¡Descarga BLOCS 2,3,4 BCP y más Apuntes en PDF de Biología Celular solo en Docsity!
BLOC 1: INTRODUCCIÓ
1. QUE ÉS LA MALALTIA?
1.1. PERSPECTIVA HISTORICA I EVOLUTIVA
1.2. PATOLOGIA
1.3. MALALTIA I SÍNDROME
2. NIVELLS D’ESTUDI
3. NOSOLOGIA
3.1. CURS TEMPORAL DE LA MALALTIA: agut, crònic, subagut, subcrònic 3.2. TOPOGRAFIA DE LA MALALTIA: distribució i localització 3.3. PATOGENIA 3.4. ETIOLOGIA 3.5. DIAGNOSTIC 3.6. MALALTIES COMUNICABLES BLOC 2:ESTRÉS CEL·LULAR RESPOSTA A L’ESTRÉS CEL·LULAR (CSR)
1. INTRODUCCIÓ: CSR és la reació defensiva cel·lular per contrarestar processos. L’estrès d’alta intensitat provoca d’any en macromolècules, irreversible provocant mort, i de baixa intensitat dona lesió reversible, podent tornar a l’estadi funcional. No és capaç d’adaptar-se a l’estrès, les lesions reversibles que no es resolen es tornen irreversibles. Si no hi ha afectació a macromolècules es desencadena CHR (homeostàtica) adaptant-se a l’estrès. 2. FACTORS D’ESTRES CEL·LULAR: 1. Patològics: infeccions, inflamació, isquèmia i alteració genòmica. 2. Ambientals: t, radiació, oxigen... 3. RESPOSTA FRONT ESTRÉS I HOMEOSTÀTICA: f. Estrés sensors transd efectors 3.1. TIPUS DE CSR: depenent del factor que provoqui el procès. Respostes a Estrès oxidatiu, UPR, reparació DNA, xoc tèrmi, NF-KB, autofàgica.
Resposta xoc tèrmic: HSF-1 + Hsp0/70/90 ↑ T Hsp + proteïnes desplegades
(exposen r. Hidrofobiques) formació oligòmers que precipiten HSF-1 trimeritza
Apareix NLS NUCLI Reconeix HSE transcripció proteïnes Heat-shock xaperones i
altres protecció ctq, Ø apoptosi
4. RESPOSTA ESTRÉS OXIDATIU: la intensitat de oxidació pot donar toxicitat. Hi ha tres fonts d’inestabilitat: Radicals lliures, ions o molècules amb orbitals incomplets. Com més inestables més reactivitat. 4.1. RADICALS LLIURES (ROS, RNS): especies molt reactives per la inestabilitat (mínim 1 electró desaparellat). Inici de reaccions autocatalítiques. ROS: derivats del oxigen. Principal estres degut al metabolisme, provenen de EXT i de INT - O2: no es radical lliure però és espècie reactiva - O2-: producció en teixits, en la reducció O2 es genera en poques quantitats. Es converteix en H2O2 espontaniament per SOD. Pot unir-se a moltes molècules. (ió superòxid) - ·OH: diferent a OH- que no es radical lliure. (radical hidroxil) - H2O2: no és radical lliure, pot travessar membranes, més estable que superòxid. - OCl-: no es radical lliure. Millor inactivador biològic. Produït per N i Mc durant inflamació. Es forma per explosió respiratòria: H2O2 OCl- per mieloperoxidasa dels leucòcits. - Radical peroxil: prové peroxidació ÀG (Reacció oxigen amb àg peroxil). Es produeix ocntinuament si no s’actua en contra es donarà peroxidació lipídica. RNS: radicals lliures derivats del nitrogen. - NO: sintetitzat per cell endotelials VD per GMPc, per Leucòcits molècula citotòxica. - OONO-: interacció O2- + NO Important en metabolisme el·lular. 4.1.1. PRODUCCIÓ DELS RADICALS: hi ha Triggers i Generating mechanisms. - Activitat de NOX: NADPH oxidases: sintetitzen O2- afegint un elecró de NADPH a O2. NOX1: en cell m.llis (VSCM), monomèrica, homologia amb p92 (s.u NOX2), Regula to muscular vasos, angiogènesi, relacionat amb Aterosclerosi. REGULACIÓ CEL·LULAR. NOX2: En N i Mc, oligomèrica, s.u catalítica p92, altres (Rac). Essencial antivíric i a- bacterià. En c.n es troba desacoblada. Fagocitosi A. actina fagosoma polimerització nox2 sintetitza SOD destrueix bactèries. DEFENSA NOX3: oïda interna, funció no clara. REGULACIÓ CEL·LULAR NOX4: ubiqua, monomèrica (p92), senyalització. REGULACIÓ CEL·LULAR I DEFENSA NOX5: en VSCM i endoteli. REGULACIÓ CEL·LULAR. DUOX1 i DUOX2: pulmó i gl. Tiroides. SÍNTESI HORMONES TIROIDEES - Activitat NOS: Generen òxid nítric a partir d’arginina, NADPH i O2, donant citrul·lina. NOS1: en neurones de forma constitutiva; NOS2: ubiqua, expressió induïda per una inflamació. ; NOS3: endoteli constitutiva. To muscular dels vasos. 4.1.2. LESIÓ MACROMOLECULAR PER RADICALS LLIURES: modifiquen molecules - Lesions en DNA: Radicals Bases nitrogenadesmutacions puntuals o pèrdua (AP sites)La hidoxilació en vases produïda per ·OH és la més greu. Aquestes alteracions activen respostes de reparació DNA. Canvi d’aparellament puntual. Ex. Oxidació guanina 8-hidroxiguanina reorganització dels ponts hidrogen només 2 ponts s’aparella amb Adenina següent copia AT.
- Peroxidació lipídica: els dobles enllaços son atacats per hidroxils quan un electró queda desaparellat. Modificació membrana biològica. A més donen malondialdehid (MDA) I 4- hidroxinonenal (4-HNE) provoquen estrès, molt reactives, anul·la funcions de proteïnes formació d’agregats proteics. Solució: degradació i es torna a sintetitzar. Tambe dona oxidació de lípids de membrana que s’endocitaran i s’acumularan formant lipofucsines (fluorescent). Les acumulacions estan relacionades amb envelliment - Modificació de proteina per oxidació: radicals sobre proteïnes canvis estructura a.a trencament cadena polipeptídica. Oxidació a.a (Tyr + hidroxil) acúmuls proteics plaques d’ amiloide (Alzehimer). BSB: marcador per quantificar quantitat de agregat proteic. ( Tyr + peroxinitrit) anell aromàtic anòmal 2-nitrotirosina pèrdua capacitat - Malalties associades a mal plegament de les proteïnes: Xaperonopaties: precipitats de proteïnes amb altes concentracions de xaperones. Mal plegament degut a estrès xaperones al voltant per intentar revertir-ho. 1. Cossos de Lewy: acumulacions α- sinucleina. Parkinson 2. Proteïna Tau: acumulació formant agregats filamentosos en cervell. Alzehimer 3. Cossos de Mallory: acumulacions de citoqueratines K8 i K18. Alcohol. Cirrosis hepàtica. 4. Acumulació Tdt43: repressor de la transcripció 4.2. DETECCIÓ I CONTROL DEL DANY MACROMOLECULAR: eliminació O2 i N2. 4.2.1. MECANISME SCAVENGING: antioxidants que s’apropien e molècules oxidans neutralitzant-los. Poden venir per la dieta (vitamines) o per metabolisme (A. uric: degradació de purines, bilirubina: degradació grup hemo). Actuen en tàndem normalment. PEROXIDACIÓ LIPÍDICA: addició de electrons augmentant inestabilitat i donant peroxil, augmentat reativitat, canviant conformació... Vit E i C poden evitar-ho. 4.2.2. MECANISMES ASSOCIATS A ACTIVACIÓ Nfr-2: molecula antioxidant regula gens ARE. Codifica per antioxidants (catalasa i SOD), Crioprotectors (Hemoxigenasa i ferritina), i Processos detoxificants. VIA DE SENYALITZACIO: cn: Nrf2 citoplasma constitutiu, + a Keap-1(cisteïnes importants). En oxidació baixa les Cys de Keap-1 estan reduïdes alta afinitat Nrf2 No es transloca i interacciona amb Cul-2 (enzim E3 ligasa) pot ubiqüitinitzar-lo i degradar-lo. En oxidació alta: Cys s’oxiden, Keap-1 perd afinitat, Nrf2 interacciona amb DJ-1 (PARK7) amb un residu Cys estabilitza i transloca al nucli transcripció. En estrès oxidatiu: Keap-1 canvien conformació, amb NLS es transloca nucli. PARK7 es P per una MAPK més potencia. Reconeix elements AREcomplexos amb Maf. Pot ser retrotranslocada al nucli reciclatge o degradació, quan disminueix estrés torna a unir-se Keap-1 amb Nfr2 i s’ubiquitinitza per Cul-3. La inactivació del procès es dona per Maf i Fyn. Si fosforilen tirosina de Nrf2 perd la afinitat amb promotor. ARE: tenen tots com a factor de transcripció Nrf2. A- Enzims antioxidants SOD: 1 és citoplasmàtic, 2 es mitocondrial i 3 Extracell Catalasa: GPx: redueix tots els peròxids. 8 isoformes GPx4: en sang, GPx7: Esofag (c. De Barret) GR: Glutatió reductasa Grx: Glutaredoxines. 1 citoplasmàtic i 2 mitocondrial. Reaccions en tàndem. Prx: peroxiredoxines. 6 isoformes en humans. Trx: Tioredoxines. 2 formes 1 citoplasmatica 2 mitocondrial GCL: Glutamat cisteïna lligasa s.u catalítica i s.u activadora. B- Proteines i enzims citoprotectors: protegeixen de forma passiva de l’estrès oxidatiu
2. LESIONS CEL·LULARS IRREVERSIBLES
2.1. MORT CEL·LULAR: quan les fosfatidilserines que es troben a la hemimembrana interna surten a la externa destinació a la mort. L’assimetria de FDS es manté amb ATP i flipases (sintases lipídiques que surten per formar hemim. externa i s’encarreguen del transport de FDS l’assimetria no es pot aguantar mort. 2.1.1. APOPTOSIS: Caspases iniciadores 8, 9, 10 formació apoptosoma A. Capsases efectores (3, 6, 7) activen proteases i nucleases. Cell: s’encongeix, perd contacte amb cell veïnes, fragmentació DNA (generen senyals “eat me” FDS reconeixen per macròfags.
- Via intrínseca: senyals del mitocondri (citocrom c i altres). La mort es determina per la permeabilitat dels mitocondris. Es controla per Bcl- (BH3, Bax (p), Bak (p), Bcl (a), Bcl-XL (a), tBid (p)). Dany A. sensors BH3 A. Bax i Bak dimeritzen inserció mm sortida citocrom c A. CASPASA 9 I. Bcl-2 i Bcl-XL Activació per molècules com P53, Bax, Apaf-1.
- Via extrínseca: iniciada per senyals externes. TNF tenen dominis de mort ( TNFR1 (p) i Fas/CD95 (p) ). FasL s’expressa per LT A + Fas + proteïnes adaptadores + Caspasa 8 Talla tBid afavoreix via intrínseca. Les NK presenten granzima B i perforina que s’endocitaran donant lloc a porus i activant Bid. Formació Bax-Bak (proap) i degradació de Mcl-1. -Via TNRF: FasL contacta amb FAS. -Factors de supervivència (IGF-1/2): contacten amb RKT A. AKT P proap bloqueig. -Citocines (IL-3, IL-6) indueixen proliferació - Molecules adhesió: A. IP3 A. AKT P. proap 2.1.2. NECROSIS: dues causes acompanyades d’inflamació ATP és senyalitzador principal. Quan l’apoptosi està activa, necrosis inactivada ( Caspasa 8 te substrats RIP1 i RIP3, els degrada). 1.Traumatisme cel·lular (necrosi): trencament físic entrada de Ca2+ A. Enzims d.c (lipases, proteases...) deguda substrats; Sortida ATP col·lapse de bombes incapacitat control trànsit iònic; Entrada aigua inflament nucli desapareixerà MORT.
- Necroptosis (necroptosi): senyals son captades x TNFR1 A. Necroptosoma (RIPK-1, RIPK-3) ↑ eo P. MLKL trimeritza A. Lipases d.m lisis membrana plasmàtica. 2.1.3. AUTOFÀGIA: gens ATG codifiquen Beclin-1 (ATG 6) A. Autofàgia eliminació endomembranes i citoplasma desapareixen orgànuls col·lapse cell x falta ATP. L’apoptosi bloqueja autofàgia amb caspases pro- apoptòtiques. Bcl-2 inactiva autofàgia regulant negativament Beclin-1. Es du a terme quan cell infectada i/o estressada per falta de nutrients detectat x Mtor no podrà inhibir Beclin-1. 2.1.4. PIROPTOSIS: resposta a inflamació intensa. Característiques similars a apoptosis (fragmentació cel·lular) i a necrosi (pèrdua continuïtat membrana x porus (caspasa 1)). Inflamació inflamasomes (agregats de NLRP3) A. C1 Induirà porus, processarà IL-1 i A. (mediador d’inflamació). IL-1: surt pels porus, dona dany intens, activitat local i sistèmica, és citosòlica, activa Gasdermina oligomeritza forma porus. 2.1.5. CICD (mort independent de caspases): ADP ribosa: important per produir polímers de ADPr. A. per dany (sobretot si es talla ADN). El polímer indueix diverses respostes. Actua quan el dany es gran i la [polímer] és alta. Indueix AIF (factor inductor de “apoptosis”) tot i que indueix mort independent de caspases. AIF poden participar en mitocondri o activar nucleasa. 2.1.6. DISPLÀSIA lesió irreversible del DNA per resposta deficitària en sistemes de detecció´/reparació. Pot mantenir-se amb manifestacions baixes o progressar a homoneoplasia (càncer). La displàsia comença en capa germinal pateixen acumulació errors--< transmeten a les filles afectacions en morfologia i funcionalitat molts errors no control cicle cell. Les cell de la part superiors poden ser normals perquè no ha acabat el procés displàsic. Inestabilitat genòmica: anomalies produïdes en el DNA coma conseqüència d’una mala resposta davant un error de la replicació del DNA. 2.1.7. NEOPLÀSIA: lesió cell irreversible x resposta deficitària en front al dany del DNA. Estat molt més avançat que la displàsia. La inestabilitat genòmica son molts errors. Les cell neoplàsiques es transformen sense regulació en el cicle cel·lular. Tendeixen a augmentar de mida. 2.1.8. METÀSTASIS: capacitat adquirida per una neoplàsia per colonitzar teixits distants respecte tumor. Un cop entren al torrent sanguini poden difondre’s. (CÀNCER). El gangli limfàtic sentinella és el primer que rep el tumor permeten determinar extensió de la disseminació.
Micrometàstasis : grups de 10-20 cell no detectables. Paren de créixer per falta de cell mare (no angiogènesi no nutrients) però en un moment donat poden activar-se i donar un tumor secundari.
3. ADAPTACIÓ CEL·LULAR 3.1. HIPERTRÒFIA CEL·LULAR: augment mida cel·lules per augment del requeriment funcional. Endomitosis. 3.2. HIPERPLASIA: augment de cells com a resposta adaptativa de cells mitòtiques. No s’observen atípies cel·lulars ni nuclears augment de cells i infiltració de leucòcits per inflamació 3.3. ATRÒFIA CEL·LULAR: disminució de les cells per el decrement funcional. 3.4. HIPERTRÒFIA/ATRÒFIA ORGÀNICA: increment o decrement de cells deguda a la quantitat de MEC. 3.5. METAPLASIA canvi reversible del tipus de cell adulta per un altre. Consequenia d’un procés ambiental o inflamatori. 4. FENOTIPS CEL·LULARS PATOLOGICS: Cel funcional, morta, lesionada, adaptada 5. FACTORS DE LESIÓ CEL·LULAR 5.1. GENETICS: proteïnes amb defectes, metabolisme deficitari, altres productes... 5.2. NUTRICIONALS: alteracions dieta. 5.3. FISICS/QUIMICS: temperatura, radiacions, hipòxia (bombes, síntesi proteica, senyalització). HIF: factors induïbles per hipòxia: dímers. Més important HIF1 (a i b). En normòxia, HIF1a constitutiu, ub per E1,E2,E3 (VHL). Hipòxia: no ub P canvi conformació afinitat amb B, entra nucli i donara: Metabolisme glucosa (hexoquinasa, GLUT1/3), angiogènesi (VEGF), Bloqueig apoptosis cell (IAF2), Increment transferrina i receptor augment transport O2. 5.4. BIOLOGICS: paràsits, infeccions, organismes vius. 5.5. DERIVATS DE REACCIONS PATOLOGIES: derivades d’activitat anòmala dels sistemes de defensa. **BLOC 3: PATRONS TISSULARS PATOLÒGICS BIOLOGIA CEL·LULAR DE LA INFECCIÓ:
- INTRODUCCIÓ: Infecció, factors de virulència, , teixits diana, disseminació** 1.1. Agents infecciosos: Prions, Virus, Bacteris, Protists, Fongs, Helmints, Ectoparàsits. 1.2. Teixits diana: PELL, S. Respiratori, Tracte GI, Bucofaringe, Tracte Urogenital, Conjuntiva, SN, SI.
MECANISMES PATOGÈNICS DERIVATS DE L’INFECCIÓ
1. PRIONS: factor etiològic mutat de la proteïna priònica. La PrPc hèlix-α; PrPsc algunes làmines-β, ↓solubilitat. Les PrPsc poden interaccionar amb PrPc transformant-les. PrPsc: resistent a degradació proteolítica in vitro. Les lamines – β interaccionen formant
agregats mieloides difícil d’eliminar procés inflam glia reactiva produeix IL-1,
IL-6 i coactivació de micròglia (macròfags) inducció periptosis o necrosis.
És el factor etiològic de encefalopaties espongiformes transmissibles (EET) en humans i animals. Hereditàries dominants. Donen discontinuïtats en l’encèfal en forma d’esponja, son transmissibles. Esperança de vida d’un any.
- Idiopàtiques (85%) mutacions esporàdiques no heretades. Ex. sCDJ
- Hereditàries (15%) presencia familiar de proteïnes priòniques. Ex. fCDJ, GSS (cerebel), FFI (talem)
- Infeccioses (1%): menjar carn d’animal (vCDJ), humà (kuru) i pel tractament amb h. de cadàver (iatrogèniques) Proteïna priònica: proteïna integral de membrana* amb cua hidrofòbica GPI que s’expressa en el SN (regions sinàptiques i unions NM), en macròfags, CD, plaquetes... amb funció desconeguda però relacionada amb metabolisme del coure i EO. No actua com a receptor perquè no te domini citoplasmàtic. Proteïna integral: mantenen interaccions hidrofòbiques amb membrana, es treuen amb un detergent. Prionoides (TAU) proteïna que forma agregats, causa infeccions, es troba en SN però no te capacitat infectiva 2. VIRUS: 4 dianes patogèniques: membrana, proteïnes, respost defensiva i síntesi DNA. 2.1. FUSIÓ/LISI DE MEMBRANES CEL·LULARS: necessària la interacció amb la membrana cel·lular. - V. EMBOLCALLATS: normalment dues cells no es fusionen per repulsions
electrostàtiques. fusió amb proteïnes fusiogèniques unió receptor canvi
conformacional i apropa membranes quan es toquin poden interactuar canvis de
fosfolípids
- V. NO-EMBOLCALLATS: 1. formació de porus (model poliovirus). Càpsida reconeguda
per un receptor cel·lular, s’ancora a membrana canvi confomacional oligomerització
proteïnes porus inespecífic 2.Lisi o desestabilització: endocitosi Ph baix canvis en
I- BLOQUEIG DE L'EXPRESSIÓ MHC: proteïnes víriques que s’uneixen als promotors de
MHC Ø tr.
2.3.3. ALTERACIÓ DE L’ACTIVITAT IMMUNITÀRIA CITOTÒXICA (CD8+, NK): (CD8+
i NK promouen apoptosi)
- BLOQUEIG DE L’EXPRESSIÓ DE TNFR: Receptor TNF soluble víric + FasL no s’unirà
amb el hoste no activa via extrínseca.
- INHIBIDOR DE LA GRANZIMA: perforines fan porus en membrana, granzima travessa i activa caspases. Adenovirus: LR100K elimina granzima. - INHIBIDORS DE LA SENYALITZACIÓ PRO-APOPTÒTICA: inhibició p53 i Bax i augment Bcl-
- També inhibició de transport de potassi per un canal per inhibir apoptosis que necessita K+ per A. caspases 2.3.4. IMMUNODEFICIÈNCIA MOLECULAR (VIES INDUCTORES D’INFLAMACIÓ, **RESPOSTA INNATA)
- DISMINUCIÓ DE L’EXPRESSIÓ DE MEDIADORS INFLAMATORIS:** Hepatitis C: NS2 inhibeix NF-Kb i AP-1 disminuint Resposta inflamatòria. Poliovirus: escindeix p65 (NF-Kb inhibint via) - PRESÈNCIA D’ANÀLEGS PRO-INFLAMATÒRIS: Receptors anàlegs a IL-1, IL-6 i TNF-α - EXPRESSIÓ DE MOLÈCULES ANTI-INFLAMATÒRIES: IL-10 (principal antiinflamatòria) bloqueja pro-inflamació de senyals Th1 i incrementa la anti-inflamatoria de Th2. 2.4. IMMUNODEFICIÈNCIA CEL·LULAR (CITOTOXICITAT VÍRICA): Influenza: mata macròfags induint-los apoptosis. Gen PB1 es transcriu donant productes curts o llarg els llargs s’associen patogènicament; el segon patró de lectura s’insereix en la mme i mmi presentant una Ser-66 que li dona interacció amb si mateixa i amb proteïnes VDAC i ANT2 (pertanyen canal aniònic). Així forma un canal que comunica amb el citoplasma desapareix gradient i potencial pèrdua de funcionalitat de bombes ATP pèrdua citocrom c MORT dels MACRÒFAGS. A més PB1 segon patró Ø MAVS-STING de la via NF-Kb ↓ Síntesi INF-1 i resposta immunitària.
VIH: proteïnes Nef (p.a) o a.p amb diana als Th i Mc desregulació balanç pro-anti els
pro s’alliberen - porus mitocondria citocrom c MORT per apoptosi de la via
intrínseca. 2.5. TRANSFORMACIÓ CEL·LULAR NEOPLÀSICA: pas de cèl·lula mortal a immortal per infecció vírica. Relació entre infecció vírica i tumor. Papiloma: produeixen berrugues, en general sense capacitat oncogènica (tumors benignes com HPV- o HPV-11) però n’hi ha que donen alta capacitat oncogènica (HPV-16 i HPV-18). Els gens E6 i E7 (presents en els patogènics) E6 proteasa escindeix p53 i BaxBac (pa); E7 interacciona amb pRb, p21, p27 bloqueja la seva funció pRb allibera E2f activació gens per transició G1-S. Els mecanismes antivirals els leliminien en el 90-95% dels casos, però un 5-10% presentaran càncer.
3. BACTERIS: 4 mecanismes per afectar a més d’un mecanisme antivíric (CRISPR/Cas) 3.1. ENDOTOXINES: LPS en m.e dels bacteris g-, 10 kDa, 3 parts:
- Cadena O: glucídic, extern, factor de virulència que els protegeix del SI, hidrolases... aporta molta diversitat
- nucli: aporta distancia de cadena O i lipídica perquè no siguin fàcilment reconegudes
- lípid A: responsable de efectes fisiològics (febre, inflamació...). Reacciona amb LBP que interacciona amb CD14 ↑ sensibilitat de TLR4 resposta immediata eficient TLR reconeixen LPS i DAMP activació de AP-1, NF-Kb, IRF3 transcripció de gens d’inflamació i resposta immune innata IL-1, IL-6 permeabilitat vascular; si + a PGE2 FEBRE, i també alteracions en el comportament. Els gens AP-1 etc també activen C3-convertasa (complement). -↑ Permeabilitat increment ICAM, VCAM, selectines i IL-8 Migració transendotelial producció de ROS dany tissular edemes (en pulmons ARDS).
- Si la senyal de IL-1, 6 i TNF-α és molt intensa Factor tissular III en macròfags A. coagulació formació xarxes fibrina insoluble coàguls intravasculars disseminats (DIC) ↓ transport sang Hipòxia immunodeficiència secundaria.
- L’activació de NF-KB expressió iNOS (amb Histamina s’activa) Produeix NO VD ↓P sanguínia (mes els coàguls, més hipòxia) fallida multiorgànica XOC SÈPTIC
- CD14: pot estar en membrana (leucòcits i Mc) o en citoplasma (epitelials i endotelials) 3.2. EXOTOXINES: també s’anomenen hemolisines. Secretades com a monomèrica passiva o activament. - DANY EN LA MEMBRANA: Formació de porus en la membrana. T monomèrica +
receptor de membrana canvi conformacional oligomeritza porus s’insereix a la
membrana.
- INHIBICIÓ DE LA SÍNTESI PROTEICA: bloqueig de la traducció ADP-ribosilant [fragmentació de NAD i transferència de ADP-ribosa a una molècula mitjançant enllaç covalent) EF2 o actuant sobre 20S rRNA. Toxina diftèrica (Corynebacterium diphteriae): Toxina tipus AB que s’uneix a cell epitelials, s’endocita per forines, i es transfereix a citoplasma. La regió tòxica
(ADPribosil transferasa) interacciona amb EF2 ribosilació. Provoca necrosi i
desepitelització.
- ACTIVACIÓ DE SEGONS MISSATGERS (= AFECTACIÓ DE VIES DE SENYALITZACIÓ): Toxina colèrica (Vibrio Cholerae): toxina tipus AB (A és ADP-ribosil transferasa, A1 ovalada, A
KDEL i B reacciona amb receptor cel·lular). Toxina + enteròcits endocitosi En
l’endosoma presenten KDEL retrotranslocació de part A al RE ERO modifiquen
estructura allibera A1 UNIÓ XAPERONES (NO S’UB) CANVIS
CONFORMACIONALS funció ADP-ribosil transferasa actua sobre proteïna Gα A.
irreversible activa adenilat ciclasa ↑ AMPc A. de proteïnes regulades x AMPc com
PKA P. CFTR pas ions fora cell intestinal surt Na+ i H2O s’inhibeix reabsorció
H2O diarrees característiques del còlera.
- SUPERANTÍGENS: presenten alta afinitat per TCR i MHC II interacció amb elles
duradora resposta citotòxica de LT amb secreció de IL-1, TNF, IL-6, INF-γ explosió
inflamatòria XOC SÈPTIC; a llarg termini reclutament LTR secreció IL-1, TGF-β
disminueixen resposta.
- ACTIVITAT PROTEOLÍTICA: escissió de diferents proteïnes: Intracel·lular: Proteïnes implicades en senyalització. Toxina tetànica: sobre interneurona
que bloqueja transmissió sinàptica A. constant de la contracció MORT; Toxina
botulínica: actua sob motoneurona impedeix contracció (problemes en respiració).
Extracel·lular: 1. elastasa, col·làgens I i II, fibronectina i a. hialurònic son dianes afavoreix migració de bactèries, disminueix reconeixement de la immunitat i facilita infecció per desorganització del teixit. 2. Plasminogen com a diana Activació plasmina impedeix coagulació i afavoreix pas fibrina fibrinogen. 3.3. PROLIFERACIÓ: Rickèttsies: no poden envair soles les cells. Infecten cel·lules intracel·Lularment (s’introdueixen per endocitosis), proliferen dins disminuint el sistema immunitari ja que reconeixen bactèria com a material propi. Aquesta donarà necrosi i ruptura de membrana els vasos perden continuïtat Edema i Hemorràgies. (febre... ). Clamídies: g- molt sensibles a antibiòtics tenen dos estadis: cos elemental i reticular. Infecten epitelis donant necrosi. També donen ulceracions, tracoma, ceguera infantil reversible. 3.4. LESIÓ INFLAMATORIA: pot constituir causa principal del xoc sèptic.
1. Coagulació intravascular: coàgul de fibrina a interior vasos segregació d’eritròcits
2. Fibrosis: Reparació tissular dipòsits de col·lagen atòpicsalteracions en matriu i
afavoreixen tumors
- Cicatrius: conseqüència de voler reparar el teixit per fibrós. 3.5. EVASIÓ DE LA RESPOSTA DEFENSIVA DE LES BACTÈRIES:
- Coinfeccions: dues o més bactèries o virus al mateix individu per disminuir la resposta i poder proliferar
- Destrucció de factors defensius cel·lular: com toxines o bactèries que donen mort de cell del SI
- Destrucció de factors defensius humorals: maten proteïnes del complement, anticossos, citocines
- Mimetisme molecular: síntesi i expressió de molècules homologues x evadir resposta immune.
- Diversió de la Resposta Immunitària: inducció d’altres respostes immunes
- Resistència als mecanismes defensius: proteïnes que impedeixen actuació del SI
- Variació antigènica: modificació de parts i regions per que la memòria no serveixi
- Resistència a la fagocitosi: interacció amb cèl·lula bloquejant fagolisosomes. BIOLOGIA CEL·LULAR DE LA NEOPLASIA - INTRODUCCIÓ: 1. NEOPLASIA: formació d’un nou teixit, estructuralment i funcionalment anòmal. Hi ha alteració de la homeòstasi cel·lular i tissular. És una malaltia genètica (alteració a nivell d’expressió de inductors per inestabilitat genòmica). El teixit es torna hiperplàsic i displàsic. Moltes cell moren, les que persisteixen desencadenen tumor. La proliferació tumoral és no regulable i irreversible, la normal és iniciada per factors de creixement i integrines. 1.1. PATOGENIA DE LA NEOPLASIA: diferents habilitats que defineix les característiques s de les cèl·lules tumorals. - MUTACIÓ I INESTABILITAT GENÒMICA: mutacions per estrès cel·lular o per incapacitat de reparació del DNA. Poden ser canvis en la seqüencia, reorganitzacions cromosòmiques, amplificació gènica, aneuploïdia... Gens implicats: 1. Supressors de tumors (caretaker i gatekeeper), 2. Protonogens: contraria a gatekeeper (afavoreix proliferació) 3. Gens landscaper: codifiquen per productes que afavoreixen tumor. - DESREGULACIÓ ENERGÈTICA CEL·LULAR: passen de realitzar fosforilació oxidativa/glucosis anaeròbica a glucosis aeròbica (efecte Warburg). És necessària una font d’energia (ATP) alta en teixits diferenciats, en teixits proliferatius hi ha una reducció de la producció d’energia i en canvi en els tumorals amb una glucosa fan poca energia el que necessitaran molta glucosa per sintetitzar lípids i nucleòtids. L’enzim clau és la piruvat quinasa.
1. Afavorir proliferació tumoral: Producció de M-CSF, IL-6/10, VEGF, PDGF, MP
autosuficiència proliferativa + reclutament de CAF per FGF-1/2 i TGF-β.
- Activitat immunosupressora: protegeixen tumor de NK i Th1 amb càpsula d’aïllament.
NOS produeix arginasa↓ Arginina (necessari per Th1), enzim IDO↓ triptòfan
activitat depressora sobre APC. Secreció IL-10 i TGF-β reclutament de Tr i de Th2. PD-
L1 recepto BH7 (LT) esgotament clonal ↓ activitat citotòxica pèrdua granzmina
B.
3. Adquisició fenotip invasiu i metàstasis (M2): TNF-α, IL-1α, MMP i proteases
diferenciació i neovascularitzció.
- FIBROBLASTS ASSOCIATS A CÀNCER (CAF): imprescindibles perquè formen part del teixit conjuntiu associat a tumors (desmoplàstic). Hipertrofia de aparells de síntesi proteica.
Hipòxia Cell tumorals i CM IL-6, FGF2, TGF-β recluten T-MSC afavoreixen
diferenciació CAF.
- Remodelatge de MEC tumoral: síntesi col. II, III, IV, a. hialurònic (quimiotaxis pels TAM), glicoproteïnes (tenascina i trobomesfonbina-1), PG i proteases (degraden matriu per afavorir remodelatge)
- Migració cel·lular: expressen MMP1/2/9/13/14 i gelatinases -_> afavoreixen degradació
barreres tissulars permet cell tumorals accedir a la circulació sanguínia.
- Canvi metabòlic: Efecte Warburg: exigeix elevades quantitats de glucosa.
- Progrès cel·lules tumorals: secreció f.c (CXCL12 = SDF-1) recluten x quimotaxis cells amb receptors CXCR4. Hipòxia monòcits expressen CXCR4 reclutats diferenciació a TAM retroalimentació positiva afavoreix tumor
- Angiogenesis i/o limfaangiogènesi: formació de neovasos per VEGF.
- Regulació compartiment progenitor tumoral o Stemness: regulen cells tumorals proenitoris activació constant NF-KB, MAPK capacitat permanent de autorenovació.
- Immunosupressió: PGE2 efecte en supressió NK; CXCL12 (SDF-1) recluten cells amb CXCR4...
- Afavoreix proliferació cel·lular: f.c o NF-KB recluten T-MSC afavoriran creixement d’altres, ↑ ECM, remodelatge, degradació reclutament monòcits x diferenciar-se a TAM...
- CÈL·LULES PROGENITORES ADULTES (N-MSC): provenen de m.o, activitat de manteniment de la capacitat hematopoètica, reparadora en zones que han patit agressió i reguladora sobre elles mateixes. També en t. adipós, dents, intestí, pulmó.
- CÈL·LULES PROGENITORES MESENQUIMÀTIQUES ASSOCIADES A TUMOR (T-MSC):
secreten molècules que reparen dany, bloqueig apoptosis i afavoreix angiogènesi, bloqueig citotoxicitat. Cell tumoralsTNFα, VEGF, PDGF quimiotaxi N-MSC proliferació T-MSC
- Inducció angiogènesi: contacte amb cells i expressió de tromboespondina-1. la pèrdua de perícits en vasos tumorals desregulació formació vasos angiogènesi
- Creixement i diferenciació: afavoreixen canvi expressió cel·lular trans- diferenciació / metaplàsia; també es diferencien en perícits anormals.
- Fibrosis: f.c (fibròcits) perícits fibroblasts secreten MEC dels vasos.
- Síntesi TGF-β1: promotora del fenotip invasiu metàstasis; i inhibidora limfa angiogènesi (vasos perifèrics al tumor no centrals)
- Immunosupressió: bloqueig de proliferació LT, LB, NK i diferenciació CD, recluta TR.
- Manteniment activitat inflamatòria. 2.2. MATRIU EXTRACEL·LULAR TUMORAL: tridimensional, suport estructural... - La MEC normal té aspecte poc rígid i desordenat. Participa en: 1. Ancoratge: supervivència, proliferació, barrera física per evitar migració, clau en forces biomecàniques, ... 2. Migració: necessària pel canvi de fenotip. Senyals per integrines. 3. Senyals: (reservori i presentació: molècules – interaccionen amb factors de senyalització funcions com degradació. 4. Fragments funcionals: metaloproteases fragmenten molècules senyals.
- La MEC tumoral participa en: 1. Canvis en composició estructural: CAF i T-MSC donen hiperproducció MEC increment diversitat molecular (col·làgens I,II,III,V,IX, laminina, fibronectina, a.hialuronic, perlecà, versicà, tenascina-c, tromboespondina-1). 2. Canvis d’organització: CAF i TAM PRHA hidroxilen Prolina; PLOD1 hidroxilen lisina dels col·làgens estabilitzen trimetització en hèlix; també hiperproducció LOXs oxidació de lisina prèviament hidroxilats unió fibres i ↑ rigidesa afavoreix proliferació cel·lular front d’avanç. L’augment de rigidesa afavoreix reclutament dominis RGD + integrines més senyals proliferatives 3.Canvis en la funció: CAF secreten proteases (plasmina i Act. Plasminogen), MMP2/9/14 escindeixen, desorganitzen MEC i donen capacitat migratòria METASTASIS; Rigidesa reclutament integrines orientació fus i fibres migració cel·lular important quan tumor sigui agressiu. Enduriment fragments bioactius incidència en processos i regulació neovascularització 2.3. NEOVASCULARITZACIÓ TUMORAL: Angiogènesi (a partir vas existent) o vasculogènesi: a nivell embrionari i tumoral. En adults no es produeix neovascularització a part d’endometrial i en traumatismes.
Les característiques dels vasos tumorals son diferents als normals. La endostatina regula la neovasculrització tumoral. Hi ha angiogènesis i limfa angiogènesis. 2.3.1. ANGIOGENESIS: en condicions normals els vasos sintetitzen FC, FDFG-β, Angiopoyetina-1 promouen expressió integrines α3β1, VE-cadherina i N- cadherina interacció perícits cell endotelials. El desenvolupament tumoral i l’angiogènesis estan associats per hipòxia i inflamació i per TAM, MC, CAF, plaquetes N-CSF... situació proinflamatoria i de hipòxia Mastòcits FGF-1/2, VEGF, IL-8, TNF-α; TAM IL-4/8, TNF-α i MIF; ↓ α3β1 ↑ αvβ3 proliferació endotelial cap a la massa tumoral. TAM MMP-2,9,14; Pericits VEGF-B i MMP-9; FGF I VEGF-A, MMP degraden col·lagen IV ↓ VE-cadherina↑ αvβ3 (lligand de fibronectina). Augment de la proliferació, diferenciació i migració, mai estables, recorregut sinusoïdal, menor associació més permeabilitat, afavoreix capacitat metastàtica. VASCULOGÈNESI: en tumors de ratolins. Actuen Notch1, VEGFR2, angiotensina-2... 2.3.2. LIMFAANGIOGENESIS: presencia de VEGF-C/D inducció ↑ diàmetre i extensió vasos limfàtics. (només en pocs casos perquè TGF-β Ø f.c.) Només trobem vasos en la perifèria formen sacs cecs unions deficients en cadherines afavoreixen migració cell tumorals especialment les que tinguin CCR4/7. 2.4. SENYALITZACIÓ 2.4.1. INFLAMACIÓ: activació NF-KB, AP-1 expressió molècules prolife., supervivència... ↑ ROS inestabilitat genòmica tumoral 2.4.2. IMMUNOSUPRESSIÓ: poca activitat gràcies molècules alliberades. -TAM: actuen sobre LT bloquejant activitat citotòxica. Apoptosis a través FAS-FASL; Ø activitat LT i LB amb IL-10, TGF-β; Indueixen LT LTR (CCL5/20/22; Síntesi arginasa ↓L- argininadona ornitina i urea bloqueig traducció a.a necessaris per cadena Z de TCR pèrdua TCR [CAF també ho fa].
- MDSC: Activitat NOS NO deprimeix LT; Activitat arginasa ↓ L-arginina; Rediferenciació a LTR; - LTR: reclutats per tumors disminueixen activitat citotòxica per IL-10 (↓ proliferació de TH, redueix citotoxicitat de Th1, depressor de NF-KB) i TGF-β1 (↓Thc, ↓Mo Mc) - MSC: immunosupressió general. PGE2 IL-6 bloqueig limfòcits i CD; ON bloqueig limfòcits i rediferenciació a LTR; ido bloqueig citotoxicitat (també CAF i MDSC); Bloqueig inflamació primària ↓ adhesió leucocitària i migració - Cell tumorals, reparadores, endotelials i LTR CD39 (↓ ATP EC) i CD73 (hidròlisi de AMP) les dues expressió consti regulen inflamació i activitat tumoral. Les cells tumorals sobreexpresen enzims per sobreviure amb ATP alliberat i evitar mort Producció d’adenosina: ATP té activitat PRO-INFLAMATORIA a traves P2X i P2Y. En tumors hi ha alt [ATP]exc podria ser mecanisme antitumoral. Amb cd39 i amb CD obtenim adenosina immunosupressió rediferenciació M1—M2. 2.5. METASTASIS: la inestabilitat genòmica, factors solubles (TGF-β) transició epitelial mesenquimatosa (EMT) promou cells endotelials agafin fenotip invasiu migració. Les característiques del fenotip invasiu son: 1. Canvis en molècules adhesió: ↓ cadherines, canvi integrines (α3β5 o αVβ1), ↓ citoqueratines ↑ vimentina reorganització citoesquelet i pèrdua adhesió. 2. Canvis en senyalització: ↑ TGF-β i Wnt senyalització embrionari proli, dif, migr. 3. Molècules faciliten migració: expressió MMP degradació matriu migració 4. Neoexpressió de molècula Upar: per TAM i cell tumorals↑ plasmina ↓MEC; + integrines↓expressió α1β3 i proliferació de β1. - la majoria de cells tumorals que entrin en circulació moriran. Les que sobrevisquin, recobertes de fibrina. El canvi de endotelial a invasiu indica capacitat de metàstasis. Intravasació : degradació l.b per gelatinases focus reclutació plaquetes recobreixen de fibrina extravasació. Trombos: producció ja que els acumuls si no progressen poden taponar vasos Un cop s’extravassen tenen dos formes de proliferar: - Micrometàstasis adormida : desenvolupament de qualsevol tumor. No tenen capacitat d’inhibició del SI, no irrigades. - Macrometàstasis activa: presència de CSC, proliferació elevada, resistència quimioteràpia. CD secreten exoxomes preparen microambient 2.6. TERAPIES: : tractament quirúrgic més eficaç però si hi ha metastasis s’usa quimioteràpia (no específic ni selectiu, afecta a totes les cèl·lules). Qualsevol característica pròpia de cada tipus de tumor pot ser possible diana tumoral. BLOC 4: INFLAMACIÓ: 1. INTRODUCCIÓ: CALOR, RUOR, TUMOR DOLOR I PÈRDUA FUNCIÓ. Resposta adaptativa modulable. - Inflamació aguda: resposta autolimitada (espai-temps) tendeix a eliminar i minimitzar l’agent lesiu i reparar el dany. Factors essencials son el teixit conjuntiu i la cèl·lula efectora els neutròfils (granulòcits). Pot donar abscessos, cicatriu...
fibroblasts, neurones. Proinflamatori, i regulen to vascular + nocicepció. ↑ proteases escindeixen N-amino extracell alliberació carregues + canvi conformació receptor autoactiva Senyal a prot. G A. via PLC o Adenilat ciclasa. 3.1.2. ELS MEDIADORS DE SECRECIÓ IMMEDIATA DELS MASTÒCITS a) CITOCINES: en general no es produeixen per avançat ni s’emmagatzemen. TNF-α Sí. Mediador pro inflamatori que actua sobre TOTES les cèl·lules. Permet alliberar massa rellevant en poc temps. b) AMINES BIÒGENES: histamina: diferenciació teixits dentals. S’acumulen 1-2 pg en Mc. Activitat proinflamatoria: VD, ↑ Permeabilitat, A. endoteli. També immunomoduladora: inhibeix LT, quimiotàctic neutròfils, eo... ↑ NK; Serotonina: s’acumula en mastòcits. c) PROTOGLICANS: estabilitzen proteases. SG-PG: complex macromolecular (heparina ç proteases neutres i acides) estabilitzen roteases intra i extracell (nucli seglicina, resistent a activitat proteolítica). Heparina: barreja de PG estabilitzador de proteases i anticoagulant. d) PROTEASES NEUTRES: triptasa i quimasa regulen inflamació, degraden matriu. A. metaloproteses, A. C3 C3a, inactiven fibrinogen, ↑ IL-8, IL-1, regulen negativament dolor, activen PAR-2. Carboxipeptidasa. Implicades en catabolisme matriu. 3.1.3. ELS MEDIADORS DE SECRECIÓ TARDANA DELS MASTÒCITS: necessiten activació NF-KB o AP-1. a) CITOCINES: reactiva son proinflamatori i resolutiva antiinflamatori. PRO- TNF-α, IL-1 α, IL-1β, IL-4,6,13, ANTI- IL-10, IMMUNOMODULADORES : IL-1, IFN-γ, IL-4/10, MITOGÈNIQUES : IL-3/R/5/10 TGF-β, VEGF, NGF, EGF, GM-CSF, REPARADORES: TGF-β, QUIMIOCINES : LTB4, CINC1, MIP1 α, MCP-1, limfotactina b) EICOSANOIDES (mediadors lipídics).
- PROSTAGLANDINES: PGI2, PGE2, PGF2 α, PGD2: proinflamatoi. Gràcies COX1 i COX2. Receptor DP (eo, Th2 i Ba) A. PGE2 A. AdC inhibició agregació plaquetària i relaxació fibres musculars. - LEUCOTRIENS: LTA4, LTB4 .... Les lipooxigenases 5-LOX requereixen activació per FLAP reconeix A.A LTA4. Acció broncoconstrictora, permeabilitat, adhesió endotelial, SERECIÓ MOC... - PAF: producte de activitat de PLA. Factor quimiotàctic per N i Mo, desgranulador eo, agregació i A. plaquetaria. 3.2. SENSORS D'ALERTA TEMPRANA I RESPOSTA TARDANA: ELS MACRÒFAGS (M1): elements detectors de inflamació temprana, participen en tardana (no preformat). Monocits sanguinis es diferencien. Paper essencial en homeòstasis, control inflamació... Els Mc humans no poden activar NOS. Produeixen molt ROS. M1: proinflamatori, fagocític, citotòxic, APC. Activables per IFN-γ. RECEPTORS TLR, FCyRI RII, RIII, IL-1R, CCR7... LLIGANDS: TNF-α, IL-1,6,12, INF-1, CXCL9,10,11,8... M2: Antiinflamatori. Activat per IL-4, IL-13. 4. VIES DE SENYALITZACIÓ: Les Ig no estan codificades genèticament (necessiten modificació), PRR s’hereden i reconeixen sempre els mateixos patrons. RECEPTORS: els sensors de inflamació (cells) tenen receptors tipus PRR (reconeixement de patrons) que reconeixen PAMPs i DAMPs. Tenim 4 tipus de receptors: 1. TLR- toll like receptors: 10 tipus diferents en humans, reconeixen molècules molt estables de microorganismes. En la membrana plasmàtica i endosomal (després endocitosi prèvia) de forma inactiva. La presència d’un PAMP (LPS/RNA víric) promou homo/hetero dimerització i passen a actives.--> recluten molècules adaptadores (MyD88/ TRIF) Activen NF-KB, AP-1 i IRF-3/7.
- TLR membrana plasmàtica: TLR4-TLR1-TLR2.+MyD88 per iniciar cascada síntesi Tras6 (oligòmer ubiquitinligasa) A.TAK activació NF-KB i AP-1 (Inhibeix IKK i activa MAPK) nucli A. transcripció Citocines
- TLR membrana endosomal: TLR3-TLR9-TLR4. + TRIF per iniciar cascada-> síntesi Tras6 (...) A. TBK1A. IRF3 i IRF7 nucli s’uneixne elements ISRE (3,7) síntesi INF-1 i INF-1β. 2. CLR: C-Type lectin receptor: reconeixen fongs, bacteris i PAMP d’àcars. Ex. Dectin-1/2 i Mincle. + lligand domini lectina A. homo hetero dim. Amb FcyR A. SYK A. NF- KB... 3. NLR: NOD-like receptor: 22 tipus amb r subfamílies. Citoplasmàtics, reconeixen proteïnes bacterianes, productes vírics, toxines, acumulacions tissulars... Activen nf-kb, IRF o caspasa- -NLRP1/3, NLRCR, NOD2 : un cop activats formació Inflamosoma canvi conformació + ASC-1 recluta pro caspasa-1 A. Caspasa-1 actua sobre pro-IL-1β citoplasmàtic inatiu IL-1 β A. secreció per membrana. La hiperproducció de IL-1 β dóna formació molts porus poden morir per necrosi (piroptosi).
- NOD1 i NOD2: +lligand A. RIP2 A. TAK A. NFKB I MAPK...; NOD2: A. RNA víric recluten enzim OAS2 i formació MITO-SIGNALOSOMA; L’activació OAS2 + atp síntesi oligòmers poliA A. RNSAsa-L degradació RNA víric i altres RNA cel·lulars.
- NLRX1 detecta RNA víric expressió IFN-1.
- CITTA:+ lligand transloca a nucli A. expressió MCHII 4. RLR: RIG-like receptor : citoplasmàtics, reconeixen RNA víric. MDA5 helicasa que reconeix RNA doble cadena. RIG-1 activitat helicasa reconeix RNA simple amb tres P 5’ sense capping (tRNA i 5S RNA). Al reconèixer cadena canvi confo + MAVS (mme)
Complex senyalitzador ternari Afinitat x STING (RE) reclutament de proteïnes activadores de quinases: 1. IKK: Activa NF-KB (inhibeix IkB). 2. TBK1 INF A. Jack- Stack síntesi elements IGS (IFN, p53 feedback + amplifica resposta antivírica. 4.1. Nf-Kb: interaccionen amb elements kB. Senyalització per dues vies: canònica i no canònica. Membres: activadors via Rel A (p65), Rel B, Rel C, p52 i p50: s’activarà amb la dimerització de algun Rel (tenen domini TAD) amb p52 o p50 (més freqüent és RelA-p50). Inhibidors de NF-KB IkB, p100 i p105. Son inhibidors perquè expressen domini anquirina (s’uneixen a Rel). Seran escindits per donar factors activadors (p100 p52 i p105 p50)
- Condicions normals: NF-KB soluble citoplasma, concentracions elevades formant trímers (homo/heterodímer activador unit a s.u inhibidora de NLS (evitar translocació nucli)). - Via canònica: Endotoxines, Estrès, ROS, promotors de tumors, infeccions, citocines apoptòtiques + receptors A.receptors A. proteïnes adaptadores A. IKK P IkB. (ubiquitinització inhibidor, alliberació NF-KB)NF-KB mostra NLS NUCLI reconeix molts elements kB transcripció d’alguns. Transcripció de gens que donaran: Autoregulació (inhibidors de IkB), Inflamatoris (itocines, quimiocinas, iNOS, COX2... Supervivència (Bcl2, Mcl-1...), Proliferació (ciclines, c- MYC...). 4.2. AP-1 (proteïna activadora 1): heterodímer (c-Fos + c-Jun) (c= protoncogen). L’activació de AP-1 es dona per la via de les MAPK. La indueixen els Factors de creixement i l’estrès. - Condicions normals: expressió constitutiva d’AP-1 no P. - Via : + lligands amb receptors A. MAPK (ERK1/ERK2/JNK) ↑ traducció s.u AP-1 postrduccional, AP-1 és regulat per MAPK P activació canvis conformacionalsnucli, ↑ temps vida i ↑ afinitat amb DNA Transcripció de gens que donaran: Inflamació (IL-1,4,8, TNF-α), Reparació tissular (TGF-β, KGF), Proliferació (ciclina, CDK, Bcl-XL, ↓p53), Diferenciació (↑ c-Myc) 4.3. JACK-STAT: inductors son citocines, Fc i IFN-I,II canvi conformació dimerització les proteïnes associades JAK (1/2/3 i TyK-2) recluten STAT (stat1+stat7) P Stat canvi conformacional homo/hetero dimerització accessible NLS nucli activació elements GAS i ISRE Transcripció de gens que donaran: Inflamació (TNF-α, iNOS), Proliferació, supervivència, diferenciació, antiapoptosi, Reparació tissular (molècules prodiferenciadores). 4.4. NF-AT: només present en limfòcits T. 4.5. ATP/ADENOSINA: ATP és factor de lesió i mediador pro-inflamatori secretat en necrosi cel·lular i en alguns casos de apoptosis, activament per polimorfonucleats per canals GAP. ATP activa NF-KB i AP-1. Presenta receptors en mastòcits, macròfags neutròfils. .. RECEPTORS P2X: Canals iònics trimèrics trnsmembrana amb alta afinitat ATP. Si detecten
ATP s’obren i permeten entrada Ca i Na, sortida de K. L’augment de Ca A. NF-KB, AP-1 i
STAT 6.
RECEPTORS P2Y: receptors 7M associats a P. G trimèriques. + ATP separació α de βγ
βγ A. PI3K A. Art A. NF-KB; α A. PLC transforma PIP2 IP3 i DAG IP
promou sortida Ca del RE DAG + Ca A. PKC A. MAPK AP-
ATP expulsat a traves de CD39 es converteix en ADP després AMP i mitjançant CD37 Adenosina (un factor antiinflamatori) presenta receptors 7M associats a P.G trimèriques i regulen [AMPc]. Mastòcits expressen A2a, A2b, A3 i macròfags A2a. A1, A2b i A3: ↓[AMPc]; A2a: A. AdC ↑[AMPc] regulador negatiu inflamació expressió IL-
5. MEDIADORS: senyals produïdes pels sensors que regulen activitat dels efectors. 5.1. CITOCINES: pèptids que actuen en concentracions petites, regulados solubles. Engloben limfocines, monocines, interleucines i quimioines. Solen produir-se com a precursors i no solen emmagatzemarse (excepte TGF-α en mastòcits, TGF-β en plaquetes i IL-8 a nivell endotelial). Constitueixen xarxes de senyalització i efectes pleiotrpopics (depenen de diversos factors). Resposta resultat de l’equilibri entre pro-inflamatòries i antiinflamatòries. 5 tipus segons els receptors:
- Receptors hematopoyetina: IL-2,3,4,6,7,9,15, GM-CSF, G-CSF A. Jack-stat; A. AP-
(MAPK) o NF-KB (IP3k)
- Receptors INF i IL-10: activaran Jak-Stat
- Receptors TGF: activen Smad regulació p21, p16 i pRb
- Receptors Ig: IL-1α, IL-1β, IL-16 A NF-KB
- Receptors TNF: R TNF-1 + TNF-α complex 1 A. IKK A. NF-KB i AP-1 Jnk
ANTIAPOPTOSIS ; pot ser endocitat desuneix citocines A. procaspases A. caspasa
8 APOPTOSI. Regulació. R TNF-2: acció pro-apoptotica.
5.2. QUIMIOCINES: citocines de baix pes, activitat paracrina amb gradients de senyalització. Funció quimiotàctica a través receptors 7M associats a proteïnes G trimèriques. Regulen migració direccional de les cèl·lules (canvis organització citoesquelet). Depen de la posició de residu Cys: CXC, CC, XC, CX3C. Presenten
Tnene TLR, LTR, CXC, FcεR, FcεR, L-selectina, lligand PSGL-1, integrines B1, b2, EP, PAR1 i PAR2... Defensa depenent d’O2: NOX genera radicals superòxid explosió oxidativa; SOD radicals superòxid peròxid d’hidrogen; Mieloperoxidasa Hipoclorit cloramines inutilitza adenina, glúcids lípids, proteïnes.... Defensa independent d’O2: grànuls que son exposats al fagosoma i produeixen mort o degradació de bacteris. Lisozima, lactoferrina, catepsines... Cells encarregades de migrar a inflamació, transvasar-se, apoptosis. En punt màxim neutròfils tenen ESTRÉS OXIDATIU ALT (ROS) impedeix fagocitosis. Peer això disminueix la extravasació i accelera mort de neutròfils afavoreix canvi fenotip Mc mitjançant inhibició de NF-KB amb PPAR i A Jak-stat amb Stat3/6. NETOSI: tipus de mort experimentada pels neutròfils gràcies a NETS (trampes EC). Alliberació regulada de cromatina. 1. Netosi vital: després infecció fragmentació DNA vesícules; 2. Netosi suïcida: presencia ROS afecta membranes extrusió total DNA. El DNA expulsat manté concentració i actua contra inflamació. 6.2. ELS MACRÒFAGS (M2): encarregades de fagocitar neutròfils morts i afavorir fase resolutiva (antiinflamatòria). M2 tenen alta capacitat fagocitària i netegen teixit. a) Receptors Scavenger: A.estructures negatives fagocitosi b) Receptros de manosa: A. GP envellides (pèrdua N-àcid siàlic c) Receptors fosfatidilserina: molècules senyalització apoptotica d) Expressió R. Antagonista IL-1: homologia competició ↓ acció IL- e) Citocines A.I : IL-10 Stat 1/3 Jak-Stat rediferenciació M2; Stat 1↓ INF-γ; Stat3 SOCS-1/3 + NF-KB bloqueig via↓ Citocines P.I f) Quimiocines CC: no inflamatori, quimiotaxi Mo, i LTR Mo diferenciació a M g) Arginasa: disminueix proliferació, supervivència i diferenciació LT. h) TGF-β: afavoreix fenotip pro-fibrotic, de fibroblasts a miofibroblasts↑ MEC i)SPL1: Afavoreix fenotip reparador, Ø serin-proteasa proliferació teixits locals (epi) 6.3. ELS MACRÒFAGS (M1): Diferenciació per IL-6, pro inflamatori (TLR2/4, FcyR, Citoquines IL-1, ROS, iNOS, fenotip APC: CD80 CCR7, fenotip fagocitari: CD
7. RESOLUCIÓ DE LA INFLAMACIÓ: macròfags M2. 7.1. MEDIADORS PRORESOLUTIUS DE LA INFLAMACIÓ: mediadors (SMP) son lipídics, provinent omega 6 o 3, gràcies a LOX i citocrom p450.
- lipoxines; Resolvines sèrie E (àcid docosahexanoic) i Serie D (protectines i maresines de àcid eicosapentanoic)
- Bloqueig migració neutròfils, augment tax de mort, fagocitosi, reclutament no flogístic de monòcits, diferenciació M2, segrest quimiocines CC, migració de Macròfags cap a OL2, eliminació edema, reabsorció limfàtica..
