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ACTUALIZACIÓN
Introducción
La familia Enterobacteriaceae constituye un grupo grande y heterogéneo de bacterias gramnegativas. Reciben su nombre por la localización habitual como saprofitos en el tubo diges- tivo, aunque se trata de gérmenes ubicuos, encontrándose de forma universal en el suelo, el agua y la vegetación, así como formando parte de la flora intestinal normal de muchos ani- males además del hombre. Escherichia coli , el microorganismo más prevalente de esta familia, es una de las bacterias prototípicas sometidas a estu- dio. En la tabla 1 se detallan los géneros y las especies de enterobacterias con importancia clínica. En la tabla 2 se re- sumen las principales características microbiológicas de la familia Enterobacteriaceae.
Epidemiología
En los individuos hospitalizados o inmunodeprimidos (inclu- yendo los pacientes alcohólicos y diabéticos), en especial en los pacientes que reciben tratamiento antibiótico, hay coloni-
Enterobacterias
A. Puerta-García y F. Mateos-Rodríguez Unidad de Enfermedades Infecciosas. Servicio de Medina Interna. Complejo Hospitalario Universitario de Albacete. Albacete. España.
PUNTOS CLAVE
Epidemiología. En los últimos años se ha producido un incremento de las infecciones por enterobacterias en nuestros hospitales favorecido por el uso cada vez mayor de técnicas diagnósticas y terapéuticas agresivas, el empleo de potentes inmunosupresores y las estancias hospitalarias prolongadas, entre otros factores.
Resistencia bacteriana. La proporción de aislados resistentes a múltiples antimicrobianos, incluidos aquellos que producen betalactamasas de espectro extendido, ha aumentado de forma ininterrumpida, de modo que casi todos los aislados nosocomiales, y muchos de los aislados adquiridos en la comunidad, son ahora resistentes a varias clases de antimicrobianos.
Infecciones por Escherichia coli. Cada vez se admite más que la distinción entre cepas uropatógenas y cepas que provocan otras infecciones extraintestinales es artificial, y deberían englobarse dentro de un patotipo único denominado E. coli patogénica extraintestinal (ECPEx).
K. pneumoniae. Aunque puede causar enfermedad en la población sana, afecta generalmente a pacientes hospitalizados o con enfermedades de base; una excepción importante es la formación de abscesos hepáticos comunitarios en personas inmunocompetentes.
Salmonella. La presencia de bacteriemia por Salmonella obliga a descartar infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). TABLA 1 Enterobacterias importantes desde el punto de vista clínico
Género Especies Escherichia coli, alberti, alvei Klebsiella pneumoniae, oxytoca, granulomatis Salmonella choleraesuis Enterobacter aerogenes, cloacae, aglomerans, gergoviae, sakazakii Serratia marcencens Hafnia alves Citrobacter freundii, amalonaticus, diversus Yersinia pestis, enterocolitica, pseudotuberculosis Proteus mirabilis, vulgaris Providencia rettgeri, stuartii Morganella morganii Shigella dysenterii, flexneri, sonnei, boydei Plesiomonas shigelloides Edwarsiella tarda Ewingella americana
TABLA 2 Principales características microbiológicas de la familia Enterobacteriaceae Características típicas y distintivas de las enterobacterias Son aerobios no formadores de esporas que pueden crecer en anaerobiosis (anaerobios facultativos) Reducen los nitratos a nitritos (con algunas excepciones) No licuan el alginato Fermentan la glucosa a ácido con producción de gas o sin ella Son oxidasa-negativos, a excepción de Plesiomonas Producen catalasa No ven favorecido su crecimiento por la presencia de NaCl La mayoría son móviles (con flagelos peritricos) No formadores de esporas
ENTEROBACTERIAS
zación por Enterobacteriaceae , además de en el tubo digestivo, en la orofaringe, el aparato genitourinario y la piel. La infec- ción por estas bacterias es frecuente en estos contextos. La proporción de aislados resistentes a múltiples antimicrobia- nos, incluidos aquellos que producen betalactamasas de espec- tro extendido (BLEE), ha aumentado de forma ininterrumpi- da, de modo que casi todos los aislados nosocomiales, y muchos de los aislados adquiridos en la comunidad, son ahora resistentes a varias clases importantes de antimicrobianos. Diferentes factores han contribuido al incremento de las infecciones por enterobacterias en nuestros hospitales: el uso cada vez mayor de técnicas diagnósticas y terapéuticas agre- sivas (catéteres intravenosos, endoscopias, intervenciones), el empleo de potentes inmunosupresores y las estancias hospi- talarias prolongadas, entre otros. En la tabla 3, se resumen las localizaciones de infección de las enterobacterias más frecuentes.
Estructura
Los miembros de la familia Enterobacteriaceae son microorga- nismos con forma de bastón, por lo general de 1-3 μm de largo y 0,5 μm de diámetro. Como en otras bacterias gramnegativas, su envoltura ce- lular se caracteriza por una estructura multilaminar. La membrana interna (o citoplasmática) consiste en una doble capa de fosfolípidos que regula el paso de nutrientes, meta- bolitos y macromoléculas. La capa siguiente, o capa externa, consiste en un peptidoglucano delgado junto con un espacio periplásmico que contiene una elevada concentración de proteínas. La membrana externa compleja consiste en otra doble capa de fosfolípidos que incluyen lipopolisacáridos (LPS) (en la parte más externa, son un importante factor de virulencia de estas bacterias), lipoproteínas (que están fijadas al peptidoglucano), proteínas porinas multiméricas (que faci- litan el paso de diversas sustancias, incluidos los antibióticos betalactámicos) y otras proteínas de la membrana externa. Entre estas proteínas hay algunas organelas complejas que irradian hacia el exterior: los flagelos, estructuras que se uti- lizan para la locomoción y que provienen de una estructura basal localizada en la membrana interna, las fimbrias (o pili comunes), con importante función como adhesinas y los pili sexuales, estructuras presentes en las bacterias que contie- nen plásmidos conjugativos y que las bacterias utilizan para mediar la transferencia conjugativa de ADN del plásmido. El LPS tiene tres dominios principales: el esqueleto de lípido A, el oligosacárido fosforilado central (core) y las ca-
denas laterales de oligosacárido de repetición. El lípido A, también conocido como endotoxina, es la parte biológica- mente activa de la molécula que el huésped reconoce. El oli- gosacárido de repetición unido al LPS se conoce como antí- geno O. Este antígeno es la base para la clasificación de los serogrupos. Junto con otros factores, la presencia del antíge- no O media la resistencia bacteriana al efecto bactericida del suero normal, siendo capaces por tanto de sobrevivir más tiempo en sangre y causando infecciones hematógenas, dise- minadas y más graves. En la figura 1 se esquematiza la estructura del género Enterobacteriaceae.
Patógenos específicos
Escherichia coli
Escherichia coli es el microorganismo de vida libre que mejor se ha estudiado. Estas bacterias pueden ser móviles (la mayo- ría) o inmóviles, la mayor parte de ellas fermentan la lactosa y son capaces de producir indol a partir de triptófano.
Infecciones entéricas causadas por Escherichia coli
Escherichia coli enterotoxígeno. Es una de las causas más frecuentes de deshidratación por diarrea en niños de menos de dos años^1 y es la principal causa de la diarrea del viajero, que en general se desarrolla en un individuo por lo demás sano proveniente de un país industrializado que visita regio- nes tropicales o subtropicales caracterizadas por condiciones de higiene deficientes. En general, los síntomas tienden a ser leves, con diarrea acuosa. Ocasionalmente los síntomas pue- den ser más graves, con fiebre, escalofríos y vómitos. La ente- rotoxina estimula la secreción masiva de líquido por las células mucosas. Se supone que la ausencia de gastroenteritis entre los residentes adultos de áreas asociadas a la diarrea del viaje- ro se debe a su exposición previa a estos antígenos de coloni- zación y al desarrollo de una inmunidad humoral apropiada. El diagnóstico de la infección por Escherichia coli entero- toxígena (ECET) no suele confirmarse, pues se basa en la detección de los genes que codifican la toxina termolabil
TABLA 3 Localizaciones de infección por las enterobacterias más frecuentes, enumeradas por orden de prevalencia
Localización Enterobacterias más frecuentes Sistema nervioso central Escherichia Tracto respiratorio inferior Klebsiella, Enterobacter, Escherichia Torrente sanguíneo Escherichia, Klebsiella, Enterobacter Tracto digestivo Salmonella, Shigella, Escherichia, Yersinia Tracto urinario Escherichia, Proteus, Klebsiella, Morganella (^) Flagelo bacteriano Ribosomas ADN^ Membrana plasmática Pared celular
Cápsula
Pili
Citoplasma
Fig. 1. Estructura del género Enterobacteriaceae.
ENTEROBACTERIAS
cientes y bacteriemia en otro. La tasa de mortalidad es alta (50% o más) favorecida sobre todo porque afecta a personas debilitadas.
Infecciones del sistema nervioso central. Los neonatos, durante su primer mes de vida están particularmente predis- puestos a la meningitis bacteriana. E. coli y los estreptococos del grupo B son responsables de la mayoría de los casos. Las cepas aisladas de pacientes con meningitis neonatal tienen más probabilidades que las cepas fecales de producir la cáp- sula K1 que dota a la bacteria de mayor resistencia frente al suero y frente a la fagocitosis. El embarazo se asocia con una tasa aumentada de colonización por cepas K1. En la pobla- ción adulta la meningitis por E. coli se observa asociada a: a) inmunodepresión, b) edad superior a 60 años y c) manipula- ción quirúrgica previa.
Bacteriemia y otras infecciones causadas por Escherichia coli. E. coli es el patógeno causante de las tres cuartas partes de las bacteriemas por gramnegativos de la comunidad^5. Es posible que la característica distintiva de la bacteriemia por gramnegati- vos sea la reacción sistémica a la endotoxina o a los LPS que a veces conducen a respuestas potencialmente fatales como el shock, la coagulación intravascular diseminada (CID)y el consumo de factores del complemento. También se han recuperado cepas de E. coli en casos de artritis séptica, endoftalmitis, tiroiditis supurada, abscesos intraabdominales, peritonitis bacteriana espontánea, absce- sos hepáticos, abscesos cerebrales, endocarditis, osteomieli- tis, prostatitis, sinusitis, tromboflebitis séptica y otras enfer- medades.
Infecciones producidas por Klebsiella
El género Klebsiella está constituido por K. pneumoniae (el pa- tógeno principal), K. oxytoca y K. granulomatis. K. ozaenae y K. rhinoscleromatis son subespecies de K. pneumoniae, no fermen- tadoras, que se asocian a enfermedades particulares (el rinoes- cleroma y la rinitis atrófica crónica respectivamente). Fermen- tan la lactosa, la mayoría produce colonias sumamente mucoides en placas debido a la producción de una cápsula de polisacárido abundante y todas son inmóviles. Son indol-ne- gativas y pueden crecer en KCN y utilizar citrato como única fuente de carbono. Con excepción de la endotoxina, en Kleb- siella no se ha hallado otro factor de virulencia constante. K. pneumoniae forma parte de la flora habitual intestinal y de la cavidad oral. Es capaz de causar ITU y neumonía en personas por lo demás sanas, aunque casi todas las infecciones por este microorganismo se adquieren en el hospital u ocurren en pa- cientes debilitados por enfermedades subyacentes. Una excep- ción importante a esta norma es la formación de abscesos he- páticos comunitarios en personas inmunocompetentes6,7. Los factores de virulencia de K pneumoniae se expresan de forma diferente en las infecciones de la comunidad y en las nosocomiales. En un estudio procedente de Taiwan 8 , el sero- tipo K1 y la hipermucoviscidad se expresaban sobre todo en aislados procedentes de la comunidad. Dichos factores de virulencia condicionan la formación de abscesos hepáticos.
Clásicamente, Klebsiella pneumoniae se asocia a la neumo- nía lobar, de carácter necrotizante, que afecta por lo general a pacientes con enfermedades de base. La apariencia radiográ- fica clásica es la de la “cisura abombada”. Existe una importan- te tendencia a la formación de abscesos, cavitación, empiema y adherencias pleurales. La mortalidad es alta. Sin embargo, en los países en vías de desarrollo se presenta como neumonía bacteriémica en pacientes no inmunodeprimidos^9. Aunque la presentación clásica de la neumonía por Kleb- siella es una neumonía lobar como la descrita, casi todos los pacientes con enfermedad pulmonar por Klebsiella presentan una bronconeumonía o una bronquitis, con frecuencia ad- quiridas en el hospital (donde llega a representar el 7-8% de las neumonías nosocomiales)^10. Klebsiella ocupa el segundo lugar en la incidencia, sólo después de E. coli, como causa de bacteriemia por gramnega- tivos11-^. Klebsiella es característicamente resistente a múltiples anti- bióticos^15. Además de la resistencia natural de este microorganis- mo a la ampicilina y a la carbenicilina, la adquisición creciente de plásmidos R lo está dotando de una resistencia farmacológica creciente a las cefalosporinas y a los aminoglucósidos. Además, están aumentando las cepas productoras de BLEE. K. oxytoca se distingue de K. pneumoniae por su capacidad para producir indol a partir de triptófano. Asimismo, puede ser resistente a múltiples antibióticos.
Salmonella
Los serotipos de Salmonella se engloban dentro de una espe- cie, Salmonella choleraesuis^16. Existen más de 2.000 serotipos diferentes que se agrupan en seis grupos. Grupo A: S. para- typhi A; grupo B: S. typhimurium y S. bredeney ; grupo C1: S. choleraesuis, S. montevideo y S. oranienburg; grupo C2: S. neu- port ; grupo D: S. typhi, S. enteritidis, S. dublin y S. gallinarum ; grupo E1: S. butantan, S. anatum y S. give. La salmonelosis puede observarse bajo cinco diferentes síndromes clínicos, que se presentan de forma exclusiva o superpuesta, y que co- rresponden a los siguientes: portador asintomático, gastroen- teritis aguda, bacteriemia (la presencia de una bacteriemia por Salmonella obliga a descartar la existencia de una infec- ción por el VIH), infecciones focales (meningitis, osteomie- litis o abscesos) y fiebre tifoidea. Se trata de un género de enterobacterias no formadores de esporas, anaerobias facultativas y móviles. Son oxidasa ne- gativas y prácticamente todas lactosa negativas^17.
Fiebre tifoidea La fiebre tifoidea es una enfermedad sistémica febril causada por S. typhi, S. paratyphi y ocasionalmente, S. typhimurium^18. Es especialmente prevalente en el centro y sudeste asiático, sur de África, Hispanoamérica y Oceanía, excepto Australia y Nueva Zelanda^19. El reservorio es el hombre enfermo y el portador crónico que elimina bacilos por las heces, produ- ciéndose transmisión fecal-oral. Se caracteriza por la aparición de fiebre progresiva asociada a estreñimiento o diarrea profusa de carácter inflamatorio. Clá- sicamente se ha asociado a esta enfermedad la bradicardia rela-
ENFERMEDADES INFECCIOSAS (III)
tiva, pero en realidad es un dato con baja sensibilidad y especi- ficidad17,19,20. Las complicaciones más graves son la hemorragia digestiva, la perforación intestinal y los aneurismas micóticos. El diagnóstico se establece por la sospecha clínica y el aislamiento del microorganismo en el coprocultivo (máximo rendimiento durante la tercera semana) o el hemocultivo que puede ser positivo durante la primera semana de la infección disminuyendo la rentabilidad a partir de la tercera semana. El cultivo del aspirado de médula ósea se considera el mejor método para el aislamiento de S. typhi y S. paratyphi en los pacientes con fiebre tifoidea y paratifoidea. En relación con el diagnóstico serológico sólo es positivo en el 50% de los pacientes; ade- más, en ocasiones se pueden observar elevaciones no especí- ficas debido a reacciones cruzadas. El tratamiento se basa en la administración de antibiótico y en mantener un adecuado estado de hidratación. Existen dos vacunas (una de administración oral y otra parenteral).
Enterobacter
Hasta la década de 1960 estos gérmenes estaban agrupados en la clasificación de Klebsiella-Aerobacter. A diferencia de Klebsie- lla , los Enterobacter son móviles y su cápsula tiende a ser me- nos notable. Las cepas de Enterobacter suelen colonizar a los pacientes hospitalizados, en particular a los tratados con anti- bióticos, y han sido asociados con infecciones de quemaduras, de heridas, de las vías respiratorias y del tracto urinario.
Serratia
Se trata de gérmenes oportunistas, móviles y que fermentan la lactosa con lentitud o no la fermentan. Serratia marcescens es la principal relacionada con las enfermedades humanas. Se han comunicado raros casos de enfermedades debidas a Se- rratia liquifaciens, Serratia raubidaea y Serratia odorifera. Entre las infecciones nosocomiales Serratia provoca aproximadamente el 4% de las bacteriemias y las infecciones del tracto respiratorio inferior y el 2% de las infecciones de las vías urinarias, heridas quirúrgicas y piel. El tratamiento antibiótico de las infecciones por Serratia es complicado por la frecuencia elevada de resistencia a múltiples fármacos.
Hafnia
Aunque en su momento se consideró miembro del género Enterobacter, Hafnia se define como un género separado, con una especie, Hafnia alves. Son bacterias móviles. Se asocia a infecciones nosocomiales. La sensibilidad a los antibióticos parece ser similar a la observada entre los microorganismos del grupo Enterobacter.
Citrobacter
Los miembros del género Citrobacter se denominan así por su capacidad para usar citrato como su única fuente de carbono.
Se diferencian por su capacidad para convertir el triptófano en indol, fermentar la lactosa y utilizar malonato. C. freundii produce H2S de ahí que pueda confundirse con Salmonella. El tracto urinario es el lugar de origen más frecuente de los cultivos de Citrobacter , a menudo asociado a un catéter inser- tado. Estas bacterias también pueden cultivarse a partir de las vías respiratorias, un hallazgo que representa con más fre- cuencia colonización que infección sintomática. Además, las cepas de Citrobacter están implicadas en infecciones intraab- dominales, infecciones de tejidos blandos y osteomielitis. C. diversus ha provocado frecuentes brotes nosocomiales de me- ningitis neonatal. Las cepas de C. freundii tienen genes ampC inducibles que codifican la resistencia a la ampicilina y cefa- losporinas de primera generación.
Yersinia
Para el hombre los microorganismos patógenos son Yersinia pestis , Yersinia enterocolitica y Yersinia pseudotuberculosis^21. Se trata de zoonosis que habitualmente afectan a roedores, cer- dos y aves, siendo el ser humano un huésped accidental de la infección. Y. pestis se desarrolla de forma aerobia en la mayoría de los medios de cultivo y no fermenta la lactosa. Hay estudios genéticos que han demostrado que Y. pestis deriva de la Yersi- nia enterocolítica 22,23. Es el agente etiológico de la peste, enfer- medad que se considera erradicada en España. Y. enterocolitica e Y. pseudotuberculosis producen enferme- dad con frecuencia en Europa, sobre todo en los países del Norte de la misma. Esta predisposición regional se puede explicar por: a) mayor sensibilidad de los clínicos y los mi- crobiólogos para su diagnóstico y b) mayor exposición a fuentes ambientales, sobre todo a productos del cerdo^24. Y. enterocolitica es una causa relativamente infrecuente de diarrea, siendo algo más frecuente en los países escandinavos. La infección por Y. pseudotuberculosis es la más rara de las yersiniosis. La manifestación más frecuente es la adenitis me- sentérica. También se han descrito casos de eritema nodoso, que en ocasiones se han presentado de forma epidémica^25. Los pacientes con septicemia por Y. enterocolitica deben recibir antibioterapia, aunque la mortalidad es elevada a pe- sar del tratamiento (50%).
Proteus, Providencia y Morganella
Estos géneros son lactosa negativos y móviles y producen fenilalanindesaminasa. Hay varias especies de Proteus , pero P. mirabilis y P. vulgaris representan la inmensa mayoría de los aislados clínicos. Ambos producen ureasa, y el último es in- dol positivo. Producen H2S. Se diferencian de los bacilos enterobacterianos típicos al expresar fimbrias y flagelos para dar bastones muy alargados con miles de flagelos que trans- locan con rapidez a través de la superficie de placas de agar. Providencia stuartii es un microorganismo que rara vez se aís- la en la clínica, excepto a partir de la orina de enfermos en residencias o en ancianos con catéteres urinarios insertados durante largo plazo. Morganella morganii es el único miem-
