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CELULAS PRESENTADORAS DE ANTIGENO
Durante varias décadas la inmunología se centró en el estudio de los antígenos y de los linfocitos, sin embargo, estos dos “sujetos” sin la presencia de las células presentadoras de antígeno (del inglés antigen presenting cells, APCs) no llevarían a ningún tipo de inmunidad La respuesta inmune innata o inespecífica representa la primera línea de defensa frente a una infección. El conjunto de mecanismos que se llevan a cabo durante la respuesta inmune innata no son específicos de un patógeno particular, sino que incluyen componentes celulares y moleculares, que reconocen clases de moléculas comunes a los patógenos que se encuentran con frecuencia. La respuesta inmune adaptativa o específica es aquella capaz de reconocer y eliminar de manera selectiva microorganismos y moléculas extrañas específicas, es decir, antígenos ajenos o extraños al organismo y, para que esto sea posible se necesita la presencia de las APCs. Las APCs, por tanto, son las células encargadas de iniciar y modular la respuesta inmune adaptativa actuando como puente entre ésta y la respuesta inmune innata. Su misión consiste en capturar, procesar y presentar antígenos a los linfocitos T con la finalidad de instaurar una respuesta inmune eficaz frente al antígeno en cuestión. La APC por excelencia es la célula dendrítica (del inglés Dendritic Cell, DC), también referida como APC profesional. No obstante, y de forma general, bajo determinadas condiciones, como por ejemplo el transcurso de algunas enfermedades, los macrófagos y los linfocitos B también pueden presentar antígenos, aunque su habilidad para ello es bastante inferior si lo comparamos con la de las células dendríticas. (Im, 2009) Tradicionalmente se ha dividido a la respuesta inmune en innata y adaptativa; en realidad es un proceso continuo donde en un primer tiempo la respuesta inmune innata inicia la defensa del organismo, dando tiempo a la respuesta adaptativa a montarse y dar una respuesta específica.
El punto de unión de la respuesta inmune lo representa la presentación de antígeno, donde la célula presentadora procesa los antígenos y muestra una secuencia peptídica a los linfocitos para poder, a partir de este momento, dar una respuesta específica, ya sea con elementos celulares o humorales. Las células presentadoras de antígenos se encuentran representadas por las células dendríticas, los macrófagos y linfocitos B, y de forma inducida por los fibroblastos, células endoteliales y epiteliales. Dentro de las células presentadoras, se considera a la célula dendrítica como el prototipo de célula presentadora, tienen diferentes características como son sus proyecciones membranosas y espiculadas, que son positivas a ATPasa y esterasa inespecífica, y pueden presentar diferentes proteínas de membrana, muchas de las cuales le permiten identificar patrones moleculares asociados a patógenos (PAM´s) y otras proteínas que servirán como moléculas presentadoras, así como otras moléculas accesorias que son necesarias en la activación del linfocito, formando así la sinapsis inmunológica. Consideraremos la presentación de péptidos, tanto extracelulares, como intracelulares y antígenos lipídicos. Hay que conocer los principios de la presentación del antígeno, en primer lugar, hay que recordar que los linfocitos T son capaces de reconocer péptidos y no otras moléculas y que estos péptidos son capaces de unirse al MHC. A diferencia de la respuesta humoral, los linfocitos sólo son capaces de reconocer determinantes antigénicos consistentes en secuencias peptídicas en forma lineal, ya que no reconocen a los antígenos conformacionales. Y como ya mencionamos, la sola presencia del antígeno no es suficiente para la activación del linfocito, sino que depende de que el antígeno esté unido a un MHC, así como la presencia de moléculas coestimuladoras para formar la sinapsis inmunológica. Dentro de este proceso tenemos dos vías principales para la presentación de péptidos que se han nombrado de acuerdo al producto del MHC, como vías del MHC I y vía del MHC II, asociándose de forma común a antígenos intracelulares y extracelulares respectivamente, por lo que es importante recordar las diferencias entre estos dos productos: Camila Elizabeth Mendoza Guamán Celular: 0981611090
CELULAS DENDRITICAS
Las células dendríticas son “presentadoras profesionales de antígenos”, y juegan un papel clave en el inicio y en la regulación de la respuesta inmunitaria. Se localizan en todos aquellos sitios del organismo que pueden servir de puerta de entrada a los antígenos. Se encuentran en la sangre, el tejido linfoide, el intestino, el pulmón, el hígado y la piel, entre otros órganos, y ejercen una función de estimulación inmunológica al captar antígenos y presentarlos a los linfocitos, los cuales se activan para producir la respuesta inmunitaria. Además, su función es crucial en la inducción de la tolerancia inmunológica. Las CD maduras (CDm) presentan una morfología propia, caracterizada por la presencia de numerosos procesos membranosos que pueden tomar la forma de dendritas, pseudópodos o velos. Contienen altas concentraciones de estructuras intracelulares relacionadas con el procesamiento antigénico, como endosomas, lisosomas o los gránulos de Birbeck de las células de Langerhans de la epidermis. Están presentes en tejidos y órganos linfoides y no linfoides, así como circulantes en linfa aferente y sangre periférica. Reciben diferentes nombres según la ubicación, pero guardan características y funciones similares entre sí. Fuera de tejidos linfoides, son abundantes en piel, faringe, esófago alto, vagina, ectocérvix y ano, y en las superficies mucosas de los sistemas respiratorio y gastrointestinal. Extienden sus procesos membranosos entre las estrechas uniones de las células epiteliales sin alterar la función de la barrera epitelial. Esto aumenta la captura de antígenos del entorno incluso si no hay infección o inflamación, conduciendo al silenciamiento del sistema inmune ante los antígenos ambientales inocuos. Aparecen en las regiones T dependientes de los ganglios linfáticos y bazo, donde se las conoce como células interdigitantes. En el bazo son más numerosas, ya que hay nidos de ellas en la periferia del área de linfocitos T, donde están posicionadas como puentes a través de los cuales deben pasar los linfocitos para entrar en el torrente sanguíneo. Las células dendríticas foliculares se encuentran en los centros germinales de los folículos secundarios Camila Elizabeth Mendoza Guamán Celular: 0981611090
de las áreas de linfocitos B de ganglios linfáticos y bazo, siendo parte integral del microambiente del folículo. También están presentes en el timo, sobre todo en la región medular. En linfa aferente se las conoce como células veladas, representando células de Langerhans migrantes en tránsito desde la piel al ganglio linfático donde se transformarán en células interdigitantes. En sangre periférica constituyen menos del 2% de las células mononucleares. También se encuentran en corazón, hígado, parénquima pulmonar y lámina propia del intestino. En el cerebro no se han descrito; sin embargo, las células de la microglía se asemejan a CD por la forma y por sus marcadores de membrana. Las CDs tienen su origen en la médula ósea, donde las células madre se diferencian y migran como precursores de CDs hacia la sangre. Desde allí, las CDs inmaduras buscan los tejidos en los que actúan como células centinela, vigilando la posible entrada de patógenos invasores, a los cuales capturan, procesándolos en fragmentos antigénicos. Una vez que se ha capturado el patógeno, la DC inmadura recibe señales de activación, que inician su maduración y migración a los órganos linfoides secundarios donde presentan los antígenos procesados a los linfocitos T vírgenes para la inducción de una respuesta inmune específica frente a esos antígenos.
Funciones de las células dendríticas
Las CD estimulan a los linfocitos T de una manera mucho más potente que los macrófagos o los linfocitos B. Su expresión de moléculas de MHC es entre 10 y 100 veces mayor que la de los linfocitos B. Imágenes a tiempo real de CD murinas y linfocitos T naive en ganglios linfáticos intactos revelan que una CD puede interaccionar hasta con 500 linfocitos T en una hora. La activación eficaz de los linfocitos T por parte de las CD necesita de varias señales consecutivas. Las CD pueden activar tanto a linfocitos T CD4+^ como linfocitos T CD8+^ por presentación antigénica vía MHC clase II y MHC clase I, respectivamente, lo que constituiría la primera señal. La segunda señal se realiza por la interacción con moléculas coestimuladoras presentes en las CDm: CD80 y CD86 con el receptor linfocitario CD28, y la familia TNF con los Camila Elizabeth Mendoza Guamán Celular: 0981611090
Es reseñable el papel de la CD en la generación de la tolerancia inmunológica antígeno-específica en el control de los fenómenos autoinmunes. Las CD tímicas promueven la eliminación de los linfocitos T autorreactivos^63 , y las CD periféricas inducen tolerancia principalmente en su estado inmaduro o semimaduro^64. Como ya se ha comentado, la presentación antigénica en ausencia de moléculas coestimuladoras o sin IL-12 inducen linfocitos T reguladores que suprimen la respuesta inmune mediante la secreción de IL- y TGFβ. Las propias CD sufren un proceso de parada madurativa y se vuelven tolerogénicas en presencia de sustancias como esteroides, vitamina D3, IL-10, TGFβ o CTLA-4 producido por la población reguladora CD4+CD25+FoxP3. (Vázquez, 2012)
TIPOS DE CÉLULAS DENDRÍTICAS:
Las CDs van a poder clasificarse en base a distintos criterios como su localización en el organismo, su estado de madurez o si origen: Según su localización en el organismo: Las CDs presentan un nivel de heterogeneidad que no solo se refleja fenotípicamente o en sus distintos orígenes sino también en las diferentes denominaciones que reciben según su localización anatómica. Las CDs circulan en sangre como células precursoras mieloides o linfoides, representando aproximadamente el 1% de las células mononucleares de sangre periférica (PBMCs). En los tejidos no linfoides, a nivel de la piel se encuentran las CDs epidermales, también conocidas como “Células de Langerhans” (CL), que contienen unas estructuras intracitoplasmáticas de gran tamaño llamadas gránulos de Birbeck, mientras que en la dermis existen las “CDs dermales”, las cuales pertenecen a una subpoblación más amplia de “CDs intersticiales”, las cuales se presentan a nivel de la mayoría de órganos, incluyendo hígado, riñón, corazón y otros tejidos conectivos. Las “CDs asociadas a superficies mucosas” se encuentran en la mucosa de la cavidad oral, de tracto intestinal y tracto respiratorio. Estas poblaciones de células dendríticas presentes en tejidos no linfoides actúan como células centinela captando antígenos en las barreras de entrada al organismo. Una vez que se han captado los antígenos, las CDs migran hacia los órganos linfoides donde Camila Elizabeth Mendoza Guamán Celular: 0981611090
llevan a cabo la presentación de antígeno a los linfocitos T para que éstos sean activados. Aunque el término CL se usa principalmente para referirse a las CDs de la epidermis, este término se ha extendido a las CDs presentes en todos los epitelios estratificados. En los tejidos linfoides, el centro germinal, que es el microambiente que permite la generación de linfocitos B de memoria, también contiene “Células Dendríticas Foliculares” (CDF) y “CDs de los centros germinales” (CDCG). Las CDCG son potentes CPA para los linfocitos T. Por el contrario, las CDF tienen la peculiar capacidad de captar antígenos en forma de complejos inmunes durante largos periodos de tiempo y promover la activación y selección de linfocitos B de los CG. Dadas las importantes diferencias fenotípicas y funcionales con el resto de CDs, las CDF serán estudiadas con mayor detalle en el apartado de CDs de origen mesenquimal. Las CDs que han capturado antígenos y que han migrado desde la piel, otros tejidos intersticiales no linfoides, y de superficies mucosas hacia linfa aferente son reconocidas como “CDs de linfa aferente”, también llamadas “Células veladas o veliformes”, que deben su nombre a los procesos en forma de velo que presentan en la superficie. Estas células migrantes representan una fase intermedia entre las células de Langerhans (CDs inmaduras por excelencia) y las “CDs Interdigitantes” (CDI) en las que se transforman. Estas últimas están presentes principalmente en las áreas T de los órganos linfoides secundarios, presentan un alto grado de maduración y pueden iniciar respuestas inmunes por activación de linfocitos T vírgenes. Al contrario de lo que sucede con las CL, las “CDs del timo” (CD tímicas) parecen ser células no migrantes, que son generadas en el timo, donde completan su ciclo de vida. Por esto, es más probable que sólo se encuentren y presenten antígenos propios, estando así implicadas en la selección negativa de linfocitos T. Ver apartado de células dendríticas y tolerancia inmune. Según su madurez: Ya se ha visto anteriormente que las CDs tienen la capacidad de captar antígenos extracelulares, procesarlos en distintos compartimentos de su citoplasma y asociarlos con moléculas CMH-II de su superficie para que sean presentados a los linfocitos T. Sin embargo, no todas las CDs tienen la misma Camila Elizabeth Mendoza Guamán Celular: 0981611090
CDs varían en la expresión de marcadores de superficie. La diversidad de funciones de las CDs en la regulación del sistema inmune (respuestas inmunes innatas, adaptativas (Th1-Th2), tolerancia inmune, producción de linfocitos T reguladores, etc.) reflejan las heterogéneas subpoblaciones con diferente origen y plasticidad funcional.
- De origen mesenquimal: Las CDF se diferencian del resto de CDs por ser células estromales típicas de tejido conectivo que se originan por tanto de precursores mesenquimales. Estas células se han incluido en esta revisión para dejar claras las diferencias con respecto al resto de CDs de origen hematopoyético, ya que lo único que comparten con ellas es la morfología dendrítica. En este sentido, las CDF no son verdaderas presentadoras de antígenos ya que no expresan moléculas del CMH-II, y por tanto no presentan antígenos procesados a los linfocitos T CD4+. En su lugar, presentan antígenos completos en forma de complejos inmunes a los linfocitos B, ayudando a su activación o maduración selectiva y contribuyendo en la formación de los centros germinales y de células plasmáticas y de linfocitos B de memoria. Siempre que se hable del término CDs en esta revisión, nos referiremos exclusivamente a las de origen hematopoyético, utilizando la denominación completa de CDF cuando queramos referirnos a estas últimas. (Im, 2009)
Bibliografía
(Im, 2009: , (Im, 2009), (Hernández, 2006: , (Hernández, 2006), (Amezquita, 2015: , (Amezquita, 2015), (Vázquez, 2012: , (Vázquez, 2012), Camila Elizabeth Mendoza Guamán Celular: 0981611090
