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Características Es de origen ectodérmico, está perfectamente aislado del resto de tejidos por la lámina basal. En el material ectodérmico siempre hay una capa de lámina basal. Es un tejido muy diferenciado, capacidad proliferativa prácticamente nula. Hay unas zonas a nivel de hipocampo con capacidad proliferativa. Es un tejido con poco espacio intercelular, pero es la base de todo el conexionado. Existe una célula capaz de excitarse o de reaccionar ante estímulos (es lo mismo) y es capaz de transmitir esa excitación. Este tejido es capaz de elaborar respuestas ante la llegada de estímulos, pero aprende, ante un mismo estímulo, puede responder de distinta forma por su plasticidad. Composición Lo forman células y sustancia intercelular. Dentro de la sustancia intercelular hay 4 componentes mayoritarios: -‐ Ácido hialurónico : glucosaminoglucano de los más grandes. -‐ Lecticanos : también les llaman hialolectinas. Hay varios, son proteoglucanos pero tienen un péptido por un lado y los glucosaminoglucanos por otro. Es capaz de unirse al ácido hialurónico y de reconocer hidratos de carbono (dominio lectina). Casi todos son condroitín-‐sulfato. Hay 4 mayoritarios: agrecan, versican, neurocan y brevican. Los dos últimos son específicos del SNP y los dos primeros del SNC. Hay otros: fosfacan, cat30, astroglicano y a veces solo los péptidos, pierden el glucosaminoglucano. -‐ HAPLN -‐ Tenascinas Estos 4 forman un entramado, interaccionan todos, unos con otros. Fig. 9.1. Matriz intercelular.
Hay una familia de proteínas muy importantes en el recambio de la matriz: ADAMTS. Cuando detectan un fallo, reparan la matriz. (La D viene de desintegrina y la M de metaloproteasa). Las desintegrinas (elegantina por ejemplo) ocupan el sitio de unión de la integrina, es decir que despega la matriz de las integrinas; se usa para evitar trombos y están en el veneno de muchas serpientes. Metaloproteasas porque llevan Mn, son típicas de conjuntivo. Todo el tejido nervioso está rodeado siempre por una lámina basal. Si cojo la médula espinal, toda la estructura por fuera está formada por una lámina basal producida por la limitante glial (células gliales). El vaso sanguíneo que penetra ahí está rodeado por lámina basal. Los astrocitos también.
-‐ CÉLULAS
v Neuronas v Glía; dos categorías: o SNC: § Astroglía (astrocitos). § Oligodendroglía (oligodendrocitos). § Microglía. § Ependimoglía (ependimocitos). o SNP: § Células de Schwann. § Células satélite. § Teloglía. v Vasos sanguíneos.
1. NEURONAS Estructura: Al M.O. se ve el soma o pericarion o cuerpo celular que rodea al núcleo. En el soma encontramos el núcleo que es bastante grande con 1 o 2 nucléolos. Suelen tener una estructura que recibe el nombre de grumos de Nissl que son unas manchas de carácter basófilo porque contienen compuestos ácidos. Además se aprecian neurofilamentos que cruzan en todas las direcciones. Con la misma técnica no se pueden ver grumos de Nissl y neurofilamentos a la vez. En cuanto a las prolongaciones tenemos axón y dendritas. Normalmente el axón suele ser único y en algunas células falta. Estas neuronas se llaman amacrinas (carece de axón). Normalmente el axón no se ramifica excepto al final donde se desarrolla el telodendron que son ramificaciones distales o lejanas. A veces un axón puede tener alguno lateral a media altura. Las dendritas en general son muy numerosas, salen todas del soma y se ramifican con mucha profusión. Suelen presentar unas estructuras llamadas espinas dendríticas. Fig. 9.2. Estructura neurona.
Fig. 9.4. Componentes del transporte axonal. Fig. 9.5. Transporte axonal. El transporte retrógrado lo han acoplado algunos virus para infectar. El virus se las ha ingeniado para aprovechar el transporte retrógrado para infectar el SNC. La toxina tetánica también. La peroxidasa (HRP) también se utiliza para el establecimiento de vías neuronales inyectándola en neuronas para que viaje mediante transporte retrógrado.
Tipos de neuronas Según las prolongaciones: o Unipolares: una prolongación. o Bipolares: dos prolongaciones. o Multipolares: son las más frecuentes. Muchas prolongaciones dendríticas y una prolongación axónica. o Pseudomonopolares: sale una prolongación que se parte en dos después. o Amacrinas: carecen de axón y tienen muchas dendritas. Según la forma y tamaño del soma o Grandes: motoneuronas. o Pequeñas: neuronas granulares del cerebelo (tamaño de un glóbulo rojo). o Piramidales: soma triangular. Son típicas de corteza cerebral. o Fusiformes. o Redondeadas o Estrelladas Según la longitud del axón o Golgi tipo I: El axón supera en longitud a las dendritas. Muchas veces salen del SNC (neuronas de la medula espinal, van al musculo). o Golgi tipo II: El axón es más corto que el árbol dendrítico. También se llaman interneuronas o neuronas de conexión porque interconectan neuronas dentro del SN. o Amacrinas: no tienen axón. Neuronas glandulares: El tejido nervioso es de origen ectodérmico. Existen determinados tipos neuronales que tienen capacidad de secreción, actúan como auténticas glándulas. En el hipotálamo hay unos grupos neuronales importantes: neuronas que producen los RFs (factores liberadores) que mandan señales a la adenohipófisis. Dentro del hipotálamo están: o Núcleo paraventriculares: oxitocina o Núcleo supraóptico: vasopresina Aquí están también las paraneuronas : es una neurona que aparece en SNP cuyo origen es neuronal (ectodérmico) pero que acaba siendo estructura secretora. Está muy relacionado con el sistema endocrino difuso (son células dispersas). Fig. 9.6. Tipos de neuronas.
Neurotransmisores : molécula que se guarda en una vesícula y que se libera por exocitosis hasta el receptor de la hendidura post-‐sináptica.
- Acetilcolina
- Aminoácidos: Glu, Asp, Gly, GABA (derivado de Glu) y taurina
- Aminas: -‐ Catecolaminas: dopamina, epinefrina, norepinefrina -‐ Indolaminas: serotoninas
- Neuropéptidos: muchos, por ejemplo: motilina, somatostatina, sustancia P…
- Gases: CO y óxido nítrico.
- Nt colinérgicos: ATP, ADP, AMP, adenosina. En general antes se pensaba que en una vesícula había un tipo de molécula pero no, puede haber 3 o 4 moléculas. En estos casos, al liberarse, una es Nt y otras son neuromoduladores. Fisiología sináptica : Elemento presináptico El elemento presináptico sufre un potencial de acción y se despolariza la neurona. Al llegar a la zona sináptica, hay una serie de canales de calcio regulados por voltaje, y se abren al llegar el PA: entrada masiva de Ca al interior. El Ca se une a Calmodulina: Ca-‐Calmodulina y la Calmodulina se une a una Kinasa dependiente de Ca-‐Calmodulina que fosforila a la sinapsina, por lo que se libera la vesícula del filamento de actina y esta se mueve hasta alcanzar la membrana. Para cerrar el ciclo hay una fosfatasa que rompe los fosfatos para volver a unirse. Todo esto ocurre en unos 100 microsegundos. Fig. 9.8. Vesícula sináptica (1). Moléculas implicadas en la exocitosis: Fig. 9.9. Vesícula sináptica (2).
Fig. 9.10. Fusión de la vesícula sináptica. Proteínas que intervienen en la fusión de la vesícula : sinaptofisina, sinaptogirina, etc. (sinapto-‐). Sujetan la vesícula a la membrana y se fusiona. (Docking: anclaje débil). Una vez que se libera el Nt hay que cerrar el ciclo, y hay 3 posibilidades:
- Modelo canónico: se pone un anillo de clatrina y proteínas contráctiles y vuelve a formarse una vesícula.
- Kiss & run: fusiona, libera e inmediatamente sin clatrina, hace endocitosis, rellena de nuevo el Nt y vuelve.
- Kiss & stay: libera, cierro y lleno, no hay exocitosis porque la vesícula está siempre fundida. La más rápida. Fig. 9.11. Posibles ciclos de la vesícula.
El Nt se encuentra con el receptor, que puede ser ionotrópico o metabotrópico:
- Ionotrópico : la célula nerviosa en condiciones basales: fuera hay mucho Na+^ y Cl-‐^ y dentro hay mucho K+. Este sistema siempre va acompañado por un canal y una ATPasa, que siempre permite una salida de K+ al exterior. Al sacar cargas positivas debería quedar más negativo por dentro, por lo que la ATPasa Na+-‐K+^ dependiente ayuda al sacar 3 Na+^ al exterior y meter 2 K+. Entre la ATPasa y el canal, se sacan más cargas + de las que se meten, y el interior se queda más negativo respecto al exterior. Al ser un receptor regulado por ligando (el más habitual es el de Na+), se abre, entra Na+, y esto despolariza a la célula, volviéndose cada vez menos negativa (nunca llega a ser positivo), formándose al final un PA. Esto llega a un canal regulado por voltaje y se abre, lo cuál va pasando a todos los receptores siguientes (que también son dependientes de voltaje) hasta llegar a una sinapsis, apertura de un canal de Ca, entrada de Ca, exocitosis, etc. Fig. 9.14. Voltaje en un potencial de acción. à En el pico de la gráfica, la electropositividad de la célula produce que se cierre el canal de Na+^ y se abra el de K+, por lo que el K+^ comienza a salir y no entra más Na+, por lo que se va volviendo cada vez más negativa. La ATPasa saca Na+^ y mete K+. IMPORTANTE. Fig. 9.15. Canal regulado por voltaje.
- Metabotrópico : receptor que no es un canal, puede ir acoplado por ejemplo a una proteína G, que está asociada a un canal y hay entrada de iones. Activación de un metabolito que a la larga abre un canal de iones (el ionotrópico produce el movimiento inmediato de iones). Los dos tipos de receptores pueden estar dentro de una misma sinapsis. Fig. 9.16. Receptor metabotrópico. Fig. 9.17. Diferencia entre receptor ionotrópico y metabotrópico. Otros canales: Al liberar el Nt hay un canal ionotrópico de Cl-‐^ o de K+. El de Cl-‐^ inhibe la despolarización al meter más cargas negativas. El de K+^ también porque saca cargas positivas, se hiperpolariza. à Potencial de membrana y de acción : PM es la diferencia entre las cargas de dentro y de fuera. PA es aquel valor umbral en el que al llegar ahí se produce toda la “carrera” hasta llegar a la sinapsis.
-‐ Función mecánica o de soporte: en varios sitios, pero especialmente interesante en las aferencias y eferencias de la médula espinal. En las aferentes y eferentes, al llegar al sitio de contacto, es muy abundante la astroglia para que el nervio no se rompa. -‐ Guía axonal: pistas de guía de axones o formación de tabiques para evitar que el axón se pierda. -‐ Regulan el medio extracelular: a nivel de pH, metabolitos (K, CO 2 , amonio…) -‐ Capaces de secretar algunas sustancias: producen parte de la lámina basal, secretan factores tróficos (BDNF: factor neurotrófico, CNTF, GDNF): promueven la supervivencia de las neuronas. -‐ Regulación del balance hídrico: expresión de Aquaporina 4: permite el libre movimiento del agua de un lado a otro. Cuando estas no funcionan correctamente à edema cerebral. Puede haber edemas vasculares (acumulación de agua en la sustancia extracelular) o citotóxicos (acumulación intracelular). -‐ Implicadas en respuesta inmune: presenta de forma constitutiva MHC-‐I pero también es capaz de presentar, bajo fenómenos de activación, MHC-‐II. En ese momento pueden actuar como macrófagos, APCs y secretar IL-‐ 1 , TNF, IFN… -‐ Patologías: hay unos fallos astrogliales que producen patologías de otro tipo, como por ejemplo en la encefalopatía hepática donde el daño es primero astroglial y después neuronal. à Inciso : existe un término de Glía radial, son células muy alargadas con prolongaciones de disposición radial. Son importantísimas en el desarrollo ontogénico del SN. Algunas tienen carácter astroglial, es decir, astrocitos que forman parte de la glía radial. Células de Bergmann: en el cerebelo, células alargadas. Célula de Müller: en la retina, limita la retina entera. Oligodendrocitos Glía de escasas prolongaciones. Núcleo más oscuro y pequeño que los astrocitos. Están muy emparentados con los astrocitos porque ambos derivan de la misma célula. Los oligodendrocitos junto a los astrocitos forman la macroglía. Clasificación : -‐ Oligodendrocitos satélite: en sustancia gris. Son satélites de las neuronas. Función no clara, metabólica y probablemente de regulación del medio extracelular a nivel de pH (presentan anhidrasa carbónica). -‐ Oligodendrocitos intermedios: en las zonas entre sustancia blanca y gris, no hay límites claros. -‐ Oligodendrocitos interfasciculares: en sustancia blanca. Mucho más grandes, función fundamental de formación de mielina, rodean a los axones. Microglía Origen mesodérmico, derivan de monocitos sanguíneos que entran al tejido nervioso y adoptan esa forma. Expresan MHC-‐II y otros marcadores típicos de fagocitos activos. Su función fundamental es la de activar la respuesta inmune y se distribuyen de manera homogénea por el tejido nervioso. Es el macrófago más importante del tejido nervioso, pero hay más. Hay una cierta “obsesión” por proteger el SN frente a inflamaciones por lo que existen otros macrófagos para impedir esto: células supraependimarias, macrófagos meníngeos, células del epiplexo (en los plexos coroideos) y pericitos (rodeando a los vasos sanguíneos). También hay macrófagos marginales que se producen a partir de astrocitos, oligodendrocitos y ependimocitos al recibir ciertos estímulos.
Ependimoglía o ependimocitos Forman un epitelio dentro del tejido nervioso, tapizando el tubo neural, en contacto con el líquido cefalorraquídeo. Suele ser cúbico monoestratificado pero a veces es pseudoestratificado, en el cual todas las células tocan arriba (la luz), y no todas tienen el núcleo a la misma altura. Como célula epitelial tiene una serie de especializaciones como cilios y microvellosidades (en la zona apical), mantiene una serie de complejos de unión en la zona lateral y una prolongación distal normalmente en principio no muy larga que se mete al tejido nervioso y suele acabar en un vaso sanguíneo. Cuando esta prolongación atraviesa todo el tejido nervioso y llega la zona apical de la célula al ventrículo (líquido cefalorraquídeo) y la zona distal a la lámina basal de la meninges, se llama tanicito. El tanicito en realidad es un ependimocito que pertenece a la glía radial, y que está en contacto con el interior y el exterior del tejido nervioso. Existen además células de los plexos coroideos que forman el líquido cefalorraquídeo. GLÍA DEL SNP Célula de Schwann Función fundamental de protección a las fibras, ya sean mielínicas o amielínicas. Células satélite (anficitos o células capsulares) Están en los ganglios. Célula a caballo entre el astrocito y el oligodendrocito. Teloglía Está rodeando al telodendron (protege a la unión mioneural). FIBRA NERVIOSA: prolongación de una célula. Dentro del SNP puede ser: 1 -‐ Fibra mielínica: rodeada por lámina basal. Tiene un axón que va recubierto por una capa de mielina. Esa envuelta no es continua, tiene una serie de estrechamientos llamados nodos de Ranvier. Cada uno de estos nodos está formado por una célula de Schwann, cada nodo es una célula que forma mielina. Además del nodo de Ranvier, aparecen unas zonas de fisuras donde se desempaqueta la mielina, se piensa que es para que no se dañe la mielina al tirar del axón: fisuras de Schmidt-‐Lanterman. Fig. 9.19. Nodo de Ranvier y fisuras de Schmidt-‐Lanterman.
Estructura y composición de la mielina Es como un cable que rodeas de cinta aislante y le das vueltas. Según se va introduciendo la célula formadora, se van formando más capas de mielina y se forman dos líneas: la línea densa mayor y la línea intraperiódica. La línea intraperiódica son las caras E de la membrana y la sustancia extracelular. La línea densa mayor son las caras P de la membrana y el poquito citoplasma que quede. La mielina está formada sobre todo por lípidos, y luego también por proteínas. Los 3 lípidos más abundantes (además de fosfolípidos, etc.) son: galactosilceramida (galactocerebrósido), colesterol y un plasmalógeno (dos ácidos grasos con un enlace éter y otro éster). En cuanto a las proteínas, en el SNC las más importantes son: MBP (proteína básica de mielina que consigue aproximar las caras P, ya que las membranas tienen cargas negativas, pero esta proteína tiene cargas positivas y las une), PLP (proteína proteolipídica, sirve para interaccionar una cara con otra para estabilizar las dos caras E) y MAG, que une toda la mielina a una integrina que va en el axón. También está MOG, asociada a oligodendrocitos, pero no es importante. En el SNP: P 2 (hace lo mismo que la MBP), P 0 (hace como la PLP y la MBP a la vez) y PMP 22 que interaccionan entre sí para estabilizar las caras E de la mielina. Fig. 9.21. Proteínas mielínicas del SNC y SNP. Fig. 9.22. Estructura de la mielina (aquí aparece MAG).
Organización histológica SNC Sustancia gris En ella aparecen todos los cuerpos neuronales (somas de las neuronas, prolongaciones), los astrocitos protoplásmicos y los oligodendrocitos satélite, y tiene mayor vascularización que la sustancia blanca. La sustancia gris es externa en el encéfalo e interna en la médula espinal; el cambio se da justo a nivel de médula oblonga. El neuropilo es una región comprendida entre varios cuerpos celulares o somas de neuronas de la sustancia gris del encéfalo y la médula espinal, todo lo que no son los somas neuronales está aquí. La microglía aparece tanto aquí como en la sustancia blanca. Sustancia blanca El gran componente que hace que se llame blanca son axones mielínicos de muy distintos calibres y algunos amielínicos. Acompañando hay astrocitos fibrosos y oligodendrocitos particulares o interfasciculares, encargados de sintetizar y formar la mielina. Menor vascularización. SNP Ganglios Cápsula conjuntiva con neuronas dentro. Nervios Estructura alargada parecida a músculo. Aquí hablamos de epineuro (fuera), perineuro (tabica en fascículos) y endoneuro (conjuntivo que rodea al nervio/axón). Un fascículo es un conjunto de axones dentro de un nervio. Todo es colágeno tipo I excepto el colágeno del endoneuro que es colágeno tipo III. Ontogenia del Sistema Nervioso En principio el SN es un tubo, el tubo neural. Todo comienza a partir de una capa de ectodermo. En la blástula hay una región llamada neuroectodermo que tiende a curvarse, formando el tubo en el interior. Las células de ese tubo forman una parte interior llamada ventrículo. Aquí se encuentran las células neuroepiteliales o NSC (células madre neurales) que tienen los núcleos a distintas alturas, pero todas tocan en ambos extremos. Este efecto se debe a la existencia de un ciclo celular en el cuál, al proliferar, se va moviendo el núcleo dependiendo de la fase en la que se encuentre. En G1 se encuentra cerca del ventrículo, en G2 se va alejando…etc. Al final, la célula se divide de una forma o de otra dependiendo de si el plano de división es radial (paralelo al radio de la estructura) o perpendicular. Todo esto genera diferentes tipos celulares. Si el plano es radial, se genera una estructura igual (células más o menos simétricas que tocan los lados) y si es perpendicular, una célula toca abajo y la otra se queda libre. El plano radial promueve un aumento del número de células y el perpendicular/oblicuo la diferenciación (población apical en contacto con la luz y población basal). Posteriormente, las células apicales se transformarán en espongioblastos, con cierto carácter glial, y las basales tendrán una capacidad proliferativa mayor que las apicales. Ambas pueden generar tanto neuronas como glía por un proceso de oleadas proliferativas, que serán más o menos largas dependiendo de la zona en la que se encuentren. En el individuo adulto no existen oleadas proliferativas, pero existen determinadas áreas donde quedan nichos de células madre neuronales. Hay 2 sitios principales: -‐ La zona subventricular del estriado está implicada en el establecimiento de la memoria. -‐ Zona hipocampal: estructura con pliegues que parecen dientes (giro dentado). Implicada también en el establecimiento de la memoria. -‐ Otros: epitelio nasal, retina, médula espinal pegada al epéndimo, bulbos olfatorios, zona ependimaria.
Enfermedades de tipo lisosomal y peroxisomal: casi todas afectan a la mielina al afectarse el metabolismo lipídico. Suelen faltar enzimas de degradación de lípidos, por lo que los lisosomas se llenan de lípidos. A nivel lisosomal: Fabry, Gaucher, Tay-‐Sachs, Niemann-‐Pick…En cuanto a los peroxisomas, es por una síntesis incorrecta, síndromes de: Zellweger, ADL (leucodistrofia), Refsum… Enfermedades desmielinizantes: -‐ De carácter alérgico o infeccioso: esclerosis múltiple (autoinmune, los macrófagos degradan mielina, encefalitis alérgica experimental como modelo de estudio) afecta al SNC. Síndrome de Guillen-‐Barré: empieza con pérdida de sensibilidad, etc. y al final afecta al SNP. -‐ Genético: enzimas con mutaciones que no pueden realizar su función ya sea degenerativa o de síntesis. -‐ Síndrome de Charcot-‐Marie-‐Tooth: Afecta a P0/P -‐ Enfermedades de carácter dietético: Ingestión de tóxicos como Pb. Deficiencias vitamínicas -‐ Por daño neuronal: el daño neuronal sería un efecto, no la causa. Regeneración y trasplante:
- SNP : regeneración casi completa, al haber cortes, lesiones…se suele regenerar entero. Esto se debe a que cuando hay lesiones, acuden los macrófagos y secretan entre otras, IL-‐ 1. Esta IL-‐1 interacciona con las células de Schwann y estas empiezan a producir de forma masiva NGF (factor de crecimiento neurotrófico), las células de Schwann proliferan y se regenera todo al producirse el nicho que permite el crecimiento de los axones.
- SNC : pese a que existen nichos de células madre, no existe una buena capacidad regenerativa. Existen astrocitos y oligodendrocitos que forman cicatrices y ya no se puede regenerar la zona. La intención actual es reparar la zona (no regenerar), es decir, que en la lesión se incluya algo nuevo para ver si se repara (con células cultivadas en laboratorio). Tania Varela Chorén 2014 -‐ 2015
