Epigenètica

Genètica Epigenètica i sexe

EPIGENÈTICA

Al llarg del desenvolupament es modifica de forma reversible el material hereditari implicant a múltiples RNA, canvis

en el DNA, les histones i la cromatina. En cap cas és causat per una modificació de la informació genètica. Per tant, no

es modifica la informació (la seqüència del DNA), sinó l’expressió de la d’aquesta informació genètica. Aquests canvis

relacionats amb el control de l’expressió gènica. Son canvis epigenètics.

Al llarg del desenvolupament del conjunt de cèl·lules tenim el mateix material genètic, però s’expressen diferents gens

en diferents moments del desenvolupament segons la cèl·lula a la que ens trobem; aquesta es la raó de l’existència de

cèl·lules diferenciades. Les proteïnes reguladores i el RNA no codificat són els encarregats de dur a terme una

regulació de l’expressió del DNA, és a dir, de la realització del control de la informació.

Així doncs, la epigenètica esta oferint una explicació sobre la manera en que els canvis fora de la seqüència del DNA,

poden influir en el fenotip i com s’hereten aquest canvis.

1. Canvis epigenètics

Els canvis genètics venen donats per mutacions en al·lels nuls, al·lels hipomòrfics, al·lels hipermòrfics i al·lels

neomòrfics. Per tant, aquest canvis deguts a mutacions son canvis genètics, irreversibles; a no ser que una segona

mutació compenses la modificació causada pel primer.

En canvi, els canvis epigenètics modifiquen l’expressió dels gens a partir d’alteracions i conseqüentment són

reversibles. Formen part del genoma, està prescrit que aquestes modificacions es produiran.

Considerarem tres tipus de mecanismes moleculars que alteren l’estructura de la cromatina i son la base de

nombrosos fenotips epigenètics: canvis dels patrons de metilació del DNA, modificacions químiques de les histones i

molècules de RNA que afecten l’estructura de la cromatina i l’expressió gènica.

1.1 Metilació del DNA

El procés de metilació es defineix com

l’addició de grups metil a les bases

nucleotídiques, la més comuna, és la

metilació de la citosina per produir 5-

metilcitosina. Aquest canvi s’associa amb la

repressió de la transcripció.

Aquesta metilació del DNA es produeix en

bases de citosina que son adjacents a

nucleòtids de guanina, i passen a formar els

anomenats dinucleòtids CpG; els quals es

situen de manera diagonal entre si al llarg

de la doble cadena de DNA, de manera que

hi ha grups metil a ambdós cadenes de

DNA:

5’-𝐶𝑚𝐺-3’

3’-𝐺𝐶𝑚-5’

Vista previa parcial del texto

¡Descarga Epigenètica y más Ejercicios en PDF de Genética solo en Docsity!

Al llarg del desenvolupament es modifica de forma reversible el material hereditari implicant a múltiples RNA, canvis en el DNA, les histones i la cromatina. En cap cas és causat per una modificació de la informació genètica. Per tant, no es modifica la informació (la seqüència del DNA), sinó l’expressió de la d’aquesta informació genètica. Aquests canvis relacionats amb el control de l’expressió gènica. Son canvis epigenètics. Al llarg del desenvolupament del conjunt de cèl·lules tenim el mateix material genètic, però s’expressen diferents gens en diferents moments del desenvolupament segons la cèl·lula a la que ens trobem; aquesta es la raó de l’existència de cèl·lules diferenciades. Les proteïnes reguladores i el RNA no codificat són els encarregats de dur a terme una regulació de l’expressió del DNA, és a dir, de la realització del control de la informació. Així doncs, la epigenètica esta oferint una explicació sobre la manera en que els canvis fora de la seqüència del DNA, poden influir en el fenotip i com s’hereten aquest canvis.

Canvis epigenètics Els canvis genètics venen donats per mutacions en al·lels nuls, al·lels hipomòrfics, al·lels hipermòrfics i al·lels neomòrfics. Per tant, aquest canvis deguts a mutacions son canvis genètics, irreversibles; a no ser que una segona mutació compenses la modificació causada pel primer. En canvi, els canvis epigenètics modifiquen l’expressió dels gens a partir d’alteracions i conseqüentment són reversibles. Formen part del genoma, està prescrit que aquestes modificacions es produiran. Considerarem tres tipus de mecanismes moleculars que alteren l’estructura de la cromatina i son la base de nombrosos fenotips epigenètics: canvis dels patrons de metilació del DNA, modificacions químiques de les histones i molècules de RNA que afecten l’estructura de la cromatina i l’expressió gènica. 1.1 Metilació del DNA El procés de metilació es defineix com l’addició de grups metil a les bases nucleotídiques, la més comuna, és la metilació de la citosina per produir 5- metilcitosina. Aquest canvi s’associa amb la repressió de la transcripció. Aquesta metilació del DNA es produeix en bases de citosina que son adjacents a nucleòtids de guanina, i passen a formar els anomenats dinucleòtids CpG; els quals es situen de manera diagonal entre si al llarg de la doble cadena de DNA, de manera que hi ha grups metil a ambdós cadenes de DNA: 5’-𝐶𝑚𝐺-3’ 3’-𝐺𝐶𝑚-5’

Algunes regions del DNA tenen molts dinucleòtids i s’anomenen illes CpG, es localitzen normalment en els promotors dels gens o prop d’ells. Generalment, aquestes illes CpG no estan metilades quan hi ha transcripció activa dels gens. En canvi, la metilació de les illes CpG properes a un gen indueix repressió de la transcripció. Les cèl·lules reprimeixen i activen gens per metilació i demetilacio de bases citosines. Enzims anomenats DNA- metiltransferases metilen el DNA al agregar grups metil a les citosines per crear 5-metilcitosina. Altres enzims, anomenats desmetilases, elimen els grups metil, fet que torna a convertir la 5-metilcitosina en citosina. El fet que els canvis epigenètics es transmetin a altres cèl·lules i a generacions futes, implica canvis de la estructura de la cromatina associats amb fenotips epigenètics que han de mantenir-se amb fidelitat quan es repliquin els cromosomes. Com es poden conservar i replicar els canvis epigènics durant el procés de divisió cel·lular? La metilació de seqüències CpG implica que dos bases citosina metilades s’ubiquin diagonalment entre si en cadenes oposades. Davant de la replicació, les bases citosina d’ambdues cadenes estan metilades. Immediatament després de la replicació semi conservadora, la base citosina de la cadena motlle estarà metilada, però la base citosina de la cadena recent sintetitzada no ho estarà. Enzims metiltransferasa especials reconeixen el estat hemimetilat dels dinucleòtids CpG i agregen gups metil a les bases citosina no metilades, lo que crea dues molècules noves de DNA completament metilades. D’aquesta manera, el patró de metilació del DNA es manté a traves de la divisió cel·lular. Com suprimeix la metilació del DNA l’expressió gènica? El grup metil de la 5-metilcitosina es localitza dins del solc major del DNA, que es reconegut per moltes proteïnes d’unió. La presència del grup metil en el solc major inhibeix la unió de factors de transcripció i altres proteïnes requerides per que tingui lloc la transcripció. Tanmateix, la 5- metilcitosina atrau certes proteïnes que reprimeixen de forma directa la transcripció. A més, la metilació del DNA atrau enzims histona desacetilases que eliminen grups cetil de la cua de les histones, lo que modifica l’estructura de la cromatina d’una manera que reprimeix la transcripció. 1.2 Modificació de les histones Moltes modificacions tenen lloc a la cua amb càrrega positiva que contenen les histones, les quals interactuen amb el DNA i afecten la estructura de la cromatina. Les modificacions de les histones inclouen l’addició de fosfats, grups metil, grups acetil i ubiqüitina a les seves cues. Normalment, aquestes modificacions alteren l’estructura de la cromatina i afecten la transcripció de gens. Tanmateix, les modificacions poden servir com lloc d’unió per a proteïnes que actuen com a factors de transcripció necessaris pel procés de transcripció. Afegir grups acetil a aminoàcids de la cua de les histones, desestabilitza l’estructura de la cromatina i fa que assumeixi una configuració més oberta, que s’associa amb una major transcripció. L’addició de grups metil a les histones, també altera l’estructura de la cromatina però l’efecte varia segons l’aminoàcid específic que es metilar: alguns tipus de metilació d’histones s’associen a amb major transcripció, i altres, amb menor transcripció. Per tal de mantenir aquestes marques al llarg de les divisions cel·lulars, les marques epigenètiques es mantenen en les histones originals, i aquestes marques recluten enzims que realitzaran aquests mateixos canvis a les noves histones. Si volem silencia una regió d’un cromosoma, és a dir, una quantitat de gens; mitjançant les modificacions de les cues de les histones provoquem una hipercondensació, de manera que passem d’eucromatina a heterocromatina. En cas que solament vulguem silencia un únic gen (gen per gen), el millor procediment és la metilació de les citosines.

Efectes de l’ambient L’ambient també pot provocar canvis en el fenotip: depenen l’ambient (en aquest exemple, la dieta), dependra el grau de metilació, del qual en depen el fenotip. Partint del fet que tots els ratolins tenen la mateix informació genètica (ratolins genèticament idèntics), i tots haurien de presentar un fenotip grog; veurem com a partir de l’alimentació obtenim altres proporcions de descendents. Quan els pares estan exposats a compostos com el Bisfenol-A (BPA), això pot provocar un canvi transgeneracional cap a més descendents grocs. D’altra banda, quan les dietes dels pares es complementen amb grans quantitats d’àcid fòlic (agents metilans), hi ha un altre canvi transgeneracional cap a un fenotip més marró. A causa de les diferencies de metilació, l’única copia del gen que proporciona un fenotip grog, és troba metilada (silenciada epigeneticament). El ratolí naixerà marró. Dit d’una altra manera, la regió promotora de la seqüència del gen Agutí, es troba silenciada a causa d’una alta metilació; i conseqüentment el ratolí manifestarà un canvi en el seu fenotip (groc a marró). En el cas de les abelles, un cas d’haplodiploïdia (on el sexe ve determinat pel nombre de cromosomes, les femelles 2n i els mascles n); les femelles poden jugar dos rolls diferents, poden ser reines o obreres, tot i tenir el mateix material genètic. Dependrà de la seva alimentació. És a dir, l’ambient canvia l’expressió dels gens que a la vegada canvien aspectes fenotípics. Les reines s’alimenten de gelea reial, la qual provoca el silenciament del gen Dnmt3; aquest és un gen metilant, és a dir, controla la metilació. Gràcies a aquest silenciament, no es silencien els gens responsables del desenvolupament dels ovaris en i la conseqüent capacitat de deixar descendència. En canvi, les obreres son estèrils i tenen una esperança de vida molt més curta. Gelea reial→ Silencia Dnmt 3 → Baixa metilació → No es silencien els gens que desenvolupen els ovaris → Abella reina Experimentalment es va realitzar una supressió del Dnmt3 en larves i l’activació de gens normalment silenciats, com a resultat les abelles desenvolupaven ovaris funcionals.

Compensació de dosi La presencia de dos cromosomes X en les femelles i d’un únic X en els mascles, és un cas singular si es compara amb el nombre igual d’autosomes presents en les cèl·lules d’ambdós sexes. Per tant, en les femelles dels mamífers un dels dos cromosomes X s’inactiva al atzar durant el desenvolupament, per tal de mantenir la mateixa dosi gènica dels gens del cromosoma X en els dos sexes. Per tant, la compensació de dosis equilibra la dosis de l’expressió dels gens del cromosoma X tant en femelles com en mascles. Els gens presents al cromosoma X del mascle, tenen una capacitat de penetració d’expressió molt més gran que les femelles, ja que elles en tenen dues copies. L’observació d’una estructura (en cèl·lules femenines) molt condensada, d’ 1 μm de diàmetre i unida a l’embolcall nuclear durant la interfase; va permetre el desenvolupament d’un mecanisme per la compensació de dosis. Aquesta estructura es va anomenar corpuscle de cromatina sexual o corpuscle de Barr, la qual es tracta d’un cromosoma X inactivat. La hipòtesis formulada, deia que si un dels dos cromosomes X s’inactivava en les cèl·lules femenines, la dosis d’informació genètica que es podia expressar en mascles i en femelles seria equivalent. No s’inactiva completament, sinó que solament es condensen determinades regions de la zona diferencial. Les zones homologues no es veuen afectades per la silenciació (condensació). Llavors si hi ha alguna alteració en la zona homologa es manifestarà. Independentment de quants cromosomes X posseeixi una cèl·lula somàtica femenina, tots excepte un estan inactivats i es poden observar com corpuscles de Barr. Així tant mascles com femelles tenen en tenen el mateix nombre. Els cromosomes X de la femelles, un es d’origen matern i l’altre es d’origen patern, quin dels dos s’inactiva? Es produeix la inactivació a l’atzar? S’inactiva sempre el mateix en totes les cèl·lules somàtiques? Mitjançant la hipòtesi de Lyon, és va postular que la inactivació es duu a terme a l’atzar en una etapa prematura del desenvolupament embrionari. Un cop s’ha produït la inactivació, totes les cèl·lules descendents tenen inactivat el mateix cromosoma X que la seva cèl·lula inicial progenitora (es manté al llarg de les successives divisions cel·lulars).

Empremta gènica Una situació semblant, de silenciament d’una de les dues còpies del gen, s’observa en certs gens autosòmics. Aquest fenomen es coneix com empremta gènica. En referència als gens autosòmics, femelles i mascles aporten la mateixa quantitat de gens; però no produeixen els mateixos efectes. L’origen paternal influeix de manera significativa en l’expressió d’alguns gens. Aquest fenomen, l’expressió diferencial de material genètic segons s’hereti del pare o de la mare, també s’anomena empremta genòmica. Un gen que presenti empremta genètica tant en ratolins com en essers humans és Igf2, que codifica una proteïna anomenada factor de creixement similar a la insulina 2. La descendència hereta una al·lel Igf2 de la mare i un del pare. La copia paterna d’Igf2 s’expressa activament en el fetus i la placenta, però la copia materna es completament silenciosa. La descendència tant masculina com femenina té dos al·lels Igf2, però la clau de l’expressió del gen es el sexe del progenitor que transmet l’al·lel. En aquest exemple, el gen solament s’expressa quan es transmès pel part del pare. En altres caràcters amb empremta gènica, el tret solament s’expressa quan el gen es transmès per la mare. L’al·lel Igf2 patern (però no l’al·lel matern) promou el creixement placentari i fetal; quan s’indueix la delació de la copia paterna d’Igf2 en ratolins, s’observa una placenta petita i una descendència amb baix pes de naixement. Amb el silenciament de l’al·lel matern, hi ha una manca del producte proteic, el qual estimularia el creixement fetal.

Epigenètica, Ejercicios de Genética

Documentos relacionados

Vista previa parcial del texto

¡Descarga Epigenètica y más Ejercicios en PDF de Genética solo en Docsity!

EPIGENÈTICA