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Lección 12
Metabolismo del colesterol y
derivados
Generalidades
El colesterol es un esterol de 27 carbonos muy importante en el organismo, derivado de otro lípido llamado isopreno , y de el derivan todos los esteroles y esteroides en general presentes en nuestro organismo.
El colesterol en el organismo está distribuido fundamentalmente en plasma. Generalmente se encuentra esterificado lo que causa una disminución drástica de su ya de por si escasa solubilidad. La concentración en plasma es aproximadamente de 150-200 mg/dL. En plasma circula unido a lipoproteínas.
También encontramos el colesterol en la vesícula biliar formando la bilis. Aquí el colesterol no está esterificado, a pesar de ello es muy poco soluble pero se evita su precipitación gracias a los fosfolípidos y sales biliares. Si aumenta demasiado la colesterolemia en la vesícula biliar, precipitaría y daría lugar a cálculos biliares.
Finalmente encontramos colesterol en las membranas celulares, especialmente en las del sistema nervioso. La función que tiene el colesterol en las membranas es regular la fluidez de las mismas, en una membrana fluida disminuye esta fluidez, y en una membrana demasiado rígida la aumenta. Normalmente se encarga de disminuir la fluidez debido a la enorme fluidez de las membranas biológicas.
A partir del colesterol derivan todos los esteroides del organismo , como las hormonas esteroideas (sexuales y corticoides) y las sales biliares. También hay otros intermediarios del colesterol de importancia.
La concentración de colesterol debe permanecer estable, dentro de unos valores ya que tanto su defecto como su exceso provocan importantes patologías.
El colesterol se ingiere en la dieta, sobre todo en tejidos de origen animal. Una dieta normal contiene unos 200-700 mg de colesterol por ingesta. También es posible sintetizar el colesterol endogenamente, produciéndose aproximadamente 600 mg diarios.
Debido a la escasa absorción en la digestión, la mayor parte del colesterol se sintetiza endógenamente.
El colesterol se elimina fundamentalmente por pérdidas de colesterol libre por descamación de epitelio intestinal, piel… También eliminamos el colesterol directamente gracias a la pérdida de derivados de éste (vitamina D, hormonas, sales biliares…)
El colesterol no se puede degradar y por ello su síntesis tiene una severa regulación.
En personas en crecimiento existe una importante pérdida de colesterol debido a la formación de tejidos.
Todas las células tienen capacidad para formar colesterol pero fundamentalmente se sintetizará en hígado, órganos reproductores, corteza suprarrenal, intestino y tópicamente (piel).
Dentro de la célula esta síntesis se produce en parte en el citosol, y en parte en las membranas del retículo endoplásmico.
Síntesis de colesterol
El colesterol desde un punto de vista simplificado es un polímero de Acetil CoA , por tanto su síntesis de colesterol tendrá dos fases importantes:
- Fase anaerobia. Polimerización anaerobia de Acetil CoA. Se llevará a cabo hasta llegar a una estructura de 30 carbonos: el escualeno.
- Fase aerobia. Ciclación y transformación del escualeno en colesterol. Requiere oxígeno.
Fase anaerobia
La síntesis comienza en el citosol con Acetil CoA , que procede tanto de hidratos de carbono, como de lípidos y proteínas. El objetivo de esta fase es, partiendo de Acetil CoA, dar lugar a Escualeno
- Se unen dos moléculas de Acetil CoA para dar lugar a Acetoacetil CoA , reacción que libera una CoASH. La enzima que cataliza esta reacción es la ββββ -cetotiolasa.
- Se incorpora al Acetoacetil CoA otra molécula de Acetil CoA para dar lugar a hidroximetilglutaril CoA , lo que libera una CoASH. La enzima encargada de la síntesis es la HMG CoA-sintasa.
Hasta este paso la síntesis de colesterol coincide con la síntesis de cuerpos cetónicos, y se produce en el citosol (a diferencia de la síntesis de cuerpos cetónicos que era mitocondrial).
- A la HMG CoA se le reduce su grupo carboxilo unido a la CoA, liberándose esta, y quedando reducido este grupo carboxilo a un grupo alcohol. El producto de esta reacción es el Mevalonato un importante intermediario de la síntesis de colesterol, y la enzima es la HMG CoA
Regulación de la síntesis de colesterol
Es preciso que esté muy regulada ya que en exceso es muy perjudicial para el organismo
− En arterias forma placas de ateroma
− En vesícula biliar precipita y forma cálculos biliares
− En membranas celulares altera los procesos de transporte al modificar su fluidez.
También existe una férrea regulación debido a que cada molécula de colesterol gasta una enorme cantidad de energía y poder reductor:
18 Acetil CoA
18 ATP (activar) + 18 ATP (lanzadera de citrato) = -36 ATP
16 NADPH+H
También depende de la dieta: si el colesterol está en exceso, se producirá menos biosíntesis de éste, y al revés. Los diabéticos independientemente de la dieta, siempre tendrán el colesterol alto.
La enzima más importante a nivel regulador es la HMG CoA-reductasa :
Actividad. La regulación en actividad se debe a la interconversión. Ésta es una enzima que puede estar fosforilada (inactiva) o no fosforilada (activa) por insulina.
La fosforilación es catalizada por la HMG CoA-reductasa-quinasa , que a su vez es interconvertible. Fosforilada es activa y defosforilada es inactiva.
La fosforilación de HMG CoA-reductasa-quinasa viene catalizada por la HMG CoA-reductasa-quinasa-quinasa de escasa importancia.
La defosforilación de HMG-reductasa y de HMG CoA-reductasa-quinasa viene catalizada por la PP1 que es inhibida por el I 1 ( fosforilado la inhibe) y la fosforilación de I 1 viene dada por la PK A
El glucagón activa la PK A y por lo tanto promueve que estas enzimas queden todas fosforiladas , ya que se promueve la fosforilación de I 1 lo que inhibe PP1 y esto causa que se inhiba la defosforilación de estas enzimas, y:
Quede activa HMG CoA reductasa-quinasa
Quede inactiva HMG CoA reductasa , inhibiendo la biosíntesis de colesterol
La insulina causa el efecto contrario, activando la PP1 y promueve las formas defosforiladas de estas enzimas.
La PK C también fosforila la HMG CoA reductasa inactivándola.
Algunas otras quinasas dependientes de calcio (por contener calmodulina) también fosforilan HMG CoA reductasa inactivándola.
Alostérico. Tiene dos inhibidores alostéricos
Colesterol
Ácidos grasos insaturados
Si existe un exceso de colesterol y éste se deposita en la membrana, también se dificulta la actividad de la enzima, disminuyendo la biosíntesis de colesterol.
Cantidad. Depende de la síntesis y degradación de la enzima
Hormonas. La insulina y las hormonas tiroideas aumentan la cantidad de enzima.
Los corticoides y el glucagón disminuyen la cantidad de la enzima
Dieta. La disminución del colesterol de la dieta y el aumento de ácidos grasos saturados de la dieta aumentan la cantidad de la enzima.
Los periodos de ayuno, el aumento de colesterol en la dieta, y la ingesta de ácidos grasos insaturados en la dieta disminuyen la cantidad de la enzima.
porción (sobre todo los ácidos biliares secundarios, pero también alguno primario) se pierde en las heces, siendo ésta una de las mejores formas del organismo de deshacerse del colesterol.
Por tanto las sales biliares tendrán las siguientes funciones:
- Emulsionan los lípidos de la dieta
- Eliminan colesterol del organismo
- Evitan la cristalización del colesterol en la vesícula
Regulación en la formación de sales biliares
La regulación viene mediada sobre todo por la 7 αααα -hidroxilasa que a pesar de que no se conoce muy bien su modo de regulación, parece ser que viene muy regulada por ácidos biliares.
Los pacientes con deficiencia de 7 αααα -hidroxilasa tienen muchos cálculos de colesterol en la vesícula. El tratamiento viene dado por ácidos biliares, pero esto es un arma de doble filo, ya que los ácidos biliares inhiben su propia formación, por lo tanto, este tratamiento debe ser administrado muy cuidadosamente.
Las citocromo P 450 monooxigenasas son complejos enzimáticas codificadas por más de 50 genes por lo tanto tiene más de 100 isoenzimas. Se localiza en distintas localizaciones celulares según el órgano:
Retículo endoplasmático. La citocromo P450 monooxigenasa se localiza en el retículo endoplásmico en el riñón, hígado, pulmón e intestino.
Mitocondria. En las glándulas adrenales esta enzima es intramitocondrial.
Estas enzimas tienen un grupo hemo (con Fe) con una actividad catalítica consistente en hidroxilación y oxidación por lo que necesitan como coenzima NADPH+H+^ y son dependientes de O 2.
Esta enzima se utiliza para solubilizar compuestos hidrófobos para su posterior eliminación mediante la orina. Esta enzima tiene su explicación en el metabolismo del colesterol debido a que tiene gran importancia en la eliminación de esteroides y xenobióticos.
Síntesis de hormonas esteroideas
La síntesis de esteroides tiene lugar en las glándulas adrenales (los gluco y mineralocorticoides ) y en gónadas ( andrógenos y estrógenos ). En hombres se sintetizan fundamentalmente andrógenos y en mujeres estrógenos.
En individuos con déficit de hidroxilasas tienen también carencias de aldosterona y/o cortisol, por tanto el organismo va a necesitar más estimulos para que se produzcan las cantidades normales de hormona.
Existen una serie de patologías relacionadas con alteraciones en la producción de hormonas esteroideas:
Hiperplaxia adrenal congénita. Consiste en el aumento de andrógenos y la disminución de glucocorticoides y/o mineralocorticoides
Hirsutismo. Existe un bloqueo de hidroxilasa que causa que en el organismo se acumulen progestágenos que las glándulas transforman en andrógenos , con lo que se desarrollan caracteres sexuales secundarios masculinos en mujeres, con lo que les crece la barba.
Ginecomestria. Se da un crecimiento de las mamas en el hombre ya que toda la testosterona es derivada a estradiol.
