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INMUNODEFICIENCIAS-PATOLOGIA C
Tipo: Apuntes
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Es una afección que ocurre cuando el sistema inmunitario equivocadamente ataca y destruye tejido corporal sano. Hay más de 80 tipos diferentes de trastornos autoinmunitarios AUTOINMUNIDAD La reacción se acompaña de la presencia de anticuerpos y LT autorreactivos. Una ENFERMEDAD AUTOINMUNE es una condición en la que existe injuria de órganos o tejidos provocada por los autoanticuerpos o los LT autorreactivos. Es un Síndrome Clínico CAUSAS, INCIDENCIA Y FACTORES DE RIESGO Normalmente, los GB del SI ayuda a proteger al cuerpo de sustancias nocivas : Antígenos. Ej. de Ag : Bacterias, virus, toxinas, cél. cancerosas, sangre o tejidos de otra persona o especie. El SI produce anticuerpos que destruyen estas sustancias dañinas CAUSAS, INCIDENCIA Y FACTORES DE RIESGO En ttno autoinmunitario : no establece la diferencia entre tejido corporal sano y Ag. : Resulta una rpta. inmunitaria que destruye los tejidos normales. La rpta. es una reacción de hipersensibilidad similar a las alergias, en donde el SI reacciona a una sust. que normalmente ignoraría. En alergias : El SI reacciona a una sust. externa que normalmente sería inofensiva. CAUSAS Se desconoce porquè el SI ya no diferencia entre tejidos corporales sanos y Ag. Teoría : Microorganismos y medicamentos pueden desencadenar estos cambios, especialmente en las personas que tienen predisposición genética a los ttnos. autoinmunitarios. FACTORES DE RIESGO Un trastorno autoinmunitario puede ocasionar: Destrucción de uno o más tipos de tej. del cuerpo. Crecimiento anormal de un órgano. Cambios en funcionamiento de órganos. Trastorno autoinmunitario puede afectar a uno o más órganos o tipos de tejido. Los órganos y tejidos que se ven comúnmente afectados por trastornos autoinmunitarios son: Glóbulos rojos Vasos sanguíneos Tejidos conectivos Glánd. endocrinas : Tiroides o páncreas Músculos Articulaciones Piel ENFERMEDADES AUTOINMUNES En 3-5% población países occidentales. El 75% de pacientes son mujeres. Entre 10 causas de muerte en mujeres de todos los grupos etarios hasta los 65 años. Las terapias desarrolladas recientemente con éxito se dirigen al daño en el órgano.
Una persona puede experimentar más de un ttno. al mismo tiempo : Tiroiditis Hashimoto Anemia perniciosa Enf. de Addison Diabetes tipo I Artritis reumatoidea LES Dermatomiositis Sínd. de Sjogren Esclerosis múltiple Miastenia grave Artritis reactiva Enf. de Graves Enfermedad celíaca (esprúe) Factores que interactúan entre sí para el desarrollo de enf. autoinmunes Alteraciones inmunológicas Genes que predisponen a autoinmunidad Sexo Factores ambientales o Infecciones microbianas o Daño tisular, inflamación, traumatismos. Químicos, medicamentos ALTERACIONES INMUNOLÓGICAS Autoinmunidad se debe al fracaso o ruptura de mecanismos responsables de la AUTOTOLERANCIA. FRACASO EN TOLERANCIA CENTRAL. FRACASO EN SELECCIÓN CLONAL. FRACASO EN TOLERANCIA PERIFÉRICA. FRACASO O PÉRDIDA DE ANERGIA CLONAL. FRACASO O PERDIDA DE IGNORANCIA CLONAL. FRACASO O PERDIDA DE SUPRESIÓN DE CLONES AUTORREACTIVOS.
o MIMETISMO MOLECULAR o SELECCIÓN TIMICA DEL REPERTORIO T o AFECTACION DEL ENSAMBLAJE DEL HLA o MODIFICACIONES QUIMICAS QUE RESULTAN EN ESTIMULACION. TEORIAS QUE NO IMPLICAN FUNCION INMUNE o LIGAMIENTO A UN GEN PATOGENICO MAPAS CROMOSOMICOS DE ALTA RESOLUCION ESTUDIOS DE LIGAMIENTO : Mapeo por recombinación meiótica.
Algunas personas heredan combinación de secuencias Genéticas desafortunadas tales que la exposición a un disparador externo causa el vuelco de la respuesta inmune hacia los propios tejidos. GENETICA DE LA AUTOINMUNIDAD El conocimiento de ciertos polimorfismos heredados en las enfermedades autoinmunes nos llevará A entender la causa A desarrollar nuevas estrategias terapéuticas GENETICA DE LA AUTOINMUNIDAD MAPEO DE LOCI DE SUCEPTIBILIDAD NOD2: asociado a enf. de Crohn ADAM33: suceptible al asma CTLA4/IDDM12: Enf. Graves y Diabetes tipo I PTPN22: Diabetes tipo I, AR y LES La observación de que un gen se asocia a más de una patología es consistente con la hipótesis de la existencia de un pathway inmunológico común a las enfermedades autoinmunes. OTROS GENES INVOLUCRADOS Identificación de más de 25 genes que predisponen a autoinmunidad cuando están sobreexpresados o delecionados Codifican para: Citoquinas y receptores Correceptores Moléculas coestimulatorias Cascadas de señalización Moléculas apoptóticas FACTORES AMBIENTALES FACTORES MICROBIANOS Infecciones virales y bacterianas pueden contribuir al desarrollo o exacerbación de la autoinmunidad. En > de los casos el m.o. no está presente.
Promueven el desarrollo de autoinmunidad por varios mecanismos: 1. Provocando aumento en expresión de moléculas coestimuladoras en CPA (ruptura de anergia de LT)
Incremento de malignidad linfoide Síndrome sicca Sequedad: piel • ojos • tráquea • bronquios • vagina Exocrinopatía: infiltrado linfocitario Glándulas aparato respiratorio Glándulas aparato digestivo Glándulas aparato genital Glándulas de mucosas – ocular – bucal La infiltración linfocitaria en biopsia de glándulas salivales es la prueba diagnóstica más relevante por sensible y específica de síndrome de Sjögren. 50% con sólo síndrome sicca (Sjögrem primario) 50% con asociación a otra enfermedad autoinmune sistémica (2º) (Lupus, esclerodermia, polimiositis, cirrosis biliar, artritis reumatoidea) 90 % son mujeres Etiología: se asocia a virus de Epstein Barr y Hepatitis C
Esclerodermia FIBROSIS Criterios de diagnóstico No unificados ACR ( Am. College of Rheumatology) 1980 ✓ Engrosamiento proximal cutáneo a articulaciones metacarpofalángicas ✓ Fibrosis pulmonar ✓ Isquemia digital De curso lento y progresivo e incapacitante de forma crónica. Si es de aparición rápida puede ser mortal por fibrosis de órganos internos. Se inicia entre el 2º y 3er decenio de vida Relación mujeres:hombres; 2:1. No hay predisposición por grupo étnico. Prevalencia de 126
Fenómeno de Raynaud Patogénesis Daño endotelial por: •Activación plaquetaria •Liberación de sustancias vasoactivas Resulta en hiperplasia vascular y oclusión Entre los trastornos musculares del esófago se encuentra la disfunción de la motilidad del esófago. La característica esencial es la dificultad para deglutir o disfagia. En la Esclerosis Sistémica Difusa y síndrome de CREST, se presenta el desarrollo de fibrosis en un gran número de órganos y anormalidades severas en la función y movilidad del esófago, afectando especialmente al esfínter esofágico inferior. Al microscopio se detecta atrofia del músculo liso, proceso fibrótico de la sub-mucosa y alteraciones inflamatorias inespecíficas; también es común la fibrosis en las arterias de pequeño calibre y en las arteriolas. Hay evidencia de la afección del tubo digestivo en la mayoría de los pacientes afectados, donde la atrofia y la sustitución de la capa muscular puede aparecer en cualquier punto del tubo digestivo, pero es más intensa en el esófago, donde los dos tercios inferiores quedan totalmente rígidos, con consistencia gomosa, además la mucosa puede estar adelgazada y ulcerada presentando colagenización excesiva de la lámina propia y sub-mucosa. Algunos autores concuerdan que las enfermedades esofágicas son comunes en la esclerodermia limitada o difusa.
Familia de proteínas fibrosas de la MEC (matriz extracelular) Alta resistencia a fuerzas tensoras Molécula en triple hélice 25 cadenas codificadas cada una por 1 gen 20 tipos de colágenos. Proceso normal de reparación
Patrones nucleares de fluorescencia (ANA Los anticuerpos anti Scl-70 producen un moteado muy fino que puede confundirse con el homogéneo El patrón de fluorescencia
Sm. (descrito en 1966) los autoanticuerpos reconocen los complejos snRNP; está compuesto por cuatro proteínas B (28 kD), B’ (29 kD), D (19 kD) y E (13 kD). Son marcadores altamente especifico de Lupus (pero sólo en un 15 –20% de los pacientes diagnosticados), su presencia está asocida a nefritis lúpica. RNP Los autoanticuerpos reconcen el mismo complejo snRNP que Sm pero el epitopo no es el mismo. Existen dos tipos de reconocimiento: •anti sn RNP •anti rRNP complejo ARN fosfoproteínas ribosomales de 19 y 38 kD Ro / SSA Complejo de al menos cuatro proteínas de 45, 52, 54 y 60 kD con pequeños fragmentos de ARN de 80 – 112 pares de bases. No se conoce con certeza la ubicación, pero ciertos estudios han demostrado que puede estar tanto en núcleo como en citoplasma. La / SSB es una ribonucleoproteína, fosfoproteína de 50 kD compuestas al menos por dos dominios, uno de ellos contiene un sitio de unión a ARN, que une transitoriamente transcritos de ARN polimerasa III Scl-70 (descrita en 1979) Proteína básica no histona. Llamada así por su peso molecular y detectada en pacientes con esclerodermia. Con proteasas se obtienen antígenos de 86 89 y 90 kD, que son productos de degradación correspondientes a la topoisomerasa I, enzima nuclear implicada en el enrollamiento y desenrollamiento del ADN para su replicación). Marcador de esclerodermia PM-1. (descrita en 1977) Proteína nuclear, resistente a ácidos, calor y sensible a tripsina. No está caracterizada. Vinculada a polimiosistis Ku. (decrita en 1981) Proteína nuclear ácida de alto peso molecular. Es un componente de 75 kD de un complejo con actividad proteína quinasa dependiente de ADN, que interviene en la fosforilación de varios factores de transcripción, así como de la RNA topoisomerasa I y II, por lo que juega un rol fundamental en la transcripción. Jo-1. (descrito en 1980) Histidil tRNA sintetasa, implicada en la traducción uniendo histidina a su correspondiente ARN de transferencia. Es un dímero de 40 kD. Implicado, por lo tanto, en la traducción. PCNA. (proliferating cell nuclear antigen) Proteína de 34 kD existe como homo trímero, su expresión aumenta en las fases G y S del ciclo celular. Se une a ADN polimerasa para la replicación y reparación de ADN. Interactúa con otro conjunto de proteínas involucradas en la repliación (topoisomerasa I, ADN metil transferasa, p21) que se llama complejo PCNA