Resumen tema 1

Resumen'tema'1' ' Introducción'

RESUMEN'TEMA'1'

1. VARIABILIDAD:'

Enfermedad'patológico:'!característica!fenotípica!del!organismo.!Esencial!conocer!la!patología!para!obtener!un!mejor!diagnóstico.!!

Variabilidad:!!

Casos:'

Distrofia!muscular!de!Duchenne:!no!se!ve!influenciada!ni!por!locis!cercanos!ni!por!el!ambiente.!!

Deficiencia!de!la!glucosa!o!fosfato!deshidrogenasa:!importante!la!interacción!genotipo<fenotipo.!!

Fenilcetonuria:!factor!ambiental!(fenilalanina)!a!partir!del!nacimiento.!!

• Componente'genético:'Depende!de!los!alelos!que! comporte!una!persona!en! el!gen!PAH.!El! control!ambiental!puede!reducir!el!impacto!de!

la!severidad!de!la!enfermedad.!!

o Componente' interacción:!interacción! con! otros! loci! que! pueden! modular! el! grado! de! se veridad! (eliminación! de! fenilalanina:!

↑eliminación→↓severidad)!

o Componente'de'dominancia:'!heterocigosis!con!algún!símptoma.!!

o Componente'aditivo:!grado!de!heredabilidad!de!los!alelos.!!

• Componente'ambiental:!cantidad!de!proteína!ingerida.!!

PREVALENCIA'DE'LA'ENFERMEDAD:!función!la!cantidad!de!genes!que!tienen!efecto!en!el!fenotipo.'

• Enfermedades'mendelianas:!un!solo!gen!causa!la!enfermedad.!!

• Enfermedades'oligogénicas:!varios!genes!tienen!efectos!relativamente!importantes!en!la!enfermedad.!!

• Enfermedades'poligénicas:!muchos!genes!tienen!efectos!pequeños!en!la!enfermedades.!!

2. PATOLOGÍAS:'

Diversidad'de'la'anomalía:'las!alteraciones!son!debidas!a!cambios!genéticos!o!mutaciones!(variadas:!efectos!en!un!solo!nucleótido!o!varios).!

• Ausencia'de'proteína:!No!hay!proteína!

• Subproducción:!menor!cantidad!de!la!que!debería!haber!

• Sobreproducción:!mayor!cantidad!de!la!que!debería!haber!

• Proteína'anómala:!proteína!alterada!o!diferente!

TIPOS'DE'ALELOS'MUTANTES:!cuando!se!identifica!una!mutación!causante!de!la!proteína!alterada!vemos!diferentes!tipos!de!alelos.!!

• Nulos'o'amórficos:!falta!del!producto!génico!

• Hipomórfico:'poca!cantidad!del!producto!génico!

• Hipermórfico:'mayor!cantidad!del!producto!final!

• Neomórfico:!producto!génico!alterado!o!nuevo!

La!información!del!gen!eucariota! está!repartida!en!diferentes!exones/intrones.!Se!elimina!el!precursor!de l!mensajero!y! encontramos!secuencias!

que!promueven!la!transcripción!que!pueden!ser!cercanas!o!no!al!p!unto!de!inicio!de!la!transcripción.!!

VP=VG+VE'

Componentes'de'valor'fenotípico:'

P!=![A+(D+I)]+E'

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1. VARIABILIDAD:

Enfermedad patológico: característica fenotípica del organismo. Esencial conocer la patología para obtener un mejor diagnóstico. Variabilidad: Casos: Distrofia muscular de Duchenne: no se ve influenciada ni por locis cercanos ni por el ambiente. Deficiencia de la glucosa o fosfato deshidrogenasa: importante la interacción genotipo-‐fenotipo. Fenilcetonuria: factor ambiental (fenilalanina) a partir del nacimiento.

Componente genético: Depende de los alelos que comporte una persona en el gen PAH. El control ambiental puede reducir el impacto de la severidad de la enfermedad. o Componente interacción: interacción con otros loci que pueden modular el grado de severidad (eliminación de fenilalanina: ↑eliminación→↓severidad) o Componente de dominancia: heterocigosis con algún símptoma. o Componente aditivo: grado de heredabilidad de los alelos.
Componente ambiental: cantidad de proteína ingerida. PREVALENCIA DE LA ENFERMEDAD : función la cantidad de genes que tienen efecto en el fenotipo.
Enfermedades mendelianas : un solo gen causa la enfermedad.
Enfermedades oligogénicas : varios genes tienen efectos relativamente importantes en la enfermedad.
Enfermedades poligénicas : muchos genes tienen efectos pequeños en la enfermedades. 2. PATOLOGÍAS: Diversidad de la anomalía: las alteraciones son debidas a cambios genéticos o mutaciones (variadas: efectos en un solo nucleótido o varios).
Ausencia de proteína: No hay proteína
Subproducción: menor cantidad de la que debería haber
Sobreproducción: mayor cantidad de la que debería haber
Proteína anómala : proteína alterada o diferente TIPOS DE ALELOS MUTANTES: cuando se identifica una mutación causante de la proteína alterada vemos diferentes tipos de alelos.
Nulos o amórficos: falta del producto génico
Hipomórfico: poca cantidad del producto génico
Hipermórfico: mayor cantidad del producto final
Neomórfico : producto génico alterado o nuevo La información del gen eucariota está repartida en diferentes exones/intrones. Se elimina el precursor del mensajero y encontramos secuencias que promueven la transcripción que pueden ser cercanas o no al p unto de inicio de la transcripción.

VP=VG+VE

Componentes de valor fenotípico:

P = [A+(D+I)]+E

TÉCNICAS:

WGS (whole-‐genome sequencing): costoso. No siempre se hace.
WES (whole-‐exon sequencing): las secuencias exónicas representan el 1-‐2% del genoma. Menor coste. Se utiliza en enfermedades de las que se sabe poco. Obtención de genes candidatos y mayor probabilidad de éxito. TIPOS DE MUTACIONES:
Mutación silenciosa: dan lugar a codones sinónimos y no cambia el sentido del codón STOP.
M utaciones neutras: sí que cambian el sentido del codón pero para un codón de un aa de características parecidas.
Mutación de cambio de sentido: cambia un aminoácido por otro de características diferentes.
Mutación sin sentido: aparece un codón de finalización. A veces mutaciones silenciosas pueden generar mucho ruido (mutaciones que implican cambio de nucleótido en una región de splicing). Podemos encontrar muchas mutaciones silenciosas implicadas en enfermedades más o menos severas. Mutaciones sinónimas pueden producir patologías afectando:
Aspectos del procesado
Estabilidad
Traducción de los mRNAs 3. CAUSAS DE LA VARIACIÓN FENOTÍPICA CREACIÓN DE UN PUNTO DE SPLICING: mutaciones en el interior de los intrones. Alteraciones en el procesado (introducción de intrones o eliminación de exones que no toca). Estas mutaciones no tienen un efecto del 100% por lo que puede que no se genere un mRNA aberrante. SPLICING ALTENATIVO: aparición o desaparición de exones para generar variabilidad proteica. Consecuencias:
Nos podemos encontrar exones donde haya una mutación que implique la patología. También fuera de los exones.
Mutaciones en los intrones pueden dar lugar a mRNAs aberrantes. Mutaciones en estos mRNAs pueden dar lugar a patologías: En función de la función del mRNA (control de la expresión, procesamiento…) nos encontraremos con diferentes tipos de patologías: de splicing, de expresión… Conocimiento del RNA de forma global: es importante para determinar las causas de determinadas enfermedades, ya sean debidas a la expresión, de splicing o de producción de proteínas. CAMBIOS EPIGENÉTICOS: la regulación de un gen viene determinada por la secuencia propia del gen y por las modificaciones que padecen las histonas o proteínas que se encuentran regulando el gen. A los cambios que pueden alterar la expresión del gen debido a modificaciones de la cromatina se les llama cambios epigenéticos. A partir de un mismo genoma podemos tener diferentes epigenomas que den lugar a la expresión diferencial entre tejidos.
Cambios epigenéticos: alteraciones en las modificaciones de conformación de cromatina. Enfermedades epigenéticas necesitan técnicas que permitan detectar alteraciones epigenéticas.
No todos los cambios genéticos – mutaciones tienen un efecto en el fenotipo. Pero un cambio epigenético-‐modificaciones en la cromatina pueden provocar cambios fenotiípicos (aunque no siempre). En estos casos no se altera el DNA sino su expresión. Epialelo: forma del gen nativo sin mutar pero con epigenética alterada.

Se necesitan herramientas genéticas y epigenéticas. Ejemplo: gen MGMT La hipermetilación de MGMT en los glioblastómeros se puede considerar un predictor de buena respuesta al tratamiento con agentes alquilantes. Ejemplo: gen GSTPI La hipermetilación de GSTP1 en cáncer de próstata es un biomarcador de malignidad celular. Se puede detectar en orina y sérum sanguíneo.

6. POLIMORFISMOS GENÉTICOS El conocimiento de los polimorfismos genéticos nos puede ayudar a estimar la propensión a desarrollar ciertas enfermedades o la respuesta a determinados fármacos o ambientes. Los polimorfismos no son más que mutaciones que encontramos en una frecuencia superior al 1% por lo tanto un alelo puede ser polimórfico en unas poblaciones y no polimórfico en otras. El componente genético modula la respuesta a una patología. El conocimiento de los polimorfismos genéticos nos puede ayudar a determinar la respuesta de un paciente a los medicamentos. QUIMIOTERAPIA Si conocemos el genotipo de los principales genes implicados en todo el proceso del individuo, podemos determinar la dosis que debemos suministrarle. Además de determinar cuál es la dosis óptima podemos prever la eficacia del tratamiento, por lo tanto un análisis genómico del individuo y de las células tumorales nos facilitará un tratamiento personalizado con unas garantías mayores de éxito, en el caso de tumores. Esta garantía de éxito sí que nos la podemos encontrar en el tejido tumoral pero no en el resto de tejidos. Sólo necesitamos aquella información que representa los genes involucrados en los mecanismos implicados. En el caso de la 5’-‐fluorouracil (5FU) , tenemos que hay dos enzimas que actúan sobre el:

Una inactiva el producto
Otra que activa el producto (pasando de forma trifosfato a la forma fosfato) El equilibrio de la acción enzimática influirá en la cantidad de 5FU activa en el organismo.
↑Capacidad de activación 5FU →↑Cantidad 5FU: si se le da mucha dosis → sobredosis → efectos graves. Lo mismo pasaría con el gen de la timidina fosforilasa (TP):
↑Capacidad de desactivación TP →↓Cantidad TP: si se le da poca dosis → déficit → efectos graves. 7. ENFERMEDADES GENÉTICAS Las enfermedades genéticas pueden tratarse como variantes de una característica de los organismos:
Las enfermedades genéticas son complejas: dependen del efecto ambiental.
Enfermedades de origen mitocondrial : no todas las proteínas necesarias en las funciones mitocondriales están codificadas en el genoma mitocondrial sino en el nuclear. Esto implicaría un patrón de herencia diferente a una enfermedad con origen mitocondrial (herencia materna). Trabajar con el genoma mitocondrial es más conveniente porque es más estable (circular), hay más copias por célula.
Mosaicos: todas las células de un mosaico tienen un origen común. Los mosaicos generan linajes celulares distintos. En el caso de las quimeras no todas las células tienen un origen común porque vienen de cigotos diferentes (animales transgénicos: a partir de una célula totipotente transferida a un blastocito de otro embrión se genera un nuevo individuo mosaico).

8. DIAGNÓSTICO GENÉTICO

Prevención: análisis del DNA. Se puede estimar el riesgo de desarrollar una patología determinada.

Nacimientos de individuos afectados.
Terapia de individuos que manifiestan la enfermedad. Se necesita realizar análisis a diferentes niveles para obtener un diagnóstico fiable (p.e.: en el cáncer podemos encontrarnos con mutaciones o con cambios epigenéticos). Los diferentes cambios que pueden dar a patologías pueden afectar también a nivel de RNA que, a su vez, pueden alterar a proteínas. Éstas asimismo pueden afectar tanto a tejidos tumorales como acabar en el torrente sanguíneo. Cuando se analiza el DNA se debe contextualizar el diagnóstico: a partir de los diferentes factores que modulan el fenotipo. La patología dependerá del ambiente y del epigenoma. Test Description Example Newborn screening Targeted tests for recessive genetic disorders Phenylketonuria, cystic fibrosis, sickle-‐ cell anemia. Diagnostic testing Confirmatory test or differential diagnosis testing for a symptomatic individual Skeletal dysplasia, thalassemia, cranipsynostoses Carrier testing Targeted testing for asymptomatic individuals potentially carrying one or more recessive mutations Cystic fibrosis, thalassemia, Tay – Sach disease Predictive testing Test for variants causing or associated with diseases or disorders with a hereditary component, usually with adult-‐onset symptoms Most cancers, cardiovascular disease, diabetes Pre-‐symptomatic testing Test for variants causing or associated with diseases or disorders known to be inherited in the family, often with adult-‐onset symptoms Huntington’s disease, haemochromatosis, Alzheimer’s disease Pharmacogenetics Targets tests for variants associated with pharmaceutical dosage choice or adverse reactions DNA tests for abacavir, warfarin, carbamazepine TIPOS DE DIAGNÓSTICO:
Directo: ya se conoce la mutación causan te de la enfermedad que se quiere diagnosticar. Confirmación de la ausencia/presencia de la variante.
Indirecto: cálculo probabilístico basado en el ligamiento con marcadores polimórficos de DNA. Análisis genómica: técnicas de secuenciación. Se utilizan con enfermedades complejas multifactoriales y enfermedades que no tenga determinados un locus o loci concretos. Son costosos y tienen una dificultad en identificar las variantes significativas. OBTENCIÓN DE MUESTRAS Oocitos: diagnóstico previo a la FIV. Embriones: Diagnóstico preimplantacional (DGP) Feto: Diagnóstico prenatal. Recién nacidos: diagnóstico neonatal. Niños, jóvenes o adultos: Diagnóstico de portadores o afectados.

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