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FORMACIÓN DE UREA
El amonio que no participa en las dos reacciones previamente explicadas es excretado fuera del organismo en forma de urea, que no es tóxica. Este ciclo de la urea es la forma mayoritaria de eliminación el amonio. Tiene lugar en el tejido hepático exclusivamente (en los compartimentos citosólico y mitocondrial) mediante un ciclo de reacciones. Los dos átomos de nitrógeno de la urea son aportados por el aspartato y el amonio; los átomos de carbono provienen del ácido carbónico. El ciclo está formado por 5 reacciones. Las dos primeras son mitocondriales y las tres restantes, transcurren en el citosol. Reacciones
1. El amoniaco entra como sustrato de la reacción. Necesita el aporte de 2ATP para formar un compuesto llamado carbamoil-‐fosfato , liberándose 2ADP+Pi. Esto se lleva a cabo de una secuencia de varias reacciones, ya que primero tiene que activarse el bicarbonato con el que se condensa, pasando a una forma mixta, que es el carbonil-‐fosfato o carboxi-‐fosfato. Una vez formado este compuesto, se puede condensar con el amonio, dando lugar al carbomato. Finalmente se da la fosforilación del carbamato por el segundo ATP para formar carbamoil-‐fosfato y ADP El carbamoil-‐fosfato que se obtiene es un compuesto de alta energía. Su formación está catalizada por la carbamoil-‐fosfato-‐sintetasa-‐ 1. Más adelante, veremos una enzima que cataliza una reacción similar, en la síntesis de pirimidinas, que es la carbamoil-‐fosfato-‐sintetasa-‐ 2. Como modulador positivo se encuentra N– acetilglutamato que aumenta la afinidad del enzima por el sustrato, por lo que es fundamental para que se lleve a cabo la reacción. La reacción es muy irreversible , por lo que es el paso limitante de la vía. La ecuación global de esta primera etapa sería: 2 ATP + HCO^3 -‐^ + NH 3 à H 2 N-‐C-‐OP 32 -‐^ + 2ADP + P i
2. A partir de este punto comienza realmente el ciclo de la urea, al condensarse el carbamoil-‐fosfato con la ornitina. Se rompe el enlace de alta energía del carbamoil, para que, al condensarse con la ornitina, se forme citrulina. Esta reacción está catalizada por el enzima ornitina-‐transcarbamoilasa (OTC), transfiere el grupo carbamoil del carbamoil-‐fosfato a la ornitina, dando citrulina. La reacción ocurre en la mitocondria, y como la ornitina es producida en el citoplasma, tiene que entrar a la mitocondria por un transportador específico. Sin embargo, las reacciones sucesivas del ciclo, ocurren en el citoplasma, por lo cual la citrulina debe exportarse desde la mitocondria. 3. La siguiente reacción ya ocurre por completo en el citoplasma. La citrulina condensa con el ácido aspártico para formar arginil-‐succinato (resto de arginina unido a succinato), a expensas de ATP obteniéndose AMP + PP i. El PP i se hidroliza gracias a la fosfastasa inorgánica. Está reacción está catalizada por la argino succinato sintasa. 4. El arginin-‐succinato se rompe por la acción de la arginin-‐succinato-‐liasa o arginin-‐succinasa, obteniéndose un resto de ácido fumárico, y el resto de la molécula es arginina. La reacción es reversible. El fumarato puede ser reconvertido a aspartato para ser utilizado en esta misma reacción.
Puntos de regulación del ciclo de la urea La CPS I es el punto de control más importante del ciclo de la urea, pues es el enzima regulador del ciclo. El ciclo se controla a dos niveles, pues se regula la actividad de los enzimas y su síntesis. Los enzimas se sintetizan a una velocidad determinada, dependiendo de la concentración proteica de la dieta. Si aumentan los aminoácidos que llegan a la vena porta, aumenta la velocidad de síntesis de los demás enzimas del ciclo. Durante el ayuno también aumenta la velocidad de síntesis de los enzimas del ciclo. Esto se debe a que aumenta la proteólisis, así que hay mayor aumento de los aminoácidos en el hígado, y por lo tanto, hay que degradar más amonio. Patologías -‐ En relación con el ciclo de la urea se han descrito enfermedades metabólicas que se deben a deficiencias congénitas de algunos de los enzimas que participan en esta vía. Son deficiencias parciales en las que hay una actividad enzimática disminuida. En general, hay disminución en la velocidad de formación de urea y un incremento en la concentración de amonio. Se han descrito deficiencias de todas las enzimas, incluida la enzima que forma el modulador positivo (N-‐acetil-‐glutamato), aunque es poco común. -‐ Son más graves las deficiencias a nivel de las primeras enzimas. Es especialmente conocida la deficiencia de la carbomoil-‐fosfato-‐sintetasa-‐1, que se conoce como hiperamonemia. Está ligada al sexo. Puede haber también un déficit de la argino-‐succinato-‐sintasa, por la cual se acumula citrulina (la enfermedad se la conoce como citrulemia ). Además, se van acumulando también los sustratos anteriores, incluyendo el anomio. Si falla la arginin-‐succinasa, se acumula arginin-‐succinato y los sustratos previos ( aciduria ). El tratamiento es evitar los periodos de ayuno, para evitar la proteolisis, y reducir la ingesta proteica. Además, hay fármacos que se unen al grupo amonio para facilitar su eliminación en orina. -‐ Aunque los primeros son los más letales, todos aumentan la concentración de amonio en plasma y otros fluidos corporales, produciendo hiperamonemia. El amonio, al tener carga, no pasa la membrana, sin embargo, el amoníaco (sin carga), sí. Si llega al sistema nervioso puede ser grave, pues es especialmente sensible a los efectos tóxicos del amoniaco ( neurotoxicidad ). -‐ Al aumentar la concentración de amonio , se forma primero glutamato y luego glutamina, en una reacción catalizada por la glutamato-‐deshidrogenasa. El glutamato, en una reacción irreversible, se puede convertir en glutamina al condensar con el agua. Por ello, al aumentar la concentración de amonio, la concentración de alfa-‐cetoglutarato podría verse afectada (intermediario en el ciclo de Krebs). Las células nerviosas son especialmente sensibles a esta alteración energética, pues necesitan mantener las bombas Na/K. Otra posible causa de estos fenómenos podría ser la formación de glutamato (neurotransmisor) a partir de glutamina. Si no se produce esta conversión, no puede actuar como neurotransmisor ni podría ser intermediario en otras reacciones, por lo que puede haber neurotoxicidad. Los síntomas que se manifiestan son sobre todo en el sistema nervioso: se produce anorexia, vómitos,
letargo muscular, temblores, convulsiones, dificultad en el aprendizaje, y retraso mental durante el desarrollo.
FORMAS DE TRANSPORTE DE AMONIO
Los aminoácidos se metabolizan en todos los tejidos, pero la urea se sintetiza sólo en el tejido hepático. El amonio no puede llevarse en el plasma sanguíneo porque es muy tóxico para el sistema nervioso. Se tiene que transportar al hígado en forma no tóxica, es decir, en forma de alanina o glutamina. -‐ Glutamina En distintos tejidos periféricos, como consecuencia del catabolismo de aminoácidos se libera amonio, que se puede incorporar al glutamato para formar glutamina gracias a la glutamil sintetasa en una reacción irreversible. La glutamina pasa a circulación y es captada por el tejido hepático, donde se convierte de nuevo en glutamato por la glutaminasa, de forma que el amonio puede dar lugar a la formación de urea para ser eliminado. -‐ Ciclo glucosa-‐alanina Hay otra forma más específica en aquellos tejidos dependientes de glucosa como fuente de energía (tejido muscular). En lugar de formarse glutamina se forma alanina, que pasa a la circulación. La glucosa se metaboliza durante la glucolisis para producir piruvato, que tiene varios destinos. Uno de ellos es la formación de alanina, mediante una reacción de transaminación acoplada al paso de glutamato a alfa-‐cetoglutarato. En el tejido hepático, la alanina pasa a piruvato (alanina pirutransferasa) acoplada al paso de alfa-‐cetogutarao a glutamato. El glutamato se acopla a la desaminación oxidativa para liberar amonio. El piruvato en el tejido hepático es un sustrato gluconeogénico que se puede convertir en glucosa. Esa glucosa pasa a circulación y puede volver a ser captado por el músculo. Este ciclo se conoce como el ciclo glucosa-‐alanina.
DEGRADACIÓN DEL ESQUELETO CARBONADO DE
LOS AMINOÁCIDOS
Los aminoácidos se degradan a uno de los siguientes intermediarios metabólicos: piruvato , α-‐ cetoglutarato , succinil-‐CoA , fumarato , oxalacetato , acetil-‐CoA o acetoacetato. Cada aminoácido se degrada por una vía y algunos por varias. Se han establecido familias de aminoácidos que se incorporan en el ciclo de Krebs. Hay una familia (C3) que se incorpora como piruvato, otros como acetil-‐CoA (C2) y otros que se incorporan como oxalacetato (C4). Como fumarato se van a incorporar aminoácidos aromáticos (familia C4F). A nivel del succinil-‐CoA, entran los aminoácidos ramificados (familia C4S). Finalmente, hay una familia C5 que se incorpora a nivel del alfa-‐cetoglutarato.
