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Linfocitos B
Dto. Medicina y Especialidades Médicas, Universidad de Alcalá
[email protected]
20/04/
Inmunología
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Clase sobre linfocitos B
- I****. Introducción: Definición e importancia
- II. Ontogenia y diferenciación de los linfocitos B
- Diferenciación en Órganos linfoides primarios
- Generación de receptores exclusivos para cada clon
- Repertorio reactivo pero autotolerante
- Diferenciación en Órganos Linfoides Secundarios
- Activación adecuada, redundancia, eficiencia, especialización y memoria
- III. Subpoblaciones de células B
- B1 vs. B2 (Otras clasificaciones)
- FO vs. MZ
- Diferenciación terminal en células plasmáticas.
- Papel inmunomodulador de las células B.
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I. Linfocitos B, importancia fisiológica
- Definición : Son células que presentan reordenados los genes
del BCR.
- Importancia 1. Secretoras de anticuerpos responsables de inmunidad humoral. 2. Capturan y Presentan antígenos a linfocitos T. (= Otras APC ?)
- Responsables de la memoria inmune humoral.
- Contribuyen a la especialización funcional de los linfocitos T.
(Ej: Producen IL-10 sobre los L.T: Tolerancia Periférica))
- Implicados en la patogenia de enfermedades Autoinmunes, Alergias,
Inmunodeficiencias y Cancer (Reordenamientos).
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II. Ontogenia y diferenciación de L. B
1. Diferenciación precursores de células B en OLP 1. Etapas iniciales. Pro-B a Pre-B 2. Generación de receptores diversos: recombinación somática. 3. Puntos de control : eliminación de células con receptores
inviables (Cadenas substitutas) o autorreactivos (selección
negativa).
4. Segundas oportunidades (Edición de receptores y
reordenamiento de alelos alternativos).
2. Diferenciación de linfocitos B en OLS 1. Cambios de isotipo. 2. Hipermutación somática y selección por afinidad. 3. Respuestas foliculares y extrafoliculares.
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Diferenciación de células B: Ante un Ag:
1º 2º
- Muerte
- Reedición, Tolerancia
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Factores de crecimiento
SCF IL- 7
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Reordenamientos génicos, estadios y
puntos de control
1º. DJ
ProB temprana
2º. VDJ
ProB tardia
3º. VDJC
PreB grande
I. preBCR
Cadena m con
pseudo-cadena
vpreB y cadena
lambda 5
4. VJ
PreB pequeña
Reordena
Ligera VJ
5. VJC
Célula B
inmadura
II. BCR
Cadena m con
Cadena
ligera
III. Selección negativa por autoantígeno prolifera
Recombinación
Genes de
cadena H
Recombinación
Genes de
cadena L
100 Millones mueren diarios
ORGANIZACIÓN GENÓMICA DE LOS LOCI DE LAS
CADENAS PESADA Y LIGERA DE INMUNOGLOBULINA
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Vn(Dn)Jn C m
VJ
VDJ
GENERACIÓN DE
DIVERSIDAD
¿Significado?
Último paso: “Linfocitos B maduros novatos” :
Coexpresión de IgM e IgD por procesamiento
alternativo de RNA (Splicing alternativo)
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Parte del RNA puede ser traducido o
alternativamente eliminado (tratado como un intrón)
C m traducido C m eliminado
Clases sobre linfocitos B
- I****. Introducción: Definición e importancia
- II. Ontogenia y diferenciación de los linfocitos B
- Diferenciación en Órganos linfoides primarios
- Generación de receptores exclusivos para cada clon
- Repertorio reactivo pero autotolerante
- Diferenciación en Órganos Linfoides Secundarios
- Activación adecuada, redundancia, eficiencia, especialización y memoria
- III. Subpoblaciones de células B
- B1 vs. B2 (Otras clasificaciones)
- FO vs. MZ
- Diferenciación terminal en células plasmáticas.
- Papel inmunomodulador de las células B.
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Resumen Conceptual: OLP
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Linfocito Pre-B
Pseudo-Receptor
Linfocito Pro-B
Estroma
Linfocito Pre-B
Receptor a prueba
Linfocito B
Inmaduro
Linfocito B
Maduro
“Novato”
OLS: GANGLIO
X(B,M,S,G)-ALT
OLS: BAZO
CIRCULACIÓN
SANGUÍNEA
HETEROGÉNEOS
Clases de Linfocitos B
B1, B2, FO,MZ…
Tipos de Respuestas
Cooperación Histología
Diferenciación
Terminal: tolerancia
Linfocito B
de Transición
B Novatas se dirigen a Órganos Linfoides
Secundarios: ganglios y Bazo
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APC
Ag
VÍAS
EFERENTES
Aporte
linfocitos B
Vénulas
Endoteliales
altas
VÍAS
AFERENTES
ENDOTELIO
MODIFICADO
HEV
Activación timodependiente
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Cooperación
Proliferación Diferenciación
DC
T
B
FDC
B
Sinapsis inmunológica T-B
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CAMBIO DE ISOTIPO: Diferenciación terminal de células B
requiere cooperación (CD40L) y es dirigida por citoquinas
mIgM
mIgD
Cambio de
isotipo
Hipermutación
somática
mIgE
mIgG
mIgA
cIgA sIgA
cIgG sIgG
cIgE sIgE
B memoria célula plasmática
Célula B
Madura
novata
CD40L (CD154)
IL- 4
IFN g
TGF b
Cooperación T (Th)
Síndrome hipergammaglobulinemia M
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LAS CITOCINAS: SELECCIONAN EL ISOTIPO
Tipos de respuestas de células B
en función de su histología :
Foliculares ( FO ) y extrafoliculares (cordones medulares
ganglio y MZ bazo )
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DC FDC
T
B
RESPUESTA FOLICULAR: Formación de los
Centros Germinales
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Folículo Primario
Linfocito B Activado
Diferenciación parcial
a Centroblasto
Folículo Secundario
Proliferación del
Centroblasto
Se inicia un
Centro Germinal:
FDC
Centro Germinal
Diferenciación a
Centrocito
Migra
Hipermutación Somática
Reclutamiento
Linfocitos B
Estructura de un centro germinal:
Respuestas Foliculares
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Centroblastos Centrocitos Plasmablastos C. Plasmáticas
Hipermutación somática: Selección de células
productoras de anticuerpos de alta afinidad
1. Producción de clones mutantes para la secuencias
de reconocimiento antigénico con mayor afinidad
por el antígeno.
- Estos clones de alta afinidad son seleccionados
por competencia por el antígeno (aumenta la
afinidad media).
3. Papel de las células dendríticas foliculares.
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CÉLULAS DENDRÍTICAS FOLICULARES
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Diferenciación a células plasmáticas y
memoria
1. Las células plasmáticas salen a sangre , migran a
amígdalas y después a médula ósea (terminan de
diferenciarse). !!!NO RECIRCULAN!!!
- Pierden la expresión de inmunoglobulinas de membrana y
de recibir señales de su antígeno.
- La síntesis de anticuerpos por células plasmáticas es
estimulada por mediadores pro-inflamatorios : IL- 1 , IL- 6 y
TNFa. ( 2000 Ig/sg)
- En los tejidos, su vida media es corta, de 10 - 20 días. 2. Las células memoria: Mantiene el Ac. de
Superficie.
- Viven hasta 40 años (proliferación homeostática)
- Se sitúan en los folículos o recirculando.
3. No producen Ac.
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Expresión de antígenos de superficie
La determinación multiparamétrica permite establecer el estadio de diferenciación celular
(CALLA)
(pan B)
Memory
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- Las células B constituyen del 5 al 15 % de los linfocitos
sanguíneos y son, morfológicamente indistinguibles de las
células T.
- Pueden diferenciarse por moléculas de superficie: IgM en
las células B inmaduras; IgM, IgD y niveles altos de CD 21
en las células B novatas maduras.
las células B se
disponen en la pulpa
blanca del bazo
formando la zona
marginal y los
folículos.
Las células B y el bazo
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- Centro germinal porción del folículo linfoide que contiene las
células que proliferan rápidamente tras un estímulo antigénico
(expansión clonal), mientras los restantes linfocitos B del folículo
permanecen en reposo.
- Zona marginal envuelve al resto del tejido linfoide. En la zona
marginal hay:
Macrófagos
Células
plasmáticas
Células_B
Independientes
de CD 40 L
Células T
Zona folicular (FO) y zona marginal (MZ) del bazo
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Diferencia
B1 vs. B
Inmunobiology
Janeway
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RESUMEN: Los linfocitos B1 tienen
maduración y fenotipo peculiares
- Abandonan los OLP y maduran en tejidos no linfoides donde
mantienen proliferación homeostásica.
2. Omiten la etapa de selección en los OLS que caracteriza a los
linfocitos convencionales.
- Son CD5+
- Expresan elevados niveles de SIgM y bajos de SIgD
- No intervienen en las respuestas humorales dependientes de
linfocitos T.
- Parte de ellos son seleccionados positivamente por autoantígenos :
Producen IL- 10 , función supresora.
Los linfocitos B1 tienen un repertorio de
receptores muy especial: anticuerpos
naturales: IgM>>>IgG,IgA.
- Poco diverso y sin mutaciones somáticas. Pero son
polireactivos, favoreciendo respuestas T-Indepen.
- Células B 1 a son seleccionadas positivamente por
autoantígenos tienen función inmunosupresora
(IL- 10 ). B reg (?)
- Células B 1 b reaccionan frente a antígenos
extraños.
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Tipos de células B convencionales (B2)
- Células B con distintos patrones de infiltración de órganos
linfoides secundarios
- MZ B cells CD 21
high
CD 23
low
IgM
high
IgD
low
CD 24
high
- Células B de la zona marginal ( 10 % bazo) adyacentes a en los
senos marginales del bazo recogen antígenos particulados
- Dan lugar a plasmablastos secretores de IgM en 3 días
- Respuesta primaria rápida
- FO B cells CD 21
int
CD 23
high
IgM
low
IgD
high
CD 24
low
- Células B de centros germinales ( 80 % bazo) pueden
diferenciarse en células B memoria y plasmáticas de alta
afinidad
- Respuesta generadora de memoria actúan también en
respuestas secundarias
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(Oliver, 1999)
