Cirugía vs. tratamientos no quirúrgicos en carcinoma basocelular de bajo riesgo, Monografías, Ensayos de Medicina

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Guía de práctica clínica de

carcinoma basocelular de la

Academia Española de

Dermatología y

Venereología

Autores: Francisco Vílchez-Márquez Servicio de Dermatología. Hospital de Guadix. Granada, España Paloma Borregón Nofuentes Servicio de Dermatología. Clínica Beteré-Marcos. Madrid, España. Lucía Barchino Ortiz Servicio de Dermatología. Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid, España. Andrés Ruíz de Casas Servicio de Dermatología. Hospital Universitario Virgen Macarena. Sevilla, España. Irene Palacios Álvarez Servicio de Dermatología. Clínica Universidad de Navarra. Pamplona, España. Ainara Soria Rivas Servicio de Oncología. Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid, España. Miguel Ángel Descalzo-Gallego Unidad de Investigación. Fundación Piel Sana Academia Española de Dermatología y Venereología. Madrid, España. Ignacio García-Doval Unidad de Investigación. Fundación Piel Sana Academia Española de Dermatología y Venereología. Madrid, España. Servicio de Dermatología. Complexo Hospitalario Universitario de Vigo. Vigo, España. Luis Ríos-Buceta Servicio de Dermatología. Hospital Universitario Ramón y Cajal. Madrid, España. Pedro Redondo-Bellón Servicio de Dermatología. Clínica Universidad de Navarra. Pamplona, España.

Introducción Los tumores cutáneos son muy frecuentes en nuestro medio. La incidencia del carcinoma basocelular es de 253,23 tumores (IC 95%: 273,01-69,45) /100.000 personas-año y es posible que este aumentando.^1 El carcinoma basocelular constituye el 80-90% de todos los cánceres cutáneos y es el tumor más frecuente en humanos. Ocasiona importante repercusión en la calidad de vida, con morbilidad funcional y estética, y supone una importante carga de trabajo para los dermatólogos y el sistema de salud.^2 Existen numerosas alternativas terapéuticas para el carcinoma basocelular, algunas de ellas nuevas, con variabilidad en la práctica clínica y con grandes diferencias de coste según el tratamiento aplicado. Estos factores hacen más compleja la toma de decisiones clínicas. Existen guías de práctica clínica para el cuidado del carcinoma basocelular, pero en contextos diferentes y con una cobertura parcial de los problemas que los dermatólogos han identificado como principales. Por ello, la Fundación Piel Sana de la Academia Española de Dermatología y Venereología (AEDV), ha impulsado la adaptación de Guías de Práctica Clínica (GPC) sobre los principales tumores cutáneos, formando parte del proyecto Libro Blanco del Cáncer Cutáneo. El objetivo de esta guía es adaptar a nuestro medio un conjunto de recomendaciones, basadas en la mejor evidencia posible, que ayuden en la toma de decisiones en el manejo de los pacientes con carcinoma basocelular.

Material y Métodos Al existir guías de práctica clínica (GPC) previas, se optó por adaptarlas, empleando el método ADAPTE. El resumen de los pasos empleados está disponible como material suplementario 3, (material suplementario-apartado 1). Los paneles se seleccionaron atendiendo a su experiencia en el tratamiento de estos tumores e interés en participar en la GPC, entre los miembros del Grupo Español de Dermato-Oncología y Cirugía de la AEDV (GEDOC). Todos los panelistas declararon sus conflictos de interés antes de iniciar su participación y los resultados se incluyen en el apartado de conflicto de interés. Tres tienen algún COI y no han participado en la elaboración de las secciones relacionadas con el mismo. En el documento de alcance y objetivos se estableció como objetivo de la guía el aportar indicaciones sobre aspectos controvertidos del diagnóstico, los tratamientos médicos y quirúrgicos y el seguimiento de estos pacientes (material suplementario-apartado 2). El ámbito asistencial de la GPC es la asistencia dermatológica en España, siendo los usuarios diana los dermatólogos. Se excluyeron del ámbito de la GPC la prevención del carcinoma basocelular y los pacientes con síndromes de tumores múltiples. En los pasos siguientes, y siguiendo el método ADAPTE, se resumió el proceso de atención y se formularon peguntas clínicas relevantes para cada uno de los pasos del algoritmo (material suplementario-apartado 3). Las preguntas más relevantes se seleccionaron mediante consenso en una reunión presencial en la sede de la AEDV en octubre de 2016. Paralelamente las guías fueron buscadas en páginas web o en fuentes u organizaciones específicas como aquellas que se dedican a recopilarlas, elaborarlas o difundirlas, además de las principales academias de dermatología o cáncer (como por ejemplo National Guidelines Clearinghouse,Guidelines International Network,Guiasalud, Institute for Clinical Systems Improvement, NICE, New Zealand Guidelines Group, Scottish Guidelines Network, Cochrane library, British Academy of Dermatology, American Academy of Dermatology, European Academy of Dermatology, NCCN). Se adjunta como material suplementario (apartado 4) la estrategia de búsqueda y la fecha. Las guías fueron posteriormente revisadas y evaluadas por su calidad metodológica empleando el instrumento AGREE II.^5 Se seleccionaron para su consulta las GPC con mejores resultados. A partir de esta información se generaron las recomendaciones. En ellas se mantuvo la referencia a la fuente original. Las extracciones, el nivel de evidencia y grado de fuerza de la

Resultados Las guías con calidad más alta según las puntuaciones y cuyos objetivos estaban alineados con el alcance y objetivos plateados fueron cuatro: British Association of Dermatologists (BAD), National Comprehensive Cancer Network (NCCN), European Dermatology Forum (EDF) y European Academy of Dermatology and Venereology (EADV). Las guías de la Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ) y la del National Institute for Health and Care Excellence (NICE) pese a tener puntuaciones altas de calidad, fueron descartadas por estar dirigidas a atención primaria u otros especialistas y no dar respuesta a las preguntas planteadas. En los siguientes apartados se describen las preguntas clínicas planteadas y las recomendaciones de la GPC. En los siguientes apartados se describen las preguntas clínicas planteadas y las recomendaciones de la GPC.

Apartado 1. Reintervención vs observación en carcinoma basocelular con márgenes afectos Pregunta 1.-¿En pacientes con carcinoma basocelular con afectación de bordes quirúrgicos la reintervención quirúrgica comparada con la observación disminuye la probabilidad de recidiva? Resumen de la evidencia La afectación de márgenes de exéresis se asocia a una mayor tasa de recurrencia tras la cirugía, sobre todo en tumores que afectan a región centrofacial, subtipos histológicos de alto riesgo (morfeiforme, micronodular, infiltrante) y cuando el margen afectado es el profundo. Por tanto es preferible reintervenir a vigilar la evolución. Nivel de evidencia: 2a Recomendaciones Se recomienda volver a tratar los carcinomas basocelulares extirpados de manera incompleta, sobre todo si existe afectación de la zona media facial, si el margen profundo se encuentra afecto, si se han empleado colgajos locales o injertos en el cierre del defecto quirúrgico, o si el subtipo histológico es de alto riesgo. La modalidad terapéutica de elección es la cirugía convencional o la cirugía micrográfica de Mohs (especialmente indicada si se cumplen los supuestos previamente mencionados). La radioterapia estaría indicada en aquellos tumores no candidatos a cirugía. Así mismo, podría valorarse revisión clínica en tumores pequeños no agresivos localizados en tronco. Fuerza de la recomendación: B

Apartado 2. Radioterapia vs reintervención en carcinoma basocelular con márgenes afectos Pregunta 2.-¿En pacientes con carcinoma basocelular con afectación de márgenes quirúrgicos la radioterapia coadyuvante comparada con la reintervención quirúrgica disminuye la probabilidad de recidiva? Resumen de la evidencia No existen estudios que comparen la reintervención con la radioterapia coadyuvante en carcinoma basocelular con afectación de márgenes quirúrgicos. Las guías recomiendan como primera opción la reintervención quirúrgica, reservándose la radioterapia para aquellos pacientes no candidatos a cirugía (contraindicación, problemas quirúrgicos o rechazo por el paciente) Nivel de evidencia: Recomendaciones Se recomienda reservar la radioterapia para aquellos pacientes con carcinoma basocelular con afectación de márgenes de exéresis no candidatos a reintervención quirúrgica. Fuerza de la recomendación: C Calidad de la evidencia

No hemos encontrado comparaciones entre radioterapia y reintervención en CBC con afectación de márgenes. Aunque los datos son limitados, la radioterapia parece útil para prevenir la recidiva tumoral en aquellos casos en los que hay afectación de márgenes.^15 Asimismo es efectiva en casos de recurrencia tumoral y para casos en los que la cirugía está contraindicada.^16 Las recomendaciones más aproximadas del tratamiento radioterápico con las siguientes: La Radioterapia debe reservarse para casos donde la cirugía no es posible (contraindicación, problemas quirúrgicos o rechazo por el paciente). En estas circunstancias, las mejores indicaciones son: CBC incompletamente extirpado, CBC recidivante, CBC nodular de cabeza y cuello, por debajo de 2 cm y CBC con invasión de hueso o cartílago.^17 (Nivel de evidencia 5) En CBC con invasion perineural, cirugía y radioterapia adyuvante (dosis media de 55 Gy) han mostrado un alto control local (97 %).^18

Recomendaciones Los tratamientos no quirúrgicos son una buena opción para el manejo del carcinoma basocelular de bajo riesgo cuando la cirugía no es posible. La electrocoagulación y curetaje es útil en tumores de bajo riesgo, sobre todo localizados en tronco y extremidades (fuerza de la recomendación C). Igualmente la criocirugía se puede utilizar en carcinomas basocelulares de bajo riesgo (fuerza de la recomendación B). El tratamiento con láser y curetaje se puede emplear en aquellos casos de gran tamaño o cuando hay múltiples carcinomas (fuerza de la recomendación C). Imiquimod es una buena opción terapéutica en carcinomas basocelulares superficiales (fuerza de la recomendación A) y puede ser útil en los nodulares (fuerza de la recomendación C). La terapia fotodinámica es igualmente útil en el tratamiento del carcinoma basocelular superficial (fuerza de la recomendación A) y en menor medida en el nodular (fuerza de la recomendación B). El uso de 5-fluoruracilo también podría ser útil en el tratamiento del carcinoma basocelular de bajo riesgo (fuerza de la recomendación C). Calidad de la evidencia Todas las guías evaluadas que abordan el manejo del carcinoma basocelular (British Association of Dermatologists – BAD-, National Comprehensive Cancer Network – NCCN-, European Dermatology Forum – EDF- y European Academy of Dermatology and Venereology - EADV) están de acuerdo en que las tasas de recidiva son menores con la exéresis quirúrgica de la lesión, por lo que los tratamientos no quirúrgicos deben dejarse para carcinomas basocelulares de bajo riesgo en los que esté contraindicada o no pueda llevarse a cabo la cirugía.^19 -^21

Si analizamos individualmente cada opción no quirúrgica extraemos las siguientes conclusiones (en todas ellas teniendo en cuenta la premisa de que se trate de casos en los que la cirugía no se puede o no se debe llevar a cabo): La electrocoagulación y curetaje son una buena alternativa (nivel de evidencia 4, recomendación C) sobre todo si se trata de carcinomas basocelulares de bajo riesgo en tronco y extremidades, ya que hay series de casos y cohortes retrospectivas que demuestran persistencia tumoral en el 33% de los casos, siendo el 47% de los mismos lesiones situadas en cara y cuello.^22 -^26 La criocirugía puede ser una buena alternativa terapéutica en carcinomas basocelulares de bajo riesgo, con un nivel de evidencia 3b, fuerza de recomendación B. La guía BAD recoge un estudio con tasas de curación en basocelulares de bajo riesgo a 5 años del 99%.^27 -^33 En cuanto al tratamiento con láser y curetaje solo disponemos de series de casos reportados y las tasas de recurrencia son muy variables entre ellas, pero parece que sería una buena alternativa tener en cuenta cuando se trate de carcinomas basocelulares múltiples de gran tamaño, con un nivel de evidencia 4, recomendación C.^34 El Imiquimod tópico sería una buena alternativa en lesiones pequeñas. Acorde a la evidencia disponible, Imiquimod es útil en el tratamiento del carcinoma basocelular, aunque la probabilidad de recidiva es mayor en el subtipo nodular que en el superficial (Nivel de evidencia I, Fuerza de la recomendación A). También se plantea como buena opción para combinar con otros tratamientos conservadores.35, La terapia fotodinámica es una técnica aceptable en carcinomas basocelulares de bajo riesgo pero la fuerza de la recomendación es distinta en función de si hablamos de basocelulares superficiales (fuerza de recomendación A) o nodulares (fuerza de recomendación C). Las tasas de recidiva son mayores en los tumores nodulares (nivel de evidencia 1b). Aunque la

Apartado 4. Eficacia de la Cirugía de Mohs Pregunta 4.- ¿En pacientes con carcinoma basocelular de alto riesgo la cirugía de Mohs en comparación con la cirugía convencional disminuye la probabilidad de recidiva? Resumen de la evidencia La cirugía micrográfica de Mohs tiene tasas de recurrencia menores que la cirugía convencional en tumores recurrentes (1b). Los datos en tumores primarios son más dudosos. La cirugía de Mohs estaría especialmente indicada en tumores de alto riesgo, sobre todo los localizados en región facial. Nivel de evidencia:1b Recomendaciones La cirugía micrográfica de Mohs es el tratamiento más adecuado en los carcinomas basocelulares de alto riesgo, sobre todo los localizados en región facial, y recurrentes. Fuerza de la recomendación: A. Calidad de la evidencia Una revisión narrativa que revisa todos los estudios publicados acerca de la recurrencia de carcinoma basocelular desde 1947 haya tasas de recidiva a los cinco años del 1% con cirugía de Mohs frente al 10,1% con cirugía convencional. Analizan en total 72 estudios de recurrencias a corto plazo (menos de 5 años) y 34 estudios de recurrencia a largo plazo (5 años).^43 (Nivel de evidencia 4)

Una cohorte prospectiva halló tasas de curación a los cinco años del 100% y del 92,2% en tumores primarios y recurrentes respectivamente, de un total de 819 pacientes con carcinoma basocelular del área periocular. Se trata de un estudio prospectivo a 3 años (1993-1996) que incluye tumores localizados en párpado inferior (54%), canto interno (41%), y párpado superior (5%).^44 (Nivel de evidencia 2b) Otro estudio de la misma cohorte, con un seguimiento de cinco años llevado a cabo en Australia, con un total de 3370 pacientes, halló tasas de recurrencia con cirugía de Mohs del 1,4% en carcinomas basocelulares primarios y del 4% en carcinomas basocelulares recidivantes, siendo los principales predictores de recidiva la recurrencia previa (p<0,001), el mayor tiempo de evolución del tumor antes de la cirugía (p=0,015), el subtipo infiltrante (p=0,13) y un mayor número de pases para alcanzar márgenes libres (p<0,001).^45 (Nivel de evidencia 2b) Una cohorte retrospectiva con un total de 620 pacientes con 720 carcinomas basocelulares tratados con cirugía de Mohs entre los años 1992 y 1999 determina una tasa de recurrencia a los cinco años del 3,2% en tumores primarios y del 6,7% en tumores recidivantes, estimando como factores de mal pronóstico, los subtipos histopatológicos agresivos, más de 4 pases para alcanzar márgenes libres, mayor tamaño del defecto final y tumores recurrentes.^46 (Nivel de evidencia 2b) Otra cohorte unicéntrica retrospectiva recoge un total de 228 carcinomas basocelulares, 87 primarios y 141 recurrentes, intervenidos entre 1983 y 1992, con una proporción del 6,5% de recurrencias en tumores primarios y del 10% en tumores recidivantes.^47 (Nivel de evidencia 2b). El único ensayo clínico aleatorizado que compara cirugía de Mohs con cirugía convencional es el realizado en Holanda. Los autores reclutaron un total de 408 carcinomas basocelulares

Apartado 5. Riesgo asociado a la inmunosupresión Pregunta 5.- ¿En pacientes inmunodeprimidos con carcinoma basocelular de bajo riesgo el tratamiento agresivo en comparación con el tratamiento conservador Influye en la probabilidad de recidiva? Resumen de la evidencia No existen datos concluyentes que nos permitan afirmar que los carcinomas basocelulares en pacientes inmunodeprimidos sean de mayor riesgo que en inmunocompetentes, ni hay estudios que comparen el tratamiento quirúrgico con el tratamiento conservador en estos pacientes. Sin embargo, en las guías de la British Association of Dermatology y la National Comprehensive Cancer Network la inmunosupresión se considera un factor de mal pronóstico por sí misma. Nivel de evidencia: Recomendaciones En pacientes inmunodeprimidos los carcinomas basocelulares podrían tener un carácter más agresivo, por lo que se recomienda como primera opción siempre la cirugía, relegando los tratamientos conservadores a aquellos casos no subsidiarios de tratamiento quirúrgico. Fuerza de la recomendación: D. Calidad de la evidencia

Un estudio retrospectivo recogió todas las historias de pacientes trasplantados durante un periodo de 20 años, seleccionando a aquellos que habían desarrollado carcinoma basocelular (146 pacientes con 176 carcinomas), usando como grupo control un total de 153 carcinomas basocelulares seleccionados al azar de pacientes no inmunodeprimidos de los archivos de Anatomía Patológica. La edad media de aparición del tumor fue menor en los pacientes trasplantados (54,6 vs 69,8 años), y había mayor predominio de hombres en este grupo (4,8: vs 1,3:1). Los pacientes trasplantados mostraron mayor número de carcinomas basocelulares de localización extracefálica (37,5% vs 24,5%) y se detectaron más casos superficiales (33,6% vs 14,4%). No se detectaron más diferencias significativas entra ambos grupos.^50 (Nivel de evidencia 4) Otro estudio retrospectivo comparó 125 carcinomas basocelulares en pacientes trasplantados renales frente a 100 carcinomas basocelulares en pacientes inmunocompetentes. Detectan más casos de subtipos micronodular e infiltrativo/morfeiforme en pacientes inmunocompetentes (p<0,02 y p<0,05, respectivamente). Por otro lado, los pacientes inmunodeprimidos mostraron más casos del subtipo superficial (p<0,001). No se detectaron diferencias significativas en cuanto al pronóstico durante el seguimiento a 8 años, con una única recurrencia (1%) en el grupo de pacientes trasplantados y 4 (3,2%) en el grupo de pacientes inmunocompetentes.^51 (Nivel de evidencia: 4) Un estudio retrospectivo similar comparó 123 pacientes trasplantados (344 carcinomas basocelulares) con 123 controles sanos (302 carcinomas basocelulares). Sólo detectan diferencias estadísticamente significativas en cuanto a la edad, siendo la media de edad menor en los pacientes trasplantados (57,1± 10,7 vs 67,4 ± 12,3 años, p<0,0001). Los tumores en pacientes trasplantados no mostraron un carácter más agresivo y el pronóstico fue similar en ambos grupos.^52 (Nivel de evidencia 4) Los estudios, de bajo nivel de evidencia, de los que disponemos no muestran diferencias que justifiquen una actitud más agresiva en el tratamiento del carcinoma basocelular en pacientes