètics escollits a l’atzar”.
· Nous compostos basats en l’estructura de molècules naturals actives (models). · Preparació d’anàlegs estructurals de productes sintètics amb activitat coneguda · Disseny específic per interactuar amb una proteïna diana concreta d’estructura coneguda
Assaigs clínics Fase I · Primera administració del nou fàrmac en humans. · Subjectes voluntaris SANS (n = 12-25) generalment ingressats en serveis de farmacologia (per poder fer un seguiment adequat i per tenir tot el necessari en cas de que sorgeixin problemes).
Objectius : Estudi de la farmacocinètica (com s’absorbeix, com s’elimina, vida mitja...) i tolerabilitat. Proves basals i amb efecte del fàrmac de tres tipus: · Registres biològics (fisiològics, bioquímics, neuroimatge funcional, etc.) · Rendiment psicomotor (atenció, vigilància, coordinació, execució cognitiva) · Avaluacions subjectives (és important)
Fase II · Primera administració del fàrmac a pacients amb la patologia que esperen curar o millorar (només aquesta patologia) (n= 12-25). Són pacients que ha estat reactius als fàrmacs ja existents, no els funciona)
Objectiu : marge posològic, eficàcia potencial i tolerabilitat en pacients (en general és diferent que la dels individus sans). També serveix per trobar la dosi terapèutica.
Fase III · Administració a un gran número de pacients i en condicions el més semblants possibles a les que tindrà el fàrmac després de la comercialització. Són pacients amb altres patologies però mai greus i amb una història farmacològica prèvia. Característiques :
- Doble cec → Pacient i investigador no saben el que donen (per poder comparar el fàrmac que s’està estudiant amb el “placebo” i amb el fàrmac de referència (el que ja està comercialitzat)).
- Criteris estrictes d’inclusió / exclusió a la investigació.
- Grup amb fàrmac de referència i grup “placebo” (si és èticament possible). Objectiu : Eficàcia i tolerabilitat en individus que presenten la condició patològica. Si es compleix aquesta fase es presenta el fàrmac al Ministeri de Sanitat i si és acceptat, es comercialitza.
Fase IV Post-comercialització. Opcional
Objectius :
- Eficàcia a llarg termini (fora de la fase aguda en pacients crònics) i detecció d’efectes adversos infreqüents en condicions clíniques habituals
- Eficàcia i tolerabilitat en poblacions especials (ex. es prova en malalts de SIDA, alcohòlics...)
- Noves indicacions (veure si tracta altres patologies a l’estudiada) i aplicacions clíniques
- Estudi de pautes de retirada
→ En aquesta fase també és necessari el consentiment informat.
EXAMEN: Si vull estudiar la clorpromacina pel possible efecte terapèutic en el dèficit d’atenció, en quina fase ho haig de fer? Fase IV (per què el fàrmac ja està comercialitzat). TEMA 3 ADDICCIÓ
TERMINOLOGIA
