¡Descarga El cicle cel·lular y más Apuntes en PDF de Biología Celular solo en Docsity!
1r Grau en Biologia
1. El cicle cel·lular
1.1. Introducció
Només el podem definir en cèl·lules que estan proliferant. Les cèl·lules que no es divideixen es troben fora del cicle, diem que estan en un estat quiescent G 0 (com
per exemple les neurones, limfòcits(que només es divideixen si reconeixen un antigen
o molècula estranya, aleshores es diferencien i entren en el cicle cel·lular per produir
una resposta autoimmunitària)).
Fases del cicle:
1. Interfase (es diu així perquè no es pot visualitzar gaire bé). Durant la
interfase, en la fase S (síntesi), on es duplica el DNA, i les fases G 1 i G 2 (ve de
GAP). Durant G 1 i G 2 els gens estan actius i fan ARN per sintetitzar proteïnes.
2. Fase M (mitosi i citocinesi).
Hi ha una sèrie de punts de control o checkpoints on la cèl·lula activa una sèrie
de molècules(com les ciclines) per determinar si pot avançar en la realització del
cicle cel·lular o no.
Durada del cicle cel·lular: hi ha cèl·lules que es divideixen molt ràpidament com els embrions de granota. Hi ha moments en els que per aprofitar al màxim les condicions òptimes, les cèl·lules intenten créixer i dividir-se el més ràpid possible. Normalment en els mamífers, el cicle triga entre 24 i 48 hores les cèl·lules es van renovant.
Punts de control o checkpoints: (moments on la cèl es pregunta si la cèl·lula va bé
i pot continuar) hi ha molts, però els més importants són 3:
- G 1 /S punt de restricció o no retorn. Es pregunta si la cèl·lula és prou gran per replicar el DNA i si hi ha danys o no al DNA, si no hi ha, s’inicia el procés de replicació de DNA.
1r Grau en Biologia
- G 2 /M es pregunta si hi ha danys al DNA, si el fus mitòtic està format, si tot el DNA està replicat… si no hi ha males senyals inici de la mitosi
- Sortida de la mitosi es pregunta si tots els cromosomes estan alineats a la placa equatorial i units al cinetocor pels microtúbuls per tal de continuar a l’anafase. Si estan units, es produeix l’anafase, telofase i citocinesi.
1.2. Molècules que intervenen en el control del cicle
cel·lular
CdK kinases depenent de ciclines
En G 1 comencen a sintetitzar-se ciclina D(cdK 4
i cdK 6). Per passar de G 1 a S cal que s’activi el
complex ciclina E–cdk2. Per passar a la fase G 2 s’activa el complex ciclina A cdk2 i cdk1, i per passar a la fase M, cal que s’activi els complex ciclina B-cdk1 (MPF).
Per a que una cèl·lula iniciï el procés de divisió, ha de rebre un tipus de senyal com per exemple el factor de creixement. El factor de creixement mitogènic, que estimula a la cèl·lula a dividir-se. Quan arriba un mitògen sobre la cèl·lula, si aquesta té receptors, s’acobla activació de la proteïna Ras, que activa una quinasa A i aquesta una RK que entra al nucli i que era un factor de transcripció que promovia la transcripció de gens com per exemple el
gen myc(oncogen). El gen myc promou l’activació dels complexes cdK-ciclines de G 1.
La proteïna E2F és un factor de transcripció essencial per a que es dugui a terme aquest procés, estimula la transcripció de tots els gens que intervenen en la fase S, incloent tots els complexos cdk ciclina de la fase S. Aquesta proteïna en realitat està
1r Grau en Biologia Per a que una cèl·lula es pugui dividir, cal que li arribin uns senyals determinats i per això cal que tingui els receptors adequats i que els senyals
(mitògens) actuïn sobre un sol tipus de teixit. Si el
mitògen és reconegut pels receptors, activa una cascada de senyalitzacions, aleshores el receptor es dimeritza i s’autofosforila. L’autofosforilació permet que les proteïnes s’enganxin. Aquestes proteïnes fan que la proteïna Ras canviï un GDP per un GTP i que la Ras unida a GTP activada, actua sobre una quinasa que fosforila la RK i que provoca la transcripció de gens que són reguladors. En aquests gens, hi ha l’activació dels complexes cdk ciclina de G 1. Els complexes cdk ciclina de G 1 són quinases que depenen de ciclines, per això fosforilen. Una de les dianes d’aquest complex és la proteïna del retinoblastoma. La fosforilació de la proteïna Rb fa que es perdi l’afinitat per la proteïna E2F i que aquesta quedi lliure fent que aquesta comenci a fer la seva funció de transcripció de gens.
1.3. Principals punts de control
1.3.1. Control de transició G1/S. Punt de restricció Per a que s’iniciï la replicació cal que sobre el DNA i un
lloc d’origen (lloc concret) es formi un complex de
replicació format per diverses proteïnes, entre elles la cdc6 i la cdc9. Quan s’activen els complexes cdk ciclines de la fase S, aquestes fosforilen les proteïnes, de tal manera que s’alliberen del complex que les inhibia i fan que s’activin iniciant la replicació. És a dir, en el DNA els lloc d’origen de replicació estan reconeguts per un complex que el reconeix, però alhora impedeix que es pugui iniciar la replicació. Només quan rep un senyal adequat i quan s’acaben de sintetitzar els complexos cdk ciclina de la fase S, el complex passa a ser actiu, i fan que les proteïnes
1r Grau en Biologia
reprimides siguin alliberades i que s’hi acabin unint a altres proteïnes necessàries per a iniciar la replicació.
Els llocs d’inici de la replicació nombrosos llocs, formació de forquetes de
replicació… nombrosos orígens. Aquests orígens són seqüències específiques no prou
definides de les quals sabem que s’acumulen unes proteïnes formant un complex que
fins que no li arriben uns senyals adequats no s’activen i inicien la replicació. Quan
arriba el senyal es comencen a transcriure gens que codifiquen proteïnes que
intervenen a la fase S, i els dels complexes cdk ciclina de la fase S.
Dos complexos cdk ciclina, el de G 1 i el de S, en tots dos casos, sobre les seves dianes fosforilen. Aquestes fosforilacions permeten que el procés pugui tenir lloc.
Hi ha proteïnes que acaben de regular aquest procés. Algunes (com quinases o
fosfatases) activen les cdk (que per ser actives han d’estar fosforilades) i algunes
quinases que inactiven. Hi ha llocs que la fosforilació permet l’activació del complex cdk ciclina o llocs on la fosforilació inhibeix el complex cdk ciclina. Totes són quinases que activen o inactiven.
Imaginem que iniciem el procés de replicació però resulta que la cèl·lula s’exposa a radiacions ionitzants, al voltatge químic, etc. El DNA de la cèl·lula presenta trencaments, i si s’està replicant o està començant a replicar-se, la cèl·lula ha de reparar els trencaments i continuar. Si la cèl·lula té nombrosos trencaments pot ser
que la cèl·lula es faci inviable. Els trencaments (un dels tipus d’anomalies que es
produeixen en el DNA) són reconeguts per una maquinària molecular que sempre està
vigilant, i que si reconeix aquestes anomalies, activa unes senyalitzacions que fan que
la p53(gen supressor de tumors, activada té funció supressora de la divisió) inactiva
es torni activa i estable perquè es fosforila i s’allibera la molècula inhibidora. Aquesta
1r Grau en Biologia
El factor MPF està compost per la ciclina B i la
cdk 1 (o cdc2).
Fosforilacions activadores i inhibidores: És un exemple clar de que la seva funcionalitat està regulada. El MPF es sintetitza a finals de la fase S. Comença a sintetitzar-se i es va acumulant però es manté inactiu. Pateix tres fosforilacions amb tres residus, dos de treonina i un de tirosina. 2 quinases fosforilen els tres
residus, un activador i dos inhibidors. Quan la
cèl·lula entra en mitosi, la cdc25, una fosfatasa, intervé i les dos fosforilacions
inactivadores desapareixen(les elimina) i apareix el MPF actiu.
El MPF actiu, es va sintetitzant i, al llarg de G 2 s’acumula i s’inactiva i en el pas de profase a metafase el MPF s’activa gràcies a la cdc25. Tots els processos d’interfase a metafase deguts a l’activitat de MPF. MPF funcionalment és una quinasa, fosforila. Té nombroses dianes i actua a diversos nivells: condensant els cromosomes, fosforilant les
lamines nuclears(MPF les fosforila), reestructuració dels fus mitòtic…
En el pas de metafase a anafase ha de ser inactivat de forma molt ràpida. En aquest cas, ciclina B ubiquitinitzada i destruïda als proteasomes. La cdk1 o cdc2, es manté no destruïda però un dels seus components, la ciclina B, és destruïda. En G 2 se sintetitza la ciclina B de nou.
1r Grau en Biologia 1.3.3. Control de la sortida de la Mitosi. Transició Metafase/Anafase
La cèl·lula, al entrar en mitosi, s’activa el MPF al arribar a la profase i queda bloquejada en metafase, i per a poder avançar cal inactivar el MPF. La inactivació de la
MPF és promoguda pel APC. El complex APC (complex promotor de l’anafase) catalitza
la ubiquitinització de proteïnes reguladores (com la ciclina B), per tant, permet la
sortida de la mitosi. Per a que la cèl·lula pugui passar de metafase a anafase, l’APC degrada la proteïna securina , que fins ara el que feia era assegurar que les
cromàtides no se separaven. Al degradar-la, queda activa la separasa (que estava
inhibida, ja que la presència de securina activa impedeix l’actuació de la separasa), que
actua sobre les cohesines, que són els anells/molècules que mantenen unides les cromàtides. Com que la separasa trenca les cohesines , les dues cromàtides ja no estan unides, i la unió dels microtúbuls al cinetocors, és a dir, la força d’aquests permetrà que es separin els cromosomes.
Per a que les cromàtides dels cromosomes es puguin separar cal que el MPF s’inactivi de cop. El propi MPF estimula la formació d’aquest complex promotor de l’anafase. Promou la degradació de la ciclina B.
1r Grau en Biologia Les cèl·lules embrionàries que es divideixen molt ràpidament per aprofitar al màxim les condicions òptimes. Cèl·lules no tenen fase G 1 i la APC només s’uneix a la cdc20 serveix per iniciar el pas de metafase a anafase, però després desapareix. A diferència de les cèl·lules normals,
que s’uneix també a la cdh1 i es manté activa(cdh1+APC) fins a G 1.
1.4. El control del cicle cel·lular. Una visió de conjunt
Si hi ha mitògens es produeix una senyalització que fa que una molècula s’alliberi, el
factor de transcripció E2F, reprimit per la proteïna del retinoblastoma(gen supressor
de tumors). Aquesta proteïna alliberava el factor quan es fosforilava amb el G 1 cdk.
S’activa la transcripció de gens implicats en la replicació, això provoca que la cèl·lula entri en la replicació. Aquests processos quedaven bloquejats si hi havia danys en el DNA.
Si hi ha danys en el DNA, la cèl·lula alenteix o bloqueja el cicle cel·lular per tal de reparar el DNA i poder dividir-se. Com ho fa la cèl·lula per alentir o bloquejar? Amb la p53 que codificava el gen p21. Abans d’entrar en mitosi hi havia un altre punt de control, al final de G 2 , on si queden restes de DNA sense replicar, es bloqueja el cicle. Qui activa l’entrada de mitosi és el MPF, factor promotor de la maduració, que s’havia
anat madurant a la G 2 , tenia tres llocs fosforilats(dos que inactivaven i un que inhibia).
En la mitosi, es dóna la fosforilació de la làmina nuclear i per això en inici de profase desapareix embolcall nuclear. MPF inactivat per el APC, que promou la inactivació de la
ciclina B (afegins ubiqüitinesubiquitinitzant) i promou també que les ciclines es
degradin i que les cohesines desapareixin o s’inactivin. La cèl·lula avança en el cicle cel·lular per activació i desactivació de complexos cdk.
