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Orientación Universidad
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gluconeogenesis, Apuntes de Bioquímica

Asignatura: Bioquímica, Profesor: anonimo anonimo, Carrera: Farmàcia, Universidad: UV

Tipo: Apuntes

2014/2015

Subido el 28/04/2015

miriamforte
miriamforte 🇪🇸

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TEMA 2.- GLUCONEOGÉNESIS
Introducción e importancia biológica
Localización tisular
Secuencia reaccional
Precursores de la síntesis de glucosa
Regulación
Relaciones intertisulares en la síntesis hepática de
glucosa
TEMA 1.- GLUCONEOGÉNESIS
_______________________________________________
Metabolismo de glícidos
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¡Descarga gluconeogenesis y más Apuntes en PDF de Bioquímica solo en Docsity!

TEMA 2.- GLUCONEOGÉNESIS

 Introducción e importancia biológica

 Localización tisular

 Secuencia reaccional

 Precursores de la síntesis de glucosa

 Regulación

 Relaciones intertisulares en la síntesis hepática de

glucosa

TEMA 1.- GLUCONEOGÉNESIS

_______________________________________________

Metabolismo de glícidos

CONCEPTO DE GLUCONEOGÉNESIS: síntesis de glucosa a partir de precursores no

glicídicos (lactato/piruvato, aminoácidos, glicerol y cualquier intermediario del ciclo del

ácido cítrico) (síntesis de novo, síntesis de nueva glucosa).

  • Es una ruta biosintética- anabólica
  • Requerimientos : ATP, NADH (termodinámicamente favorable)

IMPORTANCIA DE LA VÍA: la glucosa es absolutamente necesaria en mamíferos.

  • Principal combustible metabólico, en ocasiones combustible exclusivo para

determinadas células

  • Precursora de biomoléculas
  • Otras funciones

HOMEOSTASIA

(en ayuno)

70-126 mg/dL

3.9-7.0 (mmol/L)

INTRODUCCIÓN E IMPORTANCIA BIOLÓGICA

Fases de la homeostasia de la glucosa

FUENTES

REQUERIMIENTOS : ~ 180 g/día (120 g/día para sistema nervioso central)

RESERVAS DE GLUCOSA : ~ 20 g glucosa circulante + 190 g glucógeno.

Estas reservas son suficientes para cubrir las necesidades de glucosa de

aproximadamente un día.

La gluconeogénesis es especialmente importante en periodos largos

de ayuno o inanición.

40

30

20

10

Exógena

Glucógeno Gluconeogénesis

0 4 8 12 16 20 24 28 2 8 16 24 32 40 Días

Glucosa utilizada (g/h)

Fase I II III IV V

Ruderman, Aoki, Cahill (1976)

40

30

20

10

Exógena

Glucógeno Gluconeogénesis

0 4 8 12 16 20 24 28 2 8 16 24 32 40 Horas Días

Glucosa utilizada (g/h)

Fase I II III IV V

TEJIDOS QUE UTILIZAN GLUCOSA COMO PRINCIPAL FUENTE DE ENERGÍA :

Cerebro y sistema nervioso central, médula renal, testículos, músculo durante en el

ejercicio físico, piel, tejido sanguíneo (ejemplo eritrocitos es su combustible único) y en

general cualquier tejido hipóxico o anaeróbico.

TEJIDOS QUE SINTETIZAN GLUCOSA (GLUCONEOGÉNICOS) : Hígado (~ 90 %) y

riñón (corteza renal) (~ 10 %).

LOCALIZACIÓN Y VISIÓN GENERAL DE LA VÍA

GLUCOSA

Glucosa-6-fosfato

Glucoquinasa

ATP
ADP

Pi

H 2 O

Glucosa-6- fosfatasa

Fructosa-6-fosfato

Fructosa-1,6-bisfosfato

Fosfofructo- quinasa-

ATP
ADP

Pi

H 2 O

Fuctosa-1,6- bisfosfatasa

Gliceraldehído-3-fosfato

1,3-Bisfosfoglicerato

3-Fosfoglicerato

2-Fosfoglicerato

Fosfoenolpiruvato

PIRUVATO

Dihidroxiacetona fosfato

Piruvato quinasa

ATP
ADP
ATP
ADP
NADH

NAD+^ + Pi

NADH

NAD+^ + Pi

ATP
ADP

Piruvato

Oxalacetato

Piruvato carboxilasa

ADP + Pi

ATP + HCO 3 -

Oxalacetato

GTP
GDP + CO 2

Fosfoenolpiruvato Carboxiquinasa (m)

Fosfoenolpiruvato GDP + CO 2 GTP Malato

Gluconeogénesis

Glicólisis

La ruta predominante depende del precursor (lactato/ piruvato) y viene determinada por las necesidades citosólicas de NADH. La actuación de PEPCK mitocondrial predomina cuando el precursor es lactato porque se genera NADH citosólico en la reacción de la LDH.

Malato

Lactato

NADH
LDH

NAD+

NADH

 RUTA UNIVERSAL.

 LOCALIZACIÓN TISULAR:

Hígado (principalmente) y riñón

(corteza renal) (tejidos que

sintetizan glucosa : gluconeogé-

nicos)

 LOCALIZACIÓN SUBCELULAR:

Citosol (mayoritariamente) y otros

orgánulos (mitocondria/ RE).

 VISIÓN GENERAL DE LA VÍA:

NAD+

Aspartato Aspartato

AST
MDH

Fosfoenolpiruvato carboxiquinasa (c)

GLICÓLISIS / GLUCONEOGÉNESIS

 Se muestran subrayadas las 3 reacciones

de la glicólisis irreversibles en condiciones

fisiológicas que NO pueden funcionar en la

dirección de SÍNTESIS DE GLUCOSA

(gluconeogénesis) y las 4 reacciones de la

gluconeogénesis (en rojo) ( con su ∆G ) que

evitan las reacciones irreversibles de la

glicólisis.

Reacciones diferenciales de la gluconeogénesis (las 7 restantes comunes a glicólisis)

SECUENCIA REACCIONAL

Piruvato carboxilasa

1.- Conversión de piruvato en fosfoenolpiruvato (PEP) (CICLO 3):G = -22.6 kJ/mol

HCO^ Piruvato

3

-

Oxalacetato

(energía)

ATP

ADP + Pi

Acetil-CoA^ Biotina

 Mitocondria (híg,riñ,ad,cer)

Tetrámero (4x120KD)

 Anaplerótica

 Avidina

 Biocitina

 Acetil CoA. Indica requerimiento OA

Piruvato + CO^2 + H^2 O + ATP^ Oxalacetato + ADP + P^ i + 2H^

Piruvato

carboxilasa

El Acetil-CoA es absolutamente necesario para que la piruvato carboxilasa este activa

BC: dominio biotina carboxilasa.

BCCP: dominio portador de carboxibiotina.

CT: dominio carboxitransferasa.

G 0’^ =−2,1 KJ/mol

La reacción global de conversión de piruvato en fosfoenolpiruvato (PEP)

(enzimas piruvato carboxilasa y fosfoenolpiruvato carboxiquinasa)

para evitar la piruvato quinasa es la siguiente:

Piruvato + ATP + GTP + H^2 O Fosfoenolpiruvato + ADP + GDP + P^ i + 2H

ElG

0’ para las dos reacciones combinadas es ligeramente positivo.

Sin embargo en las condiciones intracelulares, la secuencia de

reacciones es muy exergónica, con unG de unos -23 KJ/mol

PC : mitocondrial. PEPCK: mitocondrial y citosólica

La actuación de PEPCK mitocondrial predomina cuando el precursor es

lactato (ver diapositiva 4)

2 .- Conversión de fructosa-1,6-bisfosfato en fructosa-6-fosfato (CICLO 2)

Fructosa-1,6-bisfosfatasa (FBPasa-1)

Actividad FBPasa-1 (% V

max

[Fructosa-1,6-bisfosfato] ( μ M)

Fructosa-2,6-bisfosfato

Fructosa-6-fosfato

∆ G’ = -8.6 kJ/mol

P i

H 2 O

Fructosa-1,6-bisfosfato

AMP

Tetrámero (4x 140 KD)

Citosol (híg,riñ,músc,intest)

Lehninger 5ªed.

PUNTO DE CONTROL !!!

2 Piruvato + 4 ATP + 2 GTP + 2 NADH + 4H+^ + 6H 2 O → Glucosa + 4 ADP + 2 GDP + 2 NAD+^ + 6 Pi

Reacciones secuenciales de la gluconeogénesis empezando

desde el piruvato

Balance energético de la gluconeogénesis

Piruvato carboxilasa

Fosfoenolpiruvato

carboxiquinasa

Enolasa

Fosfoglicerato mutasa

Fosfoglicerato quinasa

Gliceraldehído-3P

deshidrogenasa

Triosa fosfato isomerasa

Aldolasa

Fructosa-1,6-bisfosfatasa

Fosfoglucosa isomerasa

Glucosa-6-fosfatasa

ΔG’º = - 38 kJ/mol

- Recuerdo balance glicólisis

Glucosa + 2ADP + 2Pi + 2NAD+^ → 2 piruvato + 2ATP + 2 NADH + 4H+^ + 2H 2 O

  • The bypass reactions are in red; all other reactions are reversible steps of glycolysis. The figures at the right indicate that the reaction is to be counted twice, because two three-carbon precursors are required to make a molecule of glucose.

ΔG’º = - 84 kJ/mol

Todos los precursores de la gluconeogénesis (excepto el glicerol)

se incorporan a la vía a través de su conversión en oxalacetato.

Todos los aminoácidos excepto leucina y lisina pueden convertirse

en OA y, por tanto, en glucosa

Patrón del metabolismo de la glucosa tras ayuno

nocturno: Los números son mg/min para una persona típica

de 65 kg de peso corporal y son sólo aproximados. La mayor parte de la glucosa consumida por los tejidos periféricos (eritrocitos, piel, músculo c. rápida) es transformada en lactato que vuelve al hígado como sustrato para gluconeogénesis. Una proporción importante es completamente oxidada, especialmente en cerebro , y esto constituye una pérdida irreversible de glucosa a partir de los almacenes glicídicos.

PRECURSORES DE LA SÍNTESIS DE GLUCOSA

glicerol

Ácidos grasos de cadena impar Voet. 4thed.

+ skin Aspartate

Glicerol

(Ver tambien diapositiva 3)

Fosfofructoquinasa-2/

Fructosa-2,6-bisfosfatasa

Fructosa-2,6-bisP

PFK-

(inactiva)

Receptor del glucagón

Glucagón Adenilato

ciclasa

ATP

cAMP

PFK-

activa

FBP-

inactiva

PFK-

inactiva

FBP-

activa

ADP ATP

Fructosa-6-P

H 2 O Pi

ATP
H 2 O ADP

Pi

Proteína Quinasa A

Fosfoproteína

fosfatasa

P

FBP-

(activa)

PK

(activa) ATP

ADP PK P (inactiva)

Regulación hormonal de la concentración de F-2,6-bisfosfato

y su repercusión en la vía gluconeogénica en hígado

HIGADO SENSOR DE GLUCOSA

(PKA activation)

Xilulosa-5-P

Otras hormonas: Adrenalina, Insulina

Regulación a largo plazo de la gluconeogénesis

  • El aumento a largo plazo de la insulina (disminución del cociente

G/I) estimula la expresión de las enzimas glicolíticas (GK, FFK-

y piruvato quinasa, así como la de la enzima bifuncional) y

reprime la expresión de, en general, las enzimas

gluconeogénicas anteriormente mencionadas.

  • El aumento a largo plazo del glucagón (aumento del cociente

G/I), que tiene lugar en situaciones de ayuno, diabetes y

consumo de dietas bajas en glícidos, estimula la expresión de

enzimas claves de la gluconeogénesis (fosfoenolpiruvato

carboxiquinasa, fructosa 1,6-bisfosfatasa y glucosa 6- fosfatasa)

y reprime la expresión de las enzimas glicolíticas (GK, FFK-1 y

piruvato quinasa, así como la de la enzima bifuncional que

sintetiza y degrada la fructosa 2,6-bisfosfato). Este efecto, en

general, es similar al inducido por un aumento de las hormonas

tiroideas, de glucocorticoides y de catecolaminas.

Ciclo glucosa-lactato (Ciclo de Cori)

HÍGADO

GLUCÓLISIS

Glucosa

Piruvato

Lactato

6 ATP

2 ATP

SANGRE

GLUCONEOGÉNESIS

Glucosa

Piruvato

Lactato

RELACIONES INTERTISULARES EN LA SÍNTESIS

HEPÁTICA DE GLUCOSA

Consiste en el intercambio de sustratos entre tejidos que implica gluconeogénesis en el hígado y

transporte de la glucosa a los tejidos periféricos que la requieran. La participación de los tejidos

extrahepáticos consiste en liberar sustratos utilizables por el hígado como precursores gluconeogénicos.

Berg, Tymoczko, Stryer,

MÚSCULO (c. rápida), ERITROCITOS y en general cualquier TEJIDO ANAERÓBICO

Ciclo glucosa-alanina

HÍGADO (^) MÚSCULO

GLUCÓLISIS

Glucosa

Piruvato

Alanina

6 ATP

2 ATP

SANGRE

GLUCONEOGÉNESIS

Glucosa

Piruvato

Urea^ Alanina

NH 4 +

Excreción renal

Aa ramificados

Esqueletos carbonados para oxidación aeróbica

4 ATP