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FORMAS FARMACÉUTICAS SÓLIDAS
TABLETAS
PARTE IV
QFB. Oscar Arturo Manzano Yescas QFB. Marco Tulio Morales Delgado
Grupo Gylsa, S.A. de C.V. Tel 56114565
INTRODUCCIÓN
Las tabletas son formas farmacéuticas sólidas de dosificación unitaria, obtenidas por compresión mecánica de granulados o de mezclas de polvos con uno o varios principios activos, con la adición, en la mayoría de los casos, de diversos excipientes.
Las tabletas constituyen en la actualidad la forma farmacéutica sólida más administrada por vía oral. Contienen uno o más principios activos y diversos excipientes, llamados en ocasiones coadyuvantes, y se obtienen por compresión de la mezcla resultante de unos y otros. La forma, el tamaño y el peso de los comprimidos pueden variar sensiblemente de unos a otros. Por lo general, el tamaño se sitúa entre 5 y 17 mm; el peso, entre 0.1 y 1. g, y la forma puede ser redonda, oblonga, biconvexa, ovoide, etc. (Fig.1) Sobre la superficie pueden llevar una inscripción y una ranura para fraccionarlos y facilitar así el ajuste posológico a las necesidades individuales.
Figura 1. Diversas Formas y Tamaños de Tabletas
CLASIFICACIÓN
Podemos clasificar a las tabletas de administración oral en tres grupos:
- Tabletas no recubiertas.
- Tabletas recubiertas a) Con recubrimiento de azúcar. b) Con recubrimiento de película fina.
- Tabletas especiales
a) Efervescentes b) De disolución en la cavidad bucal: tabletas bucales y sublinguales c) Con recubrimiento gastrorresistente o entérico d) De capas múltiples e) De liberación controlada o modificada, que puede ser sostenida, retardada o prolongada , lenta, rápida o acelerada, o pulsátil f) Masticables.
CARACTERÍSTICAS DE LAS TABLETAS
En la tabla 1, se enlistan algunas de las ventajas y desventajas de esta forma farmacéutica
Tabla 1. Ventajas y Desventajas de las Tabletas
Propiedades del Cristal y Polimorfismo
Muchas sustancias activas aparecen en más de un forma polimorfa. La forma es determinada por ciertas condiciones durante el paso de cristalización (Fig. 2). Ocasionalmente los principios activos son precipitados de una manera tal que las moléculas no se organizan en ningún patrón de sistema, dando por resultado un polvo amorfo. Es también posible que los sólidos encierren solventes estequiometricamente para formar solvatos.
Aunque son químicamente idénticos, las diferentes formas polimorficas de los compuestos están asociadas con diferentes energías libres y por lo tanto poseen diferentes propiedades físicas que pueden impactar significativamente en el funcionamiento del producto. Estas incluyen diferencias en la solubilidad y la velocidad de disolución (afectando la biodisponibilidad), estabilidad del estado sólido (afectando la potencia), características de deformación (afectando la compactibilidad), y el tamaño de partícula y forma (afectando la densidad del polvo y las propiedades de flujo). La forma con la energía más baja es la más estable.
La transformación polimórfica puede ocurrir durante el proceso farmacéutico, por ejemplo en la reducción del tamaño de partícula, en la granulación húmeda, en el secado e igualmente durante el proceso de compactación. Diferentes pruebas son empleadas para determinar las propiedades del cristal incluyendo el análisis térmico diferencial, calorimetría diferencial de barrido, y difracción de rayos X.
Figura 2. Cristal de Carbamazepina Obtenida de una Solución Supersaturada.
Obtención de polimorfos
La obtención de los polimorfos es afectada por los siguientes parámetros.
- Manipulando adecuadamente los índices de cristalización
- Naturaleza del disolvente
- Temperatura
- Velocidad de enfriamiento
- Agitación
- Cantidad de disolvente usado
- Pureza del disolvente
Desde el punto de vista biofarmacéutico la importancia del polimorfismo reside en que las distintas formas van a diferir entre si con relación a la solubilidad, forma cristalina, compactación de los polvos, propiedades de flujo, estabilidad, hay que conocer el polimorfismo porque puede ser necesario recurrir a las diferentes formas polimórficas en relación a la estabilidad y biodisponibilidad del medicamento (Fig. 3)
Figura 3. Diferentes Formas Polimórficas de la Carbamazepina.
Las formas polimórficas metaestables que son más solubles, son más biodisponibles. Al trabajar con una forma polimórfica metaestable hay que tener en cuenta su falta de estabilidad, hay que añadir sustancias a la formulación que aseguren la estabilidad, conocer el origen de la inestabilidad, origen del polimorfo en su forma metaestable para
4.- Métodos térmicos ; análisis térmico diferencial, calorimetría diferencial de barrido, análisis gravimétrico térmico.
Análisis térmico diferencial. Compara entre la temperatura de la muestra y la del material de referencia, cuando ambas se calientan en un mismo horno común a una velocidad de calentamiento controlada. Los cambios de temperatura se deben a transiciones de entalpía y pueden ser endotérmicos o exotérmicos y suceden durante los cambios físicos o químicos de la sustancia que son detectadas por un método diferencial, desfase entre la muestra y la sustancia de referencia plasmado en un termograma. El método se aplica en fenómenos de solvatación, transiciones polimorficas, observación de mezclas eutecticas, análisis de pureza de sustancias medicamentosas y para conocer estudios de estabilidad del medicamento.
Calorimetría diferencial de barrido. Mide la energía necesaria para que la sustancia estudiada y la de referencia se mantengan a la misma temperatura, determinando así la entalpía de fusión. Se detectan polimorfos, pureza de la sustancia y de los posibles polimorfos.
Análisis gravimétrico térmico. Determina la perdida de peso en función de la temperatura a velocidad de calentamiento controlado, básicamente cuantitativo.
Tamaño de Partícula, Forma y Área superficial.
No hay característica quizá más importante en un fármaco que el tamaño de partícula en la determinación funcional de una formulación. Esto es particularmente cierto en los casos donde el fármaco es pobremente soluble.
La reducción del tamaño de partícula (micronización) es a menudo utilizada para incrementar la velocidad de disolución. Las partículas pequeñas presentan una gran área superficial por unidad de peso a la disolución media y por lo tanto se disuelve más rápido que las partículas grandes. El tamaño de partícula y el área superficial, son dos de las más importantes propiedades determinantes en la velocidad de solubilidad del fármaco así como la potencia y la biodisponibilidad. Son numerosos los ejemplos de problemas de biodisponibilidad y bioequivalencia debido a un inapropiado tamaño de partícula del fármaco.
El tamaño de partícula y la forma del cristal juegan un papel importante en la homogeneidad en la mezcla de polvos y la fuerza del mezclado. La segregación durante el proceso de compactación tiene un efecto significativo en el contenido de uniformidad en el producto final. El tamaño de partícula puede también afectar la estabilidad del principio activo. El área superficial es crítica para la interacción de los excipientes en las tabletas y pueden afectar grandemente la estabilidad. Los métodos para determinar el tamaño de partícula y la forma incluyen la microscopia óptica, la microscopia electrónica de barrido, análisis de malla, y varios equipos electrónicos de contadores de partículas. Otros métodos están disponibles para medir el área superficial incluyendo permeabilidad del aire y varias técnicas de adsorción de gases.
Características Reologicas del Polvo
Las características reologicas del polvo son extremadamente importantes en los procesos farmacéuticos El conocimiento real de la densidad del polvo del principio activo así como de los excipientes es extremadamente útil:
- (^) Proveen perspectivas en cuanto al tamaño final de la tableta y el tamaño y tipo de equipo necesario para el proceso.
- (^) Anticipan problemas en la mezcla física del polvo y de la homogenidad del granel y producto final por que las diferencias significativas en la densidad real pueden resultar en segregación.
- (^) Anticipan problemas en las propiedades de flujo, como las propiedades que son afectadas por la densidad.
- (^) Identifican diferencias en lotes y materias primas de diferentes proveedores por las diferentes formas polimorficas al exhibir diferentes densidades reales.
Una comparación de la densidad real y densidad aparente y pueden dar información de la porosidad total, porosidad interparticular e intraparticular.
El contenido de humedad y la higroscopicidad de los excipientes es particularmente importante, durante el proceso del producto así como del producto final, la estabilidad puede ser afectada. La higroscopicidad, los isotermas de humedad, el contenido de humedad en equilibrio pueden ser determinados por análisis termogravimetricos y métodos de titulación por Kart-Fischer
Para la evaluación de las propiedades de flujo son utilizados los siguientes métodos.
- (^) Angulo de Reposo.
- (^) Densidad Aparente y Relativa.
- (^) Índice de Carr.
- (^) Velocidad de flujo.
- (^) Observación directa de variación de peso durante la corrida de tableteado.
La última meta del análisis de flujo es identificar el polvo y la mezcla de polvos para proveer la menor variación de peso en el producto final
Solubilidad y Permeabilidad
En algunos casos, la velocidad de disolución en el fluido gastrointestinal es el paso límite en la absorción. Los requerimientos de bioequivalencia establecidos por la FDA
- Cromatografía de Líquidos de Alta Resolución (CLAR) y Cromatografía en Capa Fina (CCF) son comúnmente utilizados con muestras de control inicial
- Análisis térmico diferencial
Los estudios de compatibilidad son esenciales para la caracterización de las materias primas y la formulación final.
PARTES Y PROPIEDADES DE LAS TABLETAS
La parte central de una tableta es el núcleo. Las tabletas sin recubrimiento constan únicamente de núcleo. El principio de fabricación de los núcleos es simple, pero su aplicación plantea bastantes problemas habitualmente. No basta con colocar la cantidad necesaria de polvo o granulado en la matriz de una tableteadora y compactarlo entre dos punzones. Es preciso que ese polvo o granulado reúna una serie de condiciones: por un lado, las partículas han de aglutinarse suficientemente para resistir a golpes y manipulaciones tras la compresión, y, a la vez, deben deslizarse sin resistencia por la máquina y no adherirse a los punzones ni a otras partes; por otro lado, los comprimidos tienen que disgregarse dentro del organismo para liberar el principio activo y disolverse en los líquidos biológicos para su absorción. Además, es muy importante que las tabletas permanezcan estables física y químicamente durante un determinado periodo de exposición al aire y a la luz, así como a ciertas temperaturas y grados de humedad. Por último, la aceptabilidad de las tabletas por el consumidor tiene igualmente una relevancia nada desdeñable. Esta es, de hecho, una razón fundamental para el recubrimiento del núcleo con sustancias que, por ejemplo, oculten al paladar su sabor amargo.
Por todos estos motivos, los principios activos requieren prácticamente siempre el acompañamiento de excipientes y un tratamiento especial, la granulación, para su transformación en tabletas mediante la compresión.
Excipientes
Diluentes
Los diluentes son sustancias con función de relleno, sin actividad farmacológica, utilizadas para alcanzar el tamaño deseado de las tabletas. Se seleccionan en función de las propiedades de compresión, la solubilidad, la capacidad absorbente, la alcalinidad o
acidez, etc. Uno de los diluentes más utilizados es la lactosa, por su rapidez de disolución en agua y agradable sabor, pero sus propiedades de deslizamiento o flujo son desfavorables. Otros excipientes de uso frecuente como diluentes son el almidón y la celulosa microcristalina.
Tabla 2. Diluentes
Diluente Comentarios
Carbonato de Calcio Insoluble en agua (Cal-Carb, Millicarb, Pharma- Carb,Sturcal)
Fosfato de Calcio Dibásico Insoluble en agua, buenas propiedades de flujo, disponible en forma anhidra (Cyfos, Calstar, Calipharm, Emcompress)
Fosfato de Calcio Tribásico Insoluble en agua (Tricafos, Tri-Cal, Tri-Tab)
Sulfato de Calcio Insoluble en agua (Cal-tab, Compactrol)
Celulosa Microcristalina Buenas propiedades de compresión, puede no necesitar lubricantes, puede actuar como desintegrante (Flocel, Microcel, Avicel, Emcocel, Compactrol)
Celulosa Microcristalina Silificada Combinación de celulosa macrocristalina y dióxido de silicio. (Prosolv)
Celulosa Micronizada (Elcema, Solka-Floc)
Dextratos (Emdex)
tabletas, pero reducen su velocidad de disolución. Aunque pueden utilizarse en seco, en general se agregan a la formulación en solución o dispersión para garantizar una distribución más homogénea. De entre los aglutinantes más utilizados cabe destacar la goma arábiga (acacia) y la gelatina como aglutinantes naturales, y de los sintéticos, la polivinilpirrolidona y ciertos derivados de la celulosa (metilcelulosa y carboximetilcelulosa sódica y hidroxipropilmetilcelulosa).
Tabla 3. Aglutinantes
Aglutinantes Concentración en el fluido de granulación (%p/v)
Comentarios
Goma Arábiga Hasta 20 Produce gránulos muy duros.
Acido alginico 1-
Carbomero 5-10 (Carbopol)
Carboximetilcelulosa Ca 5-15 (Nymcel)
Carboximetilcelulosa Na 5-15 (Nymcel) (Gelycel)
Celulosa Microcristalina ( F l o c e l , M i c r o c e l , Av i c e l , Emcocel, Vivacel)
Celulosa Micronizada (Elcema, Solka Floc)
Etil Celulosa 1-3 (Aquacoat)
Gelatina 5-20 Forma geles con agua fría, por lo tanto se usa en solución tibia, fuerte adhesivo.
Glucosa Liquida Hasta 50
Goma Guar 1-
Hidroxietil celulosa 2-6 (Cellosize)
Hidroxipropil celulosa 2-6 (Klucel, Methocel)
Hidroxipropil celulosa-baja sustitución
Hidroxipropilmetil celulosa 2-5 (Methocel, Pharmacoat)
Silicato de Aluminio y Magnesio
2-10 (Pharmasorb, Veegum)
Maltodextrina 2-10 (Glucidex, Lycatab, Maltrin)
Metilcelulosa 1-5 (Celacol, Methocel)
Polidextrosa (Litesse)
Oxido de Polietileno 5 (Polyox)
Povidona 0.5-5 También conocida como PVP o polivinilpirrolidona. Soluble en a g u a y a l g u n o s s o l v e n t e s orgánicos como el alcohol, puede ser usado en granulaciones no acuosas, muy comúnmente u s a d o , m a t e r i a l s i n t é t i c o ( Povidona K29/32 USP 26, FEUM 8 a^ , Kollidon, Plasdone)
Alginato de Sodio 1-3 (Manucol)
Pasta de Almidón 5-25 Muy comúnmente usado
Almidón Pregelatinizado 5-10 (Lycatab C, Pharma- Gel, Pre-Jel, Sepistab, Starch 1500, Starx
Azúcar Higroscopico, las tabletas pueden e n d u r e c e r d u r a n t e e l almacenamiento.
Agua Apto para sólidos que son fácilmente solubles en agua.
Lubricantes y deslizantes
A veces se les denomina, de manera global, agentes antifricción, pues una de sus funciones principales consiste en reducir o eliminar la fricción entre la mezcla para comprimir. También actúan como reguladores de flujo de la mezcla en la cámara de compresión, lo que constituye propiamente su efecto deslizante. La acción lubricante radica en la disminución de la fricción entre las partículas durante la compresión,
Aceite Vegetal Hidrogenado 1.0-6.0 Insoluble en agua, puede ser usado en conjunción con talco (Lubritab, Sterotex)
Luaril Sulfato de Magnesio 1.0 – 2.0 Soluble en agua tibia
Estearato de Magnesio 0.25 – 5.0 Insoluble en agua, excelente lubricante, reduce la fuerza de la tableta, prolonga los tiempos de desintegración y disolución.
Polietilenglicol 4000 o 6000 2.0 – 5.0 S o l u b l e e n a g u a , m o d e r a d a m e n t e e f e c t i v o , t a m b i é n c o n o c i d o c o m o macrogol (Carbowax)
Lauril Sulfato de Sodio 1.0 – 2.0 Soluble en agua, lubricante moderado, a menudo empleado en conjunción con estearatos (Empicol, Stearowet)
Estearil Fumarato de Sodio 0.5 – 2.0 Poco soluble en agua fría, soluble en agua caliente (Pruv)
Almidón 2.0 – 10.0 Lubricante moderado
Acido esteárico 1.0 – 3.0 Insoluble en agua
Talco 1.0 – 10.0 Insoluble en agua pero no h i d r o f o b i c o. L u b r i c a n t e moderado.
Estearato de Zinc 0.5 – 2.0 Insoluble en agua .
Desintegrantes
Los desintegrantes se utilizan para acelerar la disgregación del principio activo en el agua y en los jugos gástricos, facilitando así su disolución y absorción. Esta función la pueden ejercer en virtud de su solubilidad, mayor que la del principio activo; por ejemplo, cuando este es un poco hidrosoluble. También actúan por su capacidad de hinchamiento, favoreciendo la penetración de los líquidos en el comprimido y la separación de los gránulos. Por último, cuando los comprimidos son efervescentes, el mecanismo de acción consiste en fomentar la liberación de los gases –previamente incorporados- al contacto del comprimido con el agua, lo que conduce a su
disgregación. Desintegrantes de uso frecuente son el almidón de maíz o de papa, la croscarmelosa, la crospovidona y el glicolato sódico de almidón.
Tabla 6. Desintegrantes.
Agente Desintegrante Concentración en la Tableta (%p)
Comentarios
Acido Alginico 2-
Dióxido de Carbono Creado in situ en las tabletas efervescentes
Carboximetilcelulosa Calcica 1-15 (Nymcel)
Carboximetilcelulosa Sódica 1 -5 (Nymcel) (Gelycel)
Celulosa Microcristalina Hasta 10 Para compresión directa, posee a l g u n a s c a r a c t e r í s t i c a s d e lubricante ( Flocel, Microcel, Avicel, Emcocel, Vivacel)
Celulosa Micronizada 5 – 15 (Solka Floc)
Croscaramelosa Sódica 0.5 – 5.0 (Ac-di-Sol, Solutab, Primellose)
Crospovidona 2.0 – 5.0 (Kolidon CL, Poliplasdone XL)
Docusato Sódico 0.5 – 1.0 Actúa sobre todo como agente de adherencia.
Goma Guar 2.0 – 8.
Hidroxipropil celulosa –baja- sustitución.
Silicato de Aluminio y Magnesio
2.0 – 10.0 (Veegum)
Metilcelulosa 2.0 – 10.
Polacrilin Potasico 2.0 – 10.0 Resina de Intercambio Cationico (Amberlite IRP88)
Fosfato de Calcio Dibásico Emcompress, Di-Tab Buenas propiedades de flujo, alta densidad, insoluble en agua.
Fosfato de Calcio Tribásico Tri-Tab Insoluble en agua
Sulfato de Calcio Compactrol Insoluble en agua
Celulosa Microcristalina Avicel, Emcocel, Vivacel, Flocel, Microcel, Ciclocel
Alta compresibilidad, actúa como desintegrante.
Celulosa Micronizada Elcema
Dextrosa Emdex
Lactitol Finlac DC
Lactosa Anhidra Alfa Anhidra Beta Spray-Dried
Pharmatose DCL Pharmatose DCL Fast-Flow, Zeparox, Pharmatose DC
Buenas propiedades de flujo.
Mezcla coprocesada de Lactosa- Celulosa
Cellactose
Maltodextrina Lycatab, Maltrin Soluble en agua, leve efecto lubricante
Manitol Pearlitol Fácilmente soluble en agua
Sorbitol Neosorb, Parteck SI 400, Parteck SI 450
Almidón de Maíz Pregelatinizado
Starch 1500, Starx 1500 Desintegrante
Azúcar-maltodextrina coprecipitada
Des-Tab, Dipac, Un-Tab Buenas propiedades de flujo, sensible a la humedad.
Xylitol Xylitab Fácilmente soluble en agua.
Métodos de Manufactura
La selección del proceso adecuado para fabricar tabletas será determinado por las propiedades reologicas del fármaco, por el nivel de dosis y la economía de la operación.
- (^) Compresión Directa
- (^) Granulación Húmeda
- (^) Granulación Seca
Compresión Directa
Este método consiste en comprimir la mezcla del fármaco y excipientes, los cuales tienen propiedades de fluidez y compresibilidad, esto es mediante la velocidad de flujo y la compresibilidad. (Fig.4)
Deslizante Mezclado Lubricante
Agente Desintegrante Compresión
Ingrediente (s) Diluente Activo (s)
Figura 4. Compresión Directa
Tabla 8. Ventajas y Desventajas de la Compresión Directa
Ventajas Desventajas
