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Anna Bujalance
Tema 1 Introducción
Sistema inmunitario : Es un sistema de dentro del organismo que está constituido por un
conjunto de células y moléculas (normalmente proteínas) que cooperan para conseguir la respuesta inmunitaria. Se llama sistema porque tiene capacidad de autorregulación.
Respuesta inmunitaria : Es el conjunto de procesos en que las células y moléculas del
sistema inmunitario se unen para proteger al organismo. Es el mecanismo de defensa.
El sistema inmunitario no solo nos defiende de patógenos, también regula la salud de los otros sistemas. Hay una detección y destrucción de sustancias extrañas (inmunógenas) e identificación de moléculas propias del organismo (tolerógenas). Inmunógeno es cualquier cosa que nos produce una respuesta inmunitaria (polen, bacteria, célula cancerígena,…), y un tolerógeno es algo que no produce respuesta inmunitaria, se tolera. No todos los inmunógenos son patógenos.
El sistema inmunitario es tolerante a cada individuo, solo tolera las células propias, por eso hay problemas con los trasplantes. Hay enfermedades autoinmunes que atacan al propio organismo.
Antígeno = inmunógeno. La palabra antígeno viene de la palabra antibody generation. Es algo que produce anticuerpos, ya que en la respuesta inmunitaria se crean anticuerpos. No todos los inmunógenos van a producir la misma calidad o la misma intensidad de respuesta inmunitaria. Las proteínas son las estructuras más inmunógenas, debido a la variabilidad de las proteínas, hay de muchos tipos. Azúcares, lípidos, nucleótidos también producen respuesta pero en menor grado.
Los virus son muy pequeños, pero cualquier patógeno es inmenso para las células del sistema inmunitario, por eso estas células atacan a pequeñas estructuras de ese antígeno. El sistema inmunitario reconoce a esas pequeñas estructuras, el recuadro en rojo es lo que es reconocido, y es llamado epítopo. Es una ventaja a nivel de defensa, porque es mejor atacar por muchos lados.
Cuantos más epitopos diferentes tenga mejor.
Es decir que el sistema inmunitario no reconoce a la estructura entera, sino que reconoce los pequeños epitopos, y mientras más estructuras, más variabilidad y más inmunogidad.
Si por cambios de temperatura o de pH o de lo que sea, las proteínas con su forma cuaternaria que están adheridas a un patógeno se desnaturalizan, no van a poder ser reconocidas por el mismo anticuerpo, pero otro anticuerpo va a reconocer la nueva estructura. Es decir que el sistema inmunitario se va adaptando con el problema que hay, para asegurarse de que el problema desaparecerá.
Hapteno : antígenos que normalmente son moléculas químicas que no tienen capacidad
inmunogénica. Como todas las moléculas químicas, son muy reactivas, tienen muchos radicales, y cuando entran en el cuerpo se encuentran con proteínas y con facilidad se unen a las proteínas normales del cuerpo y forman una nueva proteína con la estructura cambiada. Y cuando las células del sistema inmunitario ven a esta nueva célula no la reconocen porque está cambiada, por tanto lo que hacen es atacarla porque es extraña. Es decir que el hapteno no tiene capacidad inmunogénica de por sí, pero al unirse a una proteína adquiere esa cualidad.
La respuesta inmunitaria depende de la naturaleza química como acabamos de ver. También de la constitución genética del hospedador (el individuo que tiene el problema), cada cual es más susceptible a tener algo debido a la genética, uno puede ser más propenso a tener un cáncer de pulmón o un herpes que otro individuo. La concentración del patógeno, hay individuos que cuando hay una concentración muy alta de un patógeno muy inmunógeno, su sistema inmunitário se queda anérgico (atontado), el problema le viene grande y no sabe cómo responder, y eso es un problema. La ruta de admisión también es un factor que afecta, la forma de entrada de un patógeno, lo más efectivo es inoculando (administrando el antígeno por dentro de la piel, como lo haría un mosquito o como se hace con las vacunas). Los demás factores se irán viendo a lo largo del curso.
Citocina es la palabra genérica, donde se engloban muchos tipos de señales/citocinas. Las agrupamos en familias.
- La más grande es las interleucinas , y van seguidas de un número que determina la función.
- Factor de necrosis tumoral. Se descubrió con el cáncer y ha conservado el nombre.
- Interferones. Son las mejores citocinas antivíricas que existen. Intervienen en todas las respuestas inmunitarias con mucha efectividad.
- Factores de proliferación. Factor estimulante de colonias. La nomenclatura va después de una letra. M CSF seria factor de proliferación de macrófagos.
- Factores de crecimiento. De diferenciación celular. Se describió en tumores (factor grow tumor). Es contraria al TNF.
Una misma citocina tiene diferentes efectos en diferentes respuestas inmunitarias. Y diferentes citocinas producidas por diferentes células pueden tener la misma actividad.
Las citocinas no cambian la función de la célula. Pueden activar su metabolismo.
La quimiotaxis es la atracción de células a un foco de infección. Hay células que hacen citocinas que producen quimiotaxis.
Proliferación: cuando entra un virus o una bacteria entran cientos o miles. Con pocas células fagocitarias no somos capaces de abatir el problema. Cuando hay una respuesta inmunitaria hay citocinas que producen proliferación. Que perdura mientras tengamos el antígeno. Esa
proliferación hace hijos clónicos. Cuando se acaba el problema hay citocinas que inhiben la proliferación para que ya no se dividan más. Es más, como ya no van a ser funcionales porque el problema ha desaparecido hay otras citocinas que las van a inducir a apoptosis.
Los anticuerpos son inmunoglobulinas, pero hay inmunoglobulinas que no son anticuerpos.
Para ser anticuerpo tienen que estar solubles en el torrente sanguíneo. Si están en la membrana de las células no son anticuerpos, simplemente son inmunoglobulinas.
Los anticuerpos neutralizan antígenos. No lo destruye, lo neutraliza y colabora en su destrucción.
Los anticuerpos los producen los Linfocitos B.
Los anticuerpos son bifuncionales, tienen dos funciones:
- región FAG (rojo): fracción que actúa como anticuerpo.
- región Fc (gris): factor de unión celular. Esta región facilita que una célula se una a él mientras la región FAG tiene neutralizado a un antígeno y asi poder actuar contra él.
La unión del antígeno + el anticuerpo = inmunocomplejo.
Opsonizar: señalizar el antígeno para facilitar la destrucción.
Las proteínas de fase aguda son proteínas plasmáticas, están en el torrente sanguíneo en concentraciones bajitas. Tienen funciones inmunitarias, colaboran con la respuesta inmunitaria. Todas las proteínas plasmáticas son producidas por el hígado.
Cuando tengo una infección el hígado va a producir más proteínas plasmáticas. Como aumentan se llaman proteínas de fase aguda positivas.
Si tengo más concentración de proteínas en sangre vamos a tener una enfermedad renal. Por lo tanto cuando hay una respuesta inmunitaria y hay proteínas que aumentan van a haber otras que compensen esta subida, las proteínas de fase aguda negativas.
Respuesta inmunitaria innata:
Barreras naturales:
Los ácidos grasos están en la piel de todo el mundo, y hace de barrera física contra las bacterias.
No se conoce como el sistema inmunitario tolera a las bacterias de nuestra flora bacteriana. Porque tolera a unas si y a otras no? No se sabe.
Elementos del sistema inmunitario que actúan de forma innata:
Se producen cuando las barreras físicas no son suficientes.
Muy rápida, en segundos. Muy efectiva.
No distingue el problema, actúa siempre igual.
- Células fagociticas (monocitos, macrófagos,..)
- Elementos de citolisis : como el sistema de complemento que perfora
- Inflamación : se puede producir por muchos orígenes, pero al final la respuesta es la misma, se mueven de elementos inmunitarios. Es imprescindible para que se produzca una respuesta inmunitaria.
Se puede decir que los macrófagos actúan en la inmunidad específica porque la innata no deja de actuar. Pero no podemos decir que los macrófagos pertenecen a la inmunidad específica.
Otra forma de clasificar la inmunidad innata:
Activa : tenemos un problema y nuestro sistema inmunitario generará una respuesta inmunitaria frente al problema. También por vacunas. Al final se producirán células de memoria en ambos casos.
Pasiva : el sistema inmunitario no actúa. Se le administran al paciente elementos del sistema inmunitario porque el paciente no es capaz de generarlos o necesitamos mucha rapidez de actuación. Como su sistema inmunitario no está actuando no va a producir células de memoria.
Otro tipo de clasificación:
Celular : cuando las células del sistema inmunitario están actuando, eliminando el problema. Aquí tenemos el ejemplo de la fagocitosis. Son respuestas inmunitarias producidas por células.
Humoral : producida por anticuerpos. Los anticuerpos neutralizan, nunca destruyen. Por eso una respuesta humoral siempre necesitara la respuesta celular para que se traguen o destruyan al antígeno. Se ayudan entre sí.
5 características exclusivas de la respuesta inmunitaria específica.
--> especifidad
--> diversidad
--> memoria
--> autolimitación
--> autotolerancia: el SI tolera solo al individuo.
Especificidad : reconozco el problema, me adapto a él y soy capaz de atacarlo donde más le duele. La conseguimos porque existe diversidad, es decir, todos los linfocitos B son idénticos entre si y los T también, exceptuando una proteína de membrana, un receptor antigénico. Por lo tanto tenemos millones de diversidad , porque tenemos millones de linfocitos. En el recuadro: tenemos linfocitos B con receptores para epitopos rojos, para epitopos azules y para epitopos verdes. Solo se van a activar los linfocitos que tengan el receptor antigénico para el epitopo azul porque es lo que tiene el patógeno que ha entrado, y así consigo la especificad de respuesta. Este linfocito B al activar se empieza a hacer clones de él. Idénticos a él para hacer frente al patógeno con el epítopo azul. De todos los hijos clónicos unos poquitos evolucionan a células de memoria , que se almacenaran en los órganos linfoides secundarios para toda la vida. La mayoría de los hijos clónicos se quedan para hacer frente al patógeno, evolucionan a célula plasmática (Linfocito B que ha cambiado el fenotipo). Estas viven 12h porque la única función que tienen es producir anticuerpos (para neutralizar y destruir) y morir. Los receptores anteriores a las células plasmáticas no son anticuerpos, son receptores antigénicos, son inmunoglobulinas. Para ser anticuerpo tienen que estar libres.
Autoeliminacion : cuando se ha eliminado el antígeno todas las células que han intervenido en la respuesta inmunitaria tienen que volver a su estado basal.
Autotolerancia : el SI tolera solo al individuo, solo a mi (de ahí el problema con los trasplantes). Podemos desarrollar enfermedades autoinmunes en cualquier momento. Es un problema porque cuando te ataque un patógeno las respuestas se van a solapar.
Las células del sistema inmunitario (y todas) tienen en su superficie proteínas, y las podemos clasificar en tres grandes familias:
- Integrina : proteínas de la membrana celular que pegan la célula con la biomatriz, se sujetan al colágeno, a la elastina etc a través de las integrinas. - Selectina : proteínas que unen células entre sí.
Las integrinas y las selectinas son “pegajosas”.
- Superfamilia de las Ig : todos los anticuerpos son Ig pero no todas las Ig son anticuerpos. Señalizan algo a una célula.
Las células están llenas de proteínas diferentes que tienen diferentes funciones. Lo que se intentó es normalizar la nomenclatura de estas proteínas. Son las CD (lugar de diferenciación) dependiendo del número del que hablamos será una u otra proteína.
Los CD nos van a decir a qué tipo de linaje pertenece esa célula (si la célula es un linfocito o que es la célula), también nos indican si la célula está madura o no (si tiene todas las proteínas para ser funcional), también la actividad, si está activa o no, cuando se activan pueden ganar o perder proteínas de membrana.
Leucocitos, granulocitos, monocitos, etc son células sanguíneas, que vienen de una célula hematopoyética. Mirando la tabla vemos que estas células tienen un CD común, el CD45, luego si vemos una célula con un marcador CD45 la asociaremos con una célula que proviene de una célula hematopoyética, la asociaremos con una célula sanguínea. Aquí el CD45 no nos dice linaje pero nos dice origen.
Estas son las únicas 4 inmunoglobulinas de membrana capaces de unirse a un antígeno:
Los dominios rojos son los dominios por donde las Ig se unen a los antígenos. El azul y el amarillo son dominios constantes. Todas las demás inmunoglobulina de membrana no tienen el dominio variable, por tanto no se van a unir a antígenos.
Fenómeno común a todas estas células fagocíticas de la estirpe mieloide:
Tenemos un capilar y un flujo de sangre que va hacia la izquierda. En condiciones normales las células van por ese capilar rodando (efecto rolling) por el centro del capilar. Cuando hay problemas los macrófagos (como están repartidos por todo el cuerpo) van a estar allí fagocitando e intentando resolver el problema. Estos se activan y fomentan la inflamación, gracias a esta inflamación los macrófagos intentaran que acudan otras células al foco. Con la inflamación va a haber un aumento del flujo sanguíneo (en la zona), mayor aporte de células, las células que iban por el centro rodando por la fuerza del flujo van a ser desplazadas al endotelio vascular, las células del torrente sanguíneo y las células endoteliales tienen esas células pegajosas (integrinas y selectinas) y cuando chocan se van a quedar pegados. La inflamación también aumenta la permeabilidad vascular, es decir, que esas células endoteliales se separan un poco, con lo cual esa célula que tenemos pegada pasa al tejido afectado. El fenómeno de paso de la sangre al tejido se llama diapédesis. La inflamación también produce efectos quimiotácticos (atracción de las células al problema inflamatorio). Es decir que las células que hacen la diapédesis se ven atraídas por la quimotaxis al foco del problema. Las células que llegan al foco van a coger a la bacteria. Pero como hemos dicho anteriormente las células de la inmunidad innata no reconocen al problema. Entonces, como sujeto a algo que no reconozco de forma específica?:
Hay muchos patógenos, y estos ya hemos dicho que tienen epitopos en sus membranas y hay epitopos comunes en antígenos diferentes. La célula fagocítica lo que reconoce es esos epítopos. En la imagen tenemos tres patógenos con el mismo epítopo verde. Pues la célula fagocítica, con un acostumbramiento evolutivo que ha sufrido, ha desarrollado una proteína de membrana (receptor) capaz de reconocer a ese epítopo. Entonces entre el patógeno que entre, si tiene ese epítopo, la célula fagocítica lo va a enganchar. Esos receptores que tienen los macrófagos se llaman patrones de reconocimiento molecular. Son proteínas capaces de reconocer algo concreto.
Estos receptores, los patrones de reconocimiento molecular los tengo tanto a la superficie de la membrana como en el interior de la célula fagocítica. Hay parásitos que infectan dentro de la célula, por eso es bueno también tener patrones de reconocimiento molecular dentro.
Los macrófagos son más importantes que los linfocitos T. Tienen muchas funciones en los distintos órganos del cuerpo. Están especializados según el tejido que defiendan.
Los patrones de reconocimiento molecular reconocen estructuras de los patógenos. El lipopolisacárido microbiano es una estructura común en todas las bacterias gram-. El macrófago lo capta (no es un reconocimiento específico porque la estructura es común en muchos patógenos) y lo fagocita dejándolo dentro del fagosoma.
Los macrófagos tienen una cualidad, tienen lo que se llama fagocitosis sostenida : pueden fagocitar varios patógenos a la vez y de forma sostenida. Gasta mucha energía.
Después de fagocitar, el macrófago empieza a secretar citocinas, que son reguladoras de la respuesta inmunitaria innata. La síntesis de citocinas es síntesis proteico, también gasta mucha energía.
Los macrófagos son células presentadoras de antígeno, ya que tienen moléculas de histocompatibilidad clase II. Un trozo de patógeno se lo enseña a los linfocitos T con la MHC II. Al activar a los linfocitos B se activa la respuesta específica.
Ya hemos fagocitado, tenemos al patógeno dentro del fagolisosoma, con lisozimas para degradarlo, estas enzimas normalmente no matan al patógeno, necesitan otra ayuda , lo que se llama radicales de oxígeno o mecanismos dependientes de oxigeno (llamados “ ROS ”). En la superficie de membrana del fagolisosoma tenemos gran cantidad de la enzima NADPH oxidasa. Todos respiramos oxigeno, la NAD capta el oxigeno y lo transforma en anión superóxido O 2 -. Este es muy toxico y destruye al patógeno. Ahora tenemos mucha cantidad de anión superóxido en el organismo, juntándolo con agua da peróxido de hidrogeno (agua oxigenada H 2 O 2 ). Dentro del fagolizozoma tenemos las enzimas toxicas ( anión superóxido, H2O2, radicales hidroxilo e hipocloritos ) que son las que destruyen realmente el patógeno. A esto se le llama estallido respiratorio porque este se hace en concentraciones muy elevadas y consume mucho oxígeno. La NADPH oxidasa está en la membrana de todas las células, en pocas cantidades, por lo tanto todas estas reacciones químicas se están produciendo también en todo el organismo pero en concentraciones bajas. Estas son las causantes del aceleramiento del envejecimiento, porque cuando se generan van destruyendo el tejido poco a poco. No se puede evitar porque seguimos respirando oxigeno…
El macrófago también hace el problema sistémico, porque necesita la colaboración de todo el organismo. Las citocinas que regulan la respuesta inmunitaria innata son estas 3: IL-6, IL-1β y TNFα. Son citocinas inflamatorias. Se liberan en segundos. Regulan el proceso local. Si el problema persiste el problema se hace global porque las citocinas viajan por torrente sanguíneo. Estas citocinas llegan al hígado, a los hepatocitos, estos fabrican proteínas de fase aguda y bajan la producción de las de fase negativa. Tienen que llegar también a la medula ósea para que fabrique más monocitos y neutrófilos. En el hipotálamo tiene que subir la temperatura, para que el patógeno muera por la alta temperatura. Teniendo calor en el organismo se movilizan grasas y proteínas para recuperar la energía. Las citocinas también activan a las células dendríticas (presentadoras de antígeno) para que más células colaboren.
Los neutrófilos son “matones por encargo”. Cuando el macrófago está actuando y libera las citocinas, que inducen la inflamación y se produce la diapédesis las células que primero acuden a una respuesta inmunitaria son los neutrófilos, que están en sangre. Los neutrófilos fagocitan una vez y mueren, por eso acuden a millones.
Los neutrófilos están llenos de vacuolas con diferentes elementos tóxicos, más que los macrófagos. Tienen que tener todas las armas para solucionar el problema. Cuando las células fagocíticas no pueden fagocitar por tamaño, lo que hacen es excretar todos los agentes tóxicos al exterior, por lo tanto siempre se va a generar basura y destrucción de los tejidos, por eso actúa M2.
Tienen la maquinaria para fagocitar pero no lo hacen, solo excretan.
Se han especializado en eliminar antígenos grandes, que no se pueden fagocitar por tamaño. Helmintos, etc.
Secretan agentes toxicos, destacanso una neurotoxina, la proteína básica principal , que paraliza.
Aún así es prácticamente imposible eliminar a esos parásitos.
Inmunidad innata. Los parásitos tienen IgEs enganchados y los eosinófilos tienen receptores específicos de IgEs para sujetarlo.
Los eosinófilos tienen una parte mala, participan y potencian las alergias.
Los niveles en general de eosinofilos y de las IgE son muy bajos, si aumenta quiere decir que tenemos un parásito.
Los básofilos son del sistema inmunitario, los mastocitos no.
Se estudian juntos porque tienen la misma función, producen inflamación. Los basófilos a nivel de torrente sanguíneo y los mastocitos a nivel de tejido.
La histamina es el componente inflamatorio más potente. Las dos células están llenas de ella.
Si muchas células a la vez la liberan se puede producir un xoc anafiláctico.
Células de la inmunidad específica:
