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APRENDIZAJE Y PENSAMIENTO HUMANO (UGR)

ARTICULO

ANTONIO CANDIDO, 16-

Supresión inmune anticipada y náuseas en mujeres que reciben quimioterapia

cíclica para el cáncer de ovario

Las náuseas y la función inmune se evaluaron en 20 pacientes de cáncer en el hospital antes de la quimioterapia y se compararon con las evaluaciones realizadas en el hogar. Las respuestas proliferativas a los mitógenos de las células T fueron más bajas para las células aisladas de las muestras de sangre de los hospitales que para las muestras caseras obtenidas varios días antes. Los pacientes también experimentaron náuseas en el hospital. Los análisis de regresión múltiple jerárquicos indicaron que la disminución de la función inmune en el hospital no estaba relacionada con el aumento de la ansiedad. La supresión inmunitaria anticipada observada es consistente con la hipótesis de que los pacientes de quimioterapia pueden desarrollar inmunosupresión condicionada así como náuseas condicionadas después de repetidos emparejamientos de estímulos hospitalarios con los efectos eméticos e inmunosupresores de la quimioterapia.

Los fármacos citotóxicos utilizados en la quimioterapia para el cáncer tienen dos efectos secundarios bien conocidos: náuseas y supresión inmune (DeVita, Hellman, & Rosenberg, 1985). Además de estos efectos postratamiento, entre el 25% y el 75% de los pacientes desarrollan náuseas y vómitos anticipados (ANY) durante el curso de la quimioterapia repetida (Andrykowski et al., 1988; Carey y Burish, 1988; Morrow y Dobkin, 1988; & Andrykowski, 1982). Algunos pacientes comienzan a sentir náuseas a la vista de la clínica, el sonido de la voz de la enfermera, o la mera idea de un tratamiento. Se cree que este fenómeno es el resultado del condicionamiento clásico (Carey y Burish, 1988; Redd y Andresen, 1981). La náusea (respuesta condicionada [RC]) es provocada por la reexposición a señales hospitalarias (estímulos condicionados [EC]) previamente emparejados con infusión de fármacos citotóxicos (estímulos incondicionados [EI]) que inducen emesis (respuesta incondicionada [RI ]). Esta hipótesis está apoyada por una investigación clínica considerable, que incluye varios estudios prospectivos que indican que la

La preparación de este artículo fue apoyada en parte por la subvención de la Sociedad Americana del Cáncer PBR-41, el Instituto Nacional de Salud Mental Grant MH42753-01, la Fundación Bristol Myers, el Instituto de Ciencias Noetic y el Centro de Consejería de Enfermedades Médicas. Agradecemos a Paul Jacobsen, Bruce Rapkin, Sharon Manne y Fred Garbrecht por sus perceptivos comentarios sobre borradores anteriores de este artículo, y Nancy R. Anton por su excelente ayuda editorial. La correspondencia relativa a este artículo debe dirigirse a Dana H. Bovbjerg, que ahora se encuentra en el Laboratorio de Psiconeuroimunología del Memorial Sloan- Kettering Cancer Center, 1275 \ brk Avenue, Box 457, Nueva York, Nueva York 10021.

El desarrollo de la ANV se predice por variables derivadas de la teoría del condicionamiento (por ejemplo, la magnitud de la UCR, Andrykowski y Redd, 1987; Andrykowski, Redd y Hatfield, 1985). La robustez de esta respuesta condicionada es sugerida por informes de que los estímulos hospitalarios todavía pueden provocar náuseas en algunos pacientes años después de la quimioterapia (Cella, Pratt y Holland, 1986). El hecho de que la quimioterapia induzca la supresión inmune así como emesis plantea la posibilidad que los pacientes pueden desarrollar la supresión inmune condicionada además de las náuseas condicionadas. Esta idea está respaldada por estudios experimentales en los que los animales fueron condicionados por el emparejamiento de estímulos distintivos (por ejemplo, agua con sabor a sacarina que no es inmunosupresora) con inyecciones de fármacos de quimioterapia inmunosupresores (por ejemplo, ciclofosfamida. Después de un solo ensayo de este tipo, los animales mostraron dos respuestas condicionadas a la posterior presentación de los estímulos condicionados: supresión inmune y aversión al sabor de la sacarina. Aunque aún no se conocen los mecanismos fisiológicos responsables de la inmunosupresión condicionada, este fenómeno no es simplemente el resultado de la aversión al gusto per se o de las respuestas concomitantes de "estrés" (Ader y Cohen, en prensa). Nuestro estudio fue diseñado como una primera prueba crítica de si los pacientes desarrollan supresión inmunológica anticipatoria (AIS) además de ANV durante tratamientos quimioterapéuticos repetidos. La hipótesis de que las mediciones de la función inmune sería menor en las muestras de sangre obtenidas en el entorno en el que la quimioterapia estaba a punto de ser administrado, en comparación con las muestras de sangre obtenidas en el hogar varios días antes (en ausencia de putativo condicionado estímulos). En particular, la hipótesis de que las respuestas proliferativas a mitógenos y células asesinas naturales (NK) Actividad, previamente demostrado ser alterado por el acondicionamiento en animales (Ader & Cohen, en prensa), se alteró en los pacientes de quimioterapia. Esta predicción se probó en un grupo de mujeres que recibieron infusiones intravenosas de quimioterapia en el hospital una vez cada 4 semanas para el tratamiento del cáncer de ovario. También se examinaron las posibles influencias de la náusea y la ansiedad concurrentes en la función inmune.

ansiedad o las náuseas en nuestro estudio y porque los hallazgos previamente publicados indican que estas clasificaciones están altamente correlacionadas (Andrykowski et al., 1985), las calificaciones promedio de VAS de ansiedad y náuseas se usaron en todos Los análisis.

Medidas Inmunes

Se evaluaron dos tipos básicos de medidas: ensayos funcionales (respuestas proliferativas a los mitógenos y actividad celular de la NIC) y ensayos cuantitativos (hemogramas completos [CBC] y números de subconjuntos de células). Los ensayos funcionales fueron de interés primario porque los experimentos con animales anteriores sugieren que los ensayos cuantitativos son menos sensibles a la modulación por acondicionamiento (Ader y Cohen, en prensa). Se realizaron determinaciones cuantitativas para explorar su posible contribución causal a alteraciones en los ensayos funcionales. Se realizaron procedimientos inmunológicos uniformes en todas las muestras de sangre. Dos muestras de sangre venosa se obtuvieron en cada evaluación: 5 ml en un tubo que contenía edetato (EDTA para CBC) y 40 ml en tubos o jeringas heparinizados (para el aislamiento de células mononucleares de sangre periférica [PBMCs]). Los CBCs automatizados fueron realizados por el Laboratorio de Hematología en el Memorial Sloan-Kettering Cancer Center el día en que se recogió la sangre. Las PBMC se aislaron a partir de sangre heparinizada mediante centrifugación en gradiente de densidad de Ficoll-Hypaque, como se describió previamente (Bovbjerg et al., 1985). La iniciación del procedimiento de separación se retrasó rutinariamente para que la muestra de sangre recogida en el hospital se aproximara al momento de la muestra recogida en el domicilio del paciente (iniciada después de 1 a 2 horas de viaje). Las PBMC aisladas se resuspendieron a 20 x 10 ^ {6} / ml en medio para congelación (50% de medio RPMI-1640 y 50% de suero fetal de ternera [PCS], Gibco, Grand Island, Nueva York) en un baño de hielo. La suspensión celular se mezcló suavemente con un volumen igual de medio de congelación que contenía 25% de dimetilsulfóxido (Sigma, St. Louis, Missouri). Se almacenaron partes alcuotas en viales de congelación (Nunc, Dinamarca) durante 1 a 2 das a -70 C y después se transfirieron a un congelador de nitrógeno lquido. Alícuotas de PBMCs de cada una de las dos evaluaciones (hogar y hospital) se descongelaron más tarde al mismo tiempo. Las células se lavaron tres veces antes de contar el hemocitómetro. La recuperación celular fue rutinariamente superior al 80%, y más del 90% de las células recuperadas eran viables (según se evaluó mediante la exclusión de azul tripán). Se analizaron las respuestas proliferativas a tres mitógenos: fitohemaglutinina (PHA, Burrows-Wellcome, Research Triangle Park, Carolina del Norte); Concanavalina A (ConA; Sigma); Y Staphylococcus aureus Protein A (SPA, Pharmacia, Piscataway, New Jersey). Se utilizaron lotes individuales de mitógenos a concentraciones óptimas. Las PBMCs se resuspendieron a 1 x 10 ^ {6} células viables / ml en medio de cultivo completo (CCM, RPMI-1640 que contenía 100 unidades / ml de penicilina, 100 meg / ml de estreptomicina, 2 mM de glutamina y 10% (C) 100 g / ml de ConA, o (d) 80 g / ml de SPA, tal como se ha descrito anteriormente (a) CCM, (b) 4 g / ml de PHA, (Bovbjerg et al., 1985). Placas duplicadas fueron cultivadas durante 2, 4 y 6 días; 8 horas antes del final del período de cultivo, se añadió a cada pocillo 1 nG de timidina tritiada (3H-Tdr, New England Nuclear, Boston, Massachusetts). La proliferación se detuvo congelando las placas (-20ºC). Las placas fueron descongeladas más tarde y las células cosechadas con una cosechadora de células automatizada (Skatron, Sterling, Virginia). La incorporación se determinó por recuento de centelleo líquido estándar (Bovbjerg et al., 1985). Los resultados se expresaron como conteos medios por minuto (cpm) de los pocillos de cultivo triplicados, a menos que uno de los pocillos fuera más de tres desviaciones estándar diferentes de la media de los dos más cercanos, en cuyo caso se registró la media de dos pocillos. Las respuestas proliferativas a la provocación de mitógenos (en cpm) se cuantificaron restando la media de cpm de los triplicados de control (sin mitógeno) de la media de cpm de los triplicados estimulados. Se informó el período de cultivo con respuesta máxima porque las respuestas hospitalarias y domiciliarias no tenían cinética diferente. La actividad de las células NK se ensayó usando la línea celular eritroleucémica altamente sensible K562 como diana en un procedimiento estándar de liberación de cromo (Pross & Maroun, 1984). Se determinaron subconjuntos de linfocitos (CD3 +, CD4 +, CD8 +, B7 +, M3 +) en las muestras de PBMC por tinción con inmunofluorescencia indirecta estándar (Hillman, Russo, Weksler, & Siskind, 1987). Los anticuerpos fueron adquiridos (Ortho Diagnostics, Raritan, New Jersey) o producidos por hibridomas caracterizados (American Type Culture Collection, Rockville, Maryland) mantenidos en el laboratorio.

Análisis de los datos

Para reducir el error de tipo I, se evaluaron inicialmente los conjuntos de resultados inmunes (es decir, las tres respuestas de mitógeno, las tres variables de CBC y las cinco variables de subconjunto) con análisis de varianza multifactorial (MANOVA) de medidas repetidas.

Posteriormente se realizaron resultados significativos con medidas repetidas de análisis de varianza univariante (ANOVA). Se utilizaron pruebas de dos colas, ya que la dirección de los efectos sobre todas las variables inmunes no pudo predecirse a partir de investigaciones previas. El MANOVA individual se evaluó a alfa igual a 0,05 con errores de setwise de 0,14 (tres variables) y 0,23 (cinco variables), lo cual consideramos aceptable para esta exploración inicial de AIS. A la luz de investigaciones previas que mostraron náuseas anticipatorias significativas y ansiedad en pacientes con cáncer de mama que recibieron quimioterapia (Redd, 1989), las tres medidas utilizadas para evaluar estas variables fueron analizadas individualmente con ANOVA de medidas repetidas.

Resultados

Medidas Inmunes

Las respuestas proliferativas a los mitógenos fueron más bajas en el hospital que en los hogares de los pacientes. El MANOVA indicó una

Dentro del sujeto (hogar versus hospital) en las respuestas a los tres mitógenos, F (5, 14) = 43,27, p <0,001. Los resultados de las pruebas de ANOVA posteriores se muestran en la Tabla 1. Las respuestas a los clásicos mitógenos de células T PHA y ConA fueron menores cuando las células fueron aisladas de la sangre recogida en el hospital (PHA hospital y ConA) en comparación con PBMCs aislados de sangre recogida en los pacientes 'Hogares (PHA casa y ConA). La actividad de las células NK no fue significativamente menor en el hospital que en el hogar. También no hubo diferencias significativas en los resultados de CBC (es decir, número de glóbulos blancos, porcentaje de linfocitos y número absoluto de linfocitos) o en los porcentajes de células CD3 +, CD8 +, CD4 +, B7 + o M3 + en la población de PBMC. Debido a que 16 de los 20 pacientes recibieron algunos fármacos sedantes (posiblemente inmunosupresores) antes de la evaluación del hospital, fue de interés para determinar si los 4 pacientes que no recibieron ningún fármaco mostraron AIS. Un MANOVA exploratorio por separado para las tres respuestas mitógenas de estos pacientes mostró una reducción significativa en las respuestas mitógenas en el hospital en comparación con el hogar, F (5,15) = 12,141, p <0,001.

Náuseas y medidas de ansiedad

Las medidas de náusea de la VAS fueron significativamente más altas en el hospital que en los hogares de los pacientes (Tabla 2). Tanto las medidas de ansiedad de VAS como STAI también fueron significativamente más altas en el hospital (Tabla 2).

Relación de las medidas psicológicas y de comportamiento con las diferencias inmunes

Debido a que los pacientes experimentaron más ansiedad y náuseas en el hospital, consideramos la posible relación de estos cambios con las respuestas reducidas de mitógeno. Tres variables fueron introducidas en un análisis jerárquico de regresión múltiple (Cohen & Cohen, 1975) para predecir el cambio en la respuesta mitogénica. Como lo recomendaron Cronbach y Ferby (1970), la primera variable predictora a ser ingresada fue la línea de base, la respuesta del mitógeno en el hogar. A continuación, entró en el cambio en los niveles de ansiedad, y luego el cambio en los niveles de náuseas. Estos tres factores representaron el 74% de la variabilidad en las diferencias de ConA entre el hogar y el hospital, F (3,15) = 6,26, p = 0,006; Sin embargo, el 73% de la variabilidad se explicó por la respuesta basal sola, F (1,17) = 43,53, p <0,001. Por otro lado, para las respuestas de PHA, tanto la respuesta basal y los cambios en las náuseas contribuyeron significativamente a la variabilidad (25% y 30%, respectivamente), mientras que la ansiedad no (Tabla 3). Un análisis idéntico, utilizando las medidas de la ansiedad de la EVA en lugar de la IDATE, produjo resultados similares. Para examinar los factores psicológicos y de comportamiento que pudieran estar relacionados con el AIS, los pacientes se dividieron post hoc en aquellos que tenían una menor respuesta de la PHA en el hospital (n = 14) y los que no lo hicieron (n = 5). Estos dos grupos no difieren en rasgo de ansiedad (STAI). Las medidas estatales de ansiedad (VAS y STAI) tampoco fueron significativamente diferentes. Sin embargo, el patrón de náuseas dentro de los subgrupos difirió, como lo indica una interacción significativa del Tiempo del Grupo X obtenida usando medidas repetidas ANOVA, F (l, 17) = 4,736, p = 0,04. Los pacientes que presentaban AIS tenían niveles más altos de náuseas en el hospital (náuseas VAS vs. VAS en el hogar = 23,6 vs 6,6), mientras que aquellos sin SIA no lo hicieron (náuseas VAS hospitalarias vs VAS domiciliarias = 5,4 vs 8,3).

Discusión

resultado del patrón de recuperación biológica con nuestro hallazgo de que el AIS está relacionado con las náuseas anticipatorias. Otra posibilidad es que el AIS observado pueda reflejar en parte los efectos inmunosupresores de los cambios en el comportamiento de los pacientes (por ejemplo, el sueño, el consumo de alcohol) entre las evaluaciones inmunitarias domiciliarias y hospitalarias. La investigación psicoimmune humana anterior no ha encontrado un impacto significativo de tales cambios en el comportamiento en la supresión inmunológica asociada con eventos estresantes (Kiecolt-Glaser y Glaser, 1988). Estudios futuros de AIS podrían examinar explícitamente el papel de múltiples factores contribuyentes usando los diseños prospectivos longitudinales recientemente aplicados a la investigación de las náuseas anticipatorias (Redd, 1989). De particular interés para la investigación futura son los mecanismos subyacentes al fenómeno observado y la contribución de AIS a compromiso inmunológico clínicamente relevante (Bodey, 1986). Aunque en nuestro estudio, los cambios inmunológicos medianos cayeron dentro de los rangos normales (Melbye et al., 1986), hubo pacientes individuales que mostraron cambios dramáticos (por ejemplo, un paciente mostró una reducción del 50% en la respuesta de PH A). Para estos pacientes puede ser importante desarrollar métodos tanto para minimizar el impacto de AIS como para bloquear su desarrollo.