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COMUNICACIÓN QUÍMICA ENTRE CÉLULAS
(Señalamiento celular)
Tanto las células individuales como los organismos multicelulares precisan monitorizar el entorno o medio en el que viven y responder adecuadamente; es decir, adecuar su funcionamiento a las variaciones detectadas en él. Dicho de otro modo, todas las células son capaces de recibir señales químicas y de responder a ellas Hasta los microorganismos procarióticos son capaces de detectar los nutrientes del medio y mediante quimiotaxis dirigirse a ellos. Muchos microorganismos eucarióticos además son capaces de detectar señales químicas secretadas por otras células y de elaborar una determinada respuesta a esas señales. Células de levadura, por ejemplo, son capaces de aparearse tras captar una feromona de apareamiento, un péptido secretado por otras células de levadura de signo sexual opuesto. Otros, como Dictyostelium discoideum, experimentar un fenómeno de agregación celular al captar la señal oportuna. Sin embargo los microorganismos son en gran medida autónomos. En organismos multicelulares, por el contrario, el funcionamiento autónomo se pierde. Aquí las células individuales deben de coordinar sus actividades para garantizar el funcionamiento del organismo como un todo. Cada tipo celular recibe las señales oportunas en los momentos oportunos y responde para funcionar de forma integrada, de acuerdo con las necesidades del todo, el organismo. Las células están siendo señaladas constantemente para conseguirlo. Las células reciben y captan señales químicas. Estas señales químicas son de dos tipos. Unas son compuestos producidos y secretados al medio por ciertas células; se trata de señales químicas solubles o, mejor, solubilizadas en el medio extracelular. Otras son señales insolubilizadas por formar parte de la membrana de otras células, del citoesqueleto o de la MEC (matiz extracelular). La adhesión o unión de una célula a otra célula o a la MEC es una fuente de señalamiento celular y, aunque menos estudiadas que las señales solubles, también afectan y regulan múltiples actividades y procesos celulares. En este tema nos vamos a enfocar en las señales solubles en animales por ser donde más se han estudiado y donde mejor se conocen los mecanismos de su captación y transducción.
1.- Sobre señales, receptores y respuestas
a- Diversidad de señales químicas
Existe una gran diversidad de compuestos químicos que funcionan como señales químicas para uno u otro tipo de células. La Tabla de la página 3 ilustra esta enorme diversidad. Grupos de señales diversas : Hormonas, mediadores químicos locales, hormonas vegetales, señales de agregación y apareamiento en microorganismos, feromonas, etc. Diversidad en cuanto a su naturaleza química : Proteínas, péptidos, aminoácidos, derivados de aminoácidos, esteroides, derivados del ácido graso araquidónico, gases disueltos, etc. Unas son hidrofóbicas : Esteroides y eicosanoides (derivados de araquidónico: prostaglandinas y leucotrienos). Otras, el resto, son hidrofílicas.
b- Tipos de comunicación
Existe una enorme cantidad y diversidad de señales químicas, pero sólo unos pocos tipos de comunicación (Fig.1): Biología Celular e Histología 2013 ‐14.Grupos C y E. Biológicas UCM. Bañuelos Calvo
-Comunicación Endocrina: Células de Glándulas endocrinas producen y secretan al medio hormonas , que pasan al sistema circulatorio y alcanzan así sus tejidos, órganos o células diana o blanco en donde inducen una respuesta específica.
Figura 1. Distintas formas o vías de señalamiento
- Comunicación Paracrina: Células productoras secretan la señal, mediadores químicos locales, al medio y ésta es captada y actúa sobre células vecinas. Las señales, a diferencia con el caso anterior, no pasan al sistema circulatorio y, por lo tanto, no operan a largas distancias.
- Comunicación Neuronal: Axon de una neurona secreta señales químicas, neurotransmisores, al medio, la hendidura sináptica, que son captadas por otras neurona u otra célula donde induce una variación en el potencial de membrana. Dado que opera entre células adyacentes, se trata en realidad de una variedad de la comunicación paracrina.
- Comunicación Autocrina: Célula señalante, productora de la señal, y señalada, que capta la señal, son la misma. Una célula produce y secreta un determinado producto que induce una respuesta en la propia célula.
- Comunicación dependiente de contacto: Para señales insolubilizadas. Vía uniones intercelulares, adhesión a otras células o a la MEC.
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c-Receptores y respuestas
Las señales hidrofóbicas, excepto los eicosanoides por su relativamente elevado PM, pasan la membrana plasmática de las células por simple difusión y se unen a receptores intracelulares , generalmente proteínas solubles en el citosol. El complejo señal-receptor pasa al núcleo y actúa como un factor de transcripción, regulando la transcripción de determinados genes ( Figura 2 )
Señales hidrofílicas y eicosanoides no pasan la membrana plasmática. Las células diana poseen receptores para estas señales en la membrana a los que se une la señal. La señal extracelular en este caso no pasa al citosol; tampoco el receptor o el complejo señal-receptor. La señal extracelular es transducida a otra señal intracelular que induce una respuesta determinada.
Figura 2. Receptores en la membrana plasmática y en el interior celular
Las señales presentan especificidad de acción ; es decir, que cada señal sólo actúa sobre células diana induciendo una respuesta específica. Esto es así porque una célula es diana de una señal si presenta receptor para esa señal y maquinaria química para responder; si está “diseñada” para responder. Las respuestas son de duración variable según de qué grupo de señales se trate. Son rápidas y transitorias para señales hidrofílicas, cuyos niveles en el medio fluctúan rápidamente. Ejemplo, respuestas a epinefrina o adrenalina. Son lentas y duraderas para esteroides, cuyos niveles fluctúan lentamente. En ambos casos, existen mecanismos para regular la duración.
Las señales químicas regulan la actividad de las células y ellas mismas están sometidas a regulación en todos sus aspectos: Desde su síntesis y secreción hasta su degradación en el medio y los niveles de sus receptores en las células diana.
La unión de la señal a su receptor presenta específicidad y afinidad muy altas (constantes de afinidad entre 10-9-10 -12M): Como en el caso del os transportaodres o de los enzimas los receptores presentan u sitio de unión para el ligando, la señal en este caso. Indispensables ambas ya que otra forma cada tipo celular estaría sometida a mucho “ruido de fondo”. La unión de la señal a su receptor sigue una cinética de saturación, dado que hay un número de moléculas de receptor que unan la señal.
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c- Cada tipo celular responde a un limitado número de señales
Existen cientos o miles de señales disueltas o insolubilizadas para cada tipo celular, pero cada tipo de células sólo debe responder selectivamente a aquéllas que afectan su funcionamiento especializado y no a todas. Así que un tipo celular responde a un grupo de señales porque cada tipo celular presenta un limitado número de receptores distintos.
Pero ese número limitado de señales y sus correspondientes receptores pueden afectar a la célula diana de forma muy diversa y compleja. En primer lugar , porque una señal determinada puede causar multitud de efectos (sobre la forma, movimiento, metabolismo, crecimiento, expresión de genes, etc.) ( esquema de página 3) Generalmente una señal extracelular es transducida en el interior celular a través de cadenas de tansducción que pueden variar en los distintos tipos de células diana, con lo que células distintas responden de forma distinta ante una misma señal. Por ejemplo, en hepatocitos la hormona epinefrina activa la glucógenolisis y en adipocitos activa la lipolisis; en ambos casos la hormona opera además a través del mismo tipo de
receptor (receptor -adrenérgico de epinefrina). Otro ejemplo: Acetilcolina ( Fig.3 ) induce en músculo esquelético contracción muscular; en páncreas, secreción y en músculo cardiaco, relajación muscular. En estos casos vía receptores distintos en distintos tipos de células. Así que una misma señal induce respuestas diferentes en células diana diferentes tanto si éstas presentan el mismo o distinto tipo de receptor para esa señal.
Figura 3: Una
misma señal
puede inducir
respuestas
diferentes en
células
diferentes
En segundo lugar, porque cada tipo de células procesa un grupito de señales, tal vez no más de unas docenas usadas en diferentes combinaciones de forma que cada combinación o cada variación en esas combinaciones controla de forma sutil y compleja gran diversidad de procesos (Fig.4). Biología Celular e Histología 2013 ‐14.Grupos C y E. Biológicas UCM. Bañuelos Calvo
-Posibilita la regulación o modulación de la señal en cualquiera de los pasos de la cascada según las condiciones celulares.
2.- Señales que pueden pasar a través de la membrana plasmática:
Receptores intracelulares
a-Receptores de hormonas esteroides
Un pequeño grupo de señales de bajo PM y de naturaleza hidrofóbica pueden atravesar la bicapa lipídica de la membrana plasmática por simple difusión. De esta forma pasa al citosol de las células diana donde se unen a su receptor. Estos receptores son en general o proteínas reguladoras de genes, factores de transcripción, o enzimas ( Figura 2 ).
Señales: Hormonas esteroides (gestágenos, glucocorticoides, andrógenos, estrógenos) ( Figura 6 ) como, p.ej., progesterona, aldosterona, testosterona y estradiol; tiroxina ( afecta al metabolismo y al desarrollo); vitamina D 3 y Retinoico (regulación del nivel de Ca2+^ y desarrollo en vertebrados).
Figura 6
Los receprores mejor conocidos son los receptores de hormonas esteroides (cortisol, estradiol, testosterona, etc.) y tiroxina. Pertenecen a la superfamilia de los receptores de hormonas esteroides. Comparten parecido estructural. Constan de tres dominios (Fig.7): Dominio de unión al DNA muy conservado entre todos ellos; dominio de unión a la hormona, más largo y menos conservado; dominio N-terminal regulador de la transcripción, también variable, no conservado, que regula la transcripción de genes específicos según de qué receptor y señal se trate.
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Figura 7: Dominios en un
receptor del grupo de
hormonas esteroides (arriba
izquierda), su unión al
elemento HRE (arriba derecha)
e vía general (abajo)
Se forma el complejo Hormona- Receptor; este complejo es ahora capaz de pasar al núcleo a través de los NPC (ver Tema del Núcleo), se une a secuencias especiales del DNA, HRE, situadas dentro de secuencias reguladoras de genes y activan la transcripción de genes facilitando la unión o la formación del complejo de transcripción sobre el promotor.
Resultado: Variación en la cantidad de varias proteínas que modificarán la actividad de la célula diana ( Figura 8 ) Usualmente estas señales inducen la transcripción genes de respuesta temprana. Estos codifican para proteínas reguladoras de otros genes (Factores de transcripción) que codifican para proteínas responsables finalmente de la respuesta (Figura 8) Una misma señal, hormona esteroide en este caso, uniéndose al mismo receptor - formando, por lo tanto, el mismo complejo hormona-receptor- en células diferentes puede inducir respuestas diferentes porque regula la transcripción de genes en combinación de otros factores específicamente expresados por esas células. Una hormona sexual, por ejemplo la testosterona, actúa sobre muchos tipos celulares diferentes induciendo en ellos respuestas diferentes.
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Figura 9B: El Óxido nítrico induce la relajación del músculo liso de las paredes
de los vasos sanguíneos
El NO entra en las células diana, músculo liso, por difusión pasiva y activa ciertos enzimas directamente ( Figura 9B ). Las células endoteliales (forman la pared de los capilares sanguíneos)( Fig. 9A) sintetizan NO a partir de Arg en respuesta a neurotransmisores liberados por axones de neuronas. El NO rápidamente difunde al músculo liso de las paredes de los vasos sanguíneos; se une al enzima Guanilato ciclasa y ésta sintetiza GMPc a partir de GTP. El GMPc actúa como señal intracelular e induce relajación del músculo liso y esto, a su vez, dilatación de los vasos y mayor flujo sanguíneo en una zona determinada. Actúa, el NO, sólo localmente ya que su vida media es de 5-10 segundos; rápidamente se convierte en nitrito o nitrato.
3.- Receptores de señales presentes en la membrana plasmática: Tipos
La mayoría de señales químicas o es muy hidrofílicas o de relativamente elevado PM para pasar la membrana. Existen para ellas receptores en la membrana plasmática. El receptor une la señal y transduce ésta a una señal intracelular. Estos receptores, proteínas transversales de membrana todos ellos, pueden clasificarse en cuatro tipos o grupos:
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Figura 10
Receptores que son canales iónicos , receptores que interaccionan con proteínas G triméricas , receptores con actividad enzimática y receptores asociados a Proteín tirosín quinasas (PTK) ( Figura 10 ).
El número de diferentes receptores en estos grupos es mayor que el número de señales que se unen a ellos; esto hace que bastantes señales tengan distintos receptores en distintos tipos de células. Ejemplo, ya mencionado, es acetilcolina: El músculo esquelético presenta un receptor que es un canal iónico; el músculo cardiaco, un receptor asociado a proteína G y el páncreas, receptor asociado a una proteína G diferente del caso anterior.
4.- Receptores-Canal iónico
Son receptores que operan en la rápida transmisión a través de sinapsis química en el sistema nervioso: Transducen una señal química liberada por el axon , neurotransmisores, en una señal eléctrica, variaciones en el potencial e membrana, en la célula diana. Ejemplo: Receptor nicotínico de Acetilcolina en músculo esquelético.
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Recibe el calificativo de nicotínico este receptor porque la nicotina se une a él en sitio distinto al acetilcolina y ejerce una acción sinérgica con el neurotransmisor facilitando su unión. Muchos receptores de neurotransmisores son canales iónicos, pero no son exclusivos de este tipo de señales (ver Tabla de la fotocopia S-4).
5.- Receptores asociados a proteínas G triméricas (GPCRs)
El resto del tema se refiere a receptores asociados a proteínas G y receptores-enzima o asociados a enzimas. Las señales recibidas por estos receptores son transmitidas mediante sistemas de relés muy elaborados, formados por cascadas de compuestos de señalamiento intracelular. Excepto unos pocos compuestos de bajo PM ( GMPc, AMPc, Ca2+^ ) el resto son proteínas. La mayoría de proteínas clave de estas cascadas se comportan como interruptores moleculares: Una señal los activa y así permanecen hasta que otro proceso los inactiva. Presentan tanto un mecanismo de activación (“encendido”) como de inactivación (“apagado”).
Las proteínas que actúan como interruptores moleculares son en unos casos, la mayoría, proteínas que se fosforilan/desfosforilan: El “encendido” está a cargo de Proteínkinasas (PKs) que las fosforilan y el “apagado”, a cargo de Proteínfosfatasas que hidrolizan el fosfato previamente introducido (Fig.13). En otros casos se trata de Proteínas G , en cuyo caso la activación se logra mediante el intercambio de GDP por GTP, que está catalizado por Proteínas Intercambiadoras de Nuclótidos de Guanosina (GEF) y la inactivación, mediante la hidrólisis del GTP a Pi que queda libre en el citosol y GDP que permanece unido a la proteína G. Otras proteínas GAP (proteínas activadoras de GTPasa) activan a las proteínas G como GTPasas (Fig. 13)
Figura 13. Interruptores moleculares
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a-Receptores y Proteínas G triméricas
El grupo de receptores asociados a proteína G triméricas, GPCRs, constituye el grupo más numeroso siendo cientos los identificados hasta la fecha. Responden a gran número y gran diversidad de señales. Todos ellos comparten características estructurales comunes y forman la superfamilia de receptores /proteínas transversales de siete pasos (Fig.14). En su región E presentan un sitio de unión para la respectiva señal; su Tm son siete -hélices y en su zona P tienen un sitio a través del cual interaccionan con la Proteína G, proteína integral no transversal del lado
Figura 14: Todos los GPCRs tienen una
estructura similar
Existen diversos tipos de Proteínas G en células animales, alrededor de veinte. Constan de tres subunidades, G( ). Difieren unas de otras en su subunidad , mientras que la son iguales. Así G (^) s, G (^) i , G (^) o , etc difieren entre sí por su subunidad, s, i , o. Esta subunidad es la que une GDP/GTP y la que tiene actividad GTPasa. Inactivada, cuando une GDP, está asociada a las subunidades .
Activada, cuando une GTP, se separa de . Disociadas -GTP y mediante difusión lateral en la membrana pueden, ambas según los casos, interaccionar con proteínas-blanco en la membrana y afectar su actividad. Al interaccionar -GTP con otra proteína se activa como GTPasa y pasa a -
GDP, inactivada, que se asocia a .
b- Algunas proteínas G activan enzimas de la membrana plasmática: Dos
casos
-Activación de Adenilato ciclasa por Gs
S + R S-R G s G s Adenilato ciclasa AMPc señal
intracelular
La subida en el citosol de la concentración de AMPc constiruye la señal intracelular que, vía una cascada de transducción intracelular, incidirá sobre determinadas proteínas específicas y se inducirá una respuesta celular. Existen muchos ejemplos de receptores que siguen este esquema ( ver Tabla al final de este punto )
Ejemplo clásico: Receptor -adrenérgico de Epinefrina en músculo esquelético , en hepatocitos o en adipocitos en los que se induce activación de glucógenolisis o lipolisis. Al unirse la señal al R éste a través de su dominio P (Fig. 15 y 16 ) incide e interacciona sobre la proteína G (^) s() que está en su forma inactiva; la subunidad intercambia GDP por GTP y se disocia de ; -GTP incide sobre el enzima de membrana Adenilato ciclasa , que se activa y, a través de su dominio P, sintetiza AMPc a partir de ATP ( Fig.16 y 17) con lo que eleva la concentración de AMPc en el citosol. Al actuar -GTP sobre este enzima ésta la activa como GTPasa; hidroliza GTP a GDP y se convierte en -GDP, inactiva, que se asocia a las subunidades , con lo que se cierra el ciclo. La subida de AMPc en el citosol es momentánea ya que otros enzimas, AMPc fosfodiesterasa, se encargan de rebajarla Biología Celular e Histología 2013 ‐14.Grupos C y E. Biológicas UCM. Bañuelos Calvo
Figura 17: AMPc fosfodiesterasa hidroliza
AMPc a AMP
Muchas respuestas a señales extracelulares están mediadas por AMPc, que en células diana diferentes induce respuestas diferentes: Secreción de hormonas en algún caso; en el caso del músculo y de los hepatocitos el AMPc a través de una cascada de señalamiento intracelular activa ciertos enzimas de la glucégenolisis e inactiva otras de la síntesis de glucógeno, en adipocitos se activan enzimas de la lipolisis y en músculo cardiaco aumenta la velocidad y fuerza de la contracción ( Tabla siguiente ).
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El AMPc ejerce esos efectos principalmente activando Proteín-Kinasa A, PKs-A, es decir dependientes de A MPc e inhibe las correspondientes Proteín fosfatasas. Al unirse el AMPc a estos enzimas se liberan éstas de otra proteína inhibidora. PK-A activas fosforilan proteínas diana, en aminoácidos Ser o Thr, modificando su actividad. La fosforilación de un conjunto diferente de proteínas diana en diferentes células ocasiona en éstas diferentes respuestas.
En unos caso los efectos del AMPc son rápidos mientras que, mucho más lentos en otros. En músculo esquelético, por ejemplo, PKA fosforila enzimas implicadas en el metabolismo del glucógeno y se dispara rápidamente su hidrólisis a glucosa. En este caso se han modificado la actividad de proteínas preexistentes y la respuesta es muy rápida. Las respuestas lentas, en horas, implican la activación de la transcripción de genes y, por lo tanto, la síntesis de nuevas proteínas. En estos casos PKs-A, activadas por AMPc, fosforilan y activan Factores de Transcripción, denominados CREBs, que a su vez activarán la transcripción de genes específicos ( Figura 18 )
Figura 18
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Figura 20. Estructura de Ca 2+^ -
calmodulina y cambio conformacionak al unirse a una proteína diana
Muchas señales extracelulares inducen la subida en la concentración intracelular de Ca2+^. El Ca 2+^ es una señal intracelular muy utilizada por diferentes tipos celulares donde induce diferentes tipos de respuestas: Contración muscular en fibras musculares, secreción regulada en células secretoras, etc. Recuérdese (Tema de Transporte) que la concentración en el citosol de este catión se mantiene muy baja, alrededor de 10 -7^ M. Dos bombas, en la membrana plasmática y en la membrana del RE, se encargan de ello. Al abrirse canales iónicos de Ca 2+^ tanto en la membrana plasmática como en la del RE sube inmediatamente la concentración de Ca 2+^ en el citosol. Las acciones o efectos del Ca2+^ están mediados por ciertas proteínas que unen este catión con altísima afinidad siendo Calmodulina la más usual. Al unirse Ca2+^ a Calmodulina ( Fig. 20) ésta experimenta un cambio de conformación tal que la capacita para unirse a muchas proteínas diana modificando su actividad. Entre éstas están las Proteín Kinasas-CaM, dependientes de calmodulina. Estas PKs fosforilan proteínas específicas como determinados enzimas, canales iónicos, TFs, responsables de la respuesta.
Figura 21: receptor
muscarínico de acetilcolina en músculo cardiaco
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c- Algunas proteíans G regulan canales iónicos
Ejemplo: Receptor muscarínico de Acetilcolina en músculo cardiaco que conduce a inhibición de la contracción muscular ( Fig. 21 ). Esquema de acción:
S(Acetilcolina) + R S-R G i G i -GTP + se une a canal ( ladoP ) de K+ Salida de K + Hiperpolarización de la membrana Inhibición de la contracción.
G i -GTP se activa como GTPasa, pasa a Gi -GDP, se une a con lo que la proteín G se inactiva y se cierra el ciclo.
6.- Receptores-Enzima(con actividad enzimática) Estos receptores son proteínas transversales de la membrana que en su dominio E unen una señal y en su dominio P presentan actividad enzimática intrínseca. Enzima que se activa al unirse la señal al receptor. Estos receptores están implicados en la regulación del crecimiento, proliferación, diferenciación y supervivencia celulares (ver Tabla ). La mayoría de señales que operan a través de estos receptores son mediadores químicos locales que inducen respuestas lentas y que requieren múltiples pasos de transducción que conducen finalmente a regular la expresión de genes específicos. Los receptores-enzima median también la reconfiguración rápida y directa del citoesqueleto implicados en la migración celular y en los cambios de forma. Las señales extracelulares para inducir estos cambios de arquitectura celular no son usualmente proteínas solubilizadas en el medio sino unidas a la superficie de la célula que se desliza. Anomalías en el crecimiento, proliferación, diferenciación, supervivencia y migración celulares son consustanciales con el cáncer y, por lo tanto, no es de extrañar que en células cancerígenas encontremos anomalías en las vías de señalamiento celular utilizados por estos Receptores-enzima. Se ha descrito receptores con actividades enzimáticas diversas:
- Receptores-Guanilato ciclasa : Su dominio P activado cataliza la formación de GMPc a partir de GTP
- Receptores-Protein (Ser/Thr) kinasa : Fosforilan proteínas en –OH de Ser o Thr.
- Receptores-Protein(Tyr) fosfatasa : Hidrolizan el fosfato de proteínas fosforiladas en Tyr.
- Receptopres-Protein-Tyr-kinasa (R-PTK): Fosforilan proteínas en el aminoácido Tyr.
a- Receptores-Protein (Ser/Thr) kinasa
Estos receptores tienen en su región P actividad Protein kinasa intrínseca para residuos Ser o Thr de las proteínas diana. La superfamilia de señales TGF ( de Factor Transformante del Crecimiento), está formado por señales extracelulares, diméricas y parecidas estructuralmente, que participan en la regulación del desarrollo tanto en vertebrados como en invertebrados. Actúan en unos casos como hormonas y en otros como mediadores químicos locales y regulan un gran número de procesos en todos los animales. La unión de la señal induce la asociación de dos receptores, RI y RII. RII fosforila a RI y éste, activado, fosforilan directamente a ciertos Factores de Transcripción Biología Celular e Histología 2013 ‐14.Grupos C y E. Biológicas UCM. Bañuelos Calvo
