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DEFINICIÓN
La encefalitis es un proceso inflama- torio del sistema nervioso central, asocia- do a una evidencia clínica de una disfun- ción neurológica, debido a múltiples agen- tes etiológicos, fundamentalmente virus. La contigüidad de las estructuras del SNC, hace que se presenten cuadros mixtos(1,2), de modo que la infección suele afectar al cerebro y a estructuras próximas al mis- mo como meninges (meningoencefalitis), pudiendo en otros casos afectar exclusiva- mente al cerebro (encefalitis) o a la médu- la espinal (mielitis o encefalomielitis).
EPIDEMIOLOGÍA La incidencia de encefalitis en la población general es de 0,3-0,5/100.000. En la infancia la incidencia es más alta, unos 5-10 casos/100.000 niños, alcanzan- do en el primer año de vida hasta 17 casos 100.000 niños(1-3)^. Actualmente la incidencia ha dismi- nuido debido a la vacunación infantil sis- temática frente a sarampión, rubéola, paro- tiditis y polio, así como frente a otras infecciones como la producida por el virus varicela zoster (VVZ) y el de la gripe. El mejor control sanitario y medioambiental
de los vectores transmisores de organis- mos etiológicos implicados en esta enfer- medad y el de otras infecciones como la producida por el virus de la inmunodefi- ciencia humana (VIH), también ha hecho disminuir su incidencia. Desde el punto de vista epidemiológico hay que tener en cuenta que muchas encefalitis son esta- cionales, como las producidas por ente- rovirus, más frecuentes a finales de vera- no y otoño, y con una incidencia mayor en menores de 15 años. Otros casos están causados por agentes infecciosos cuya incidencia depende de la localización geo- gráfica (arbovirus en América, Rickettsia en EE.UU. y centro Europa, etc.) y por el ciclo biológico de los vectores transmiso- res (garrapatas, insectos o mosquitos). Recientemente se han descrito en nuestro medio, en época estival, meningoencefa- litis secundarias al virus de la Toscana, arbovirus transmitido por la picadura de un Phlebotomus (4,5). Debe conocerse la existencia de ence- falitis endémicas regionales, como la rabia, entre otras, teniéndose en cuenta ante viajeros procedentes de estas zonas(2,6). Algunas de estas meningoence- falitis han sido descritas en España debi-
Encefalitis
M.L. Navarro Gómez, F. González, M. Santos Sebastián, J. Saavedra Lozano, T. Hernández Sampelayo Matos Sección de Enfermedades Infecciosas Pediátricas. Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid
do a la introducción de la infección por animales (aves selváticas) como es el caso de la meningoencefalitis por el virus del Nilo Occidental(7,8). La encefalomielitis post infecciosa o encefalomielitis aguda diseminada (EMAD) es otra forma de encefalitis que se caracteriza por un proceso desmielini- zante agudo, que se produce después de infecciones por diversos virus (gripe, vari- cela, virus exantemáticos) y Mycoplas- ma. La edad de mayor afectación es los 5-6 años, y excepcionalmente puede ori- ginarse tras vacunación, habiendo sido documentada con casi todas las vacunas, pero siendo más frecuente después de la triple vírica, y pudiéndose desarrollar has- ta 3 meses después de la inmunización, la incidencia en estos casos es de 1-2/ 1.000.000 (2,9-13)^.
ETIOLOGÍA Se identifica un agente infeccioso entre el 15 y el 69% de los casos de encefali- tis infantiles(2,14-18), pudiéndose orientar la etiología según la edad del paciente. En el periodo neonatal las causas se especi- fican el la tabla I. Después del periodo neonatal la etiología más frecuente es la infección por enterovirus como echovi- rus (7,9,11,30)^ , y coxackie B5 (19)^. Estas ence- falitis son de evolución benigna, si bien, en algunos casos pueden tener mayor mor- bimortalidad, como ocurre con el seroti- po 71(20-22). Recientemente se ha descrito como causa frecuente de encefalitis en época estival al virus de la Toscana (4,5)^. Otras etiologías son la infección por el grupo de los herpes virus, sobre todo los alfa virus virus herpes simple (VHS) y virus varicela zóster (VVZ), y en
menor frecuencia, otros herpes virus como VHH6, VHH8, y virus de Epstein- Bar(15,23). Microorganismos implicados con menos frecuencia en la etiología son otros virus como el de la parotiditis epidémica, rubéola, VRS, parainfluenza, influenza, adenovirus, hepatitis A y B, VIH y rabia. Debido a la falta de erradicación de la infección por el virus del sarampión, éste sigue siendo la causa más importante en todo el mundo de encefalitis postinfeccio- sa y afecta a 1/1.000 casos de sarampión. La encefalitis puede producirse tam- bién por bacterias como Bartonella o Mycoplasma (14)^. Otros microorganismos que pueden producir encefalitis son tre- ponemas, Leptospira , Brucella, tubercu- losis , Listeria, Rickettsia. Ocasionalmen- te la encefalitis puede ser una forma de presentación de infecciones como crypto- cocosis, histoplasmosis, blastomicosis o coccidiodomicosis (Tabla I). En los niños procedentes del trópico deberían tenerse también en cuenta Plasmodium, Tripano- soma, etc.
CLÍNICA La clínica que es la base del diagnós- tico, consiste en una alteración de la fun- ción cerebral, manifestándose como alte- raciones del comportamiento u otros sín- tomas neurológicos como déficits moto- res (ataxia y otras alteraciones del movi- miento), alteración de pares craneales, parestesias, convulsiones, así como alte- ración del nivel de conciencia, siendo éste el síntoma capital, con somnolencia o letargia que, en casos graves, progresa a coma y muerte(1,2,15)^. En la encefalitis infecciosa la fiebre es un síntoma que permite diferenciarla
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con ello, mejorar el pronóstico de la enfer- medad (24)^. La encefalitis postinfecciosa se carac- teriza porque una semana después de un cuadro febril con infección respiratoria, una enfermedad exantemática en remi- sión, o una vacunación reciente, se pre- senta la afectación neurológica de forma aguda. La sintomatología es de instaura- ción más brusca que en la encefalitis agu- da. Lo más característico y persistente en estas formas son las convulsiones(10,13,16,17). Existen variantes hemorrágicas que cur- san de una forma mucho más grave que la habitual. En estos casos debe hacerse el diagnóstico diferencial con esclerosis
múltiple, neuritis óptica, mielitis trasver- sa y neuromielitis óptica o enfermedad de Devic. En el paciente inmunodeprimido la encefalitis puede dar un curso más sub- agudo o crónico, dando lugar a desmieli- nización, con atrofia y pérdida neuronal. Estos pacientes pueden tener unos agen- tes etiológicos diferentes (Tabla III).
DIAGNÓSTICO Se debe tener un alto índice de sospe- cha, siendo la clínica la base para hacer el diagnóstico para reconocer precozmente y tratar aquellos casos que lo precisen. Los neonatos tienen una respuesta ines-
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TABLA II. Situaciones clínicas que pueden simular una encefalitis.
Encefalopatía tóxica
- Shigella
- Tos ferina
- Campylobacter spp
- Salmonella spp
- Bartonella henselae
- Encefalopatía aguda necrotizante asociada a influenza
- Síndrome de Reye
- Intoxicación aguda
- Intoxicación por plomo
- Shock por hiperpirexia
Errores congénitos del metabolismo
- Déficit de ornitintranscarbamilasa en la forma heteriozigota
- Acidemia glutárica tipo 1
- Déficit de MCDA (acetil coenzima A deshidrogenasa de cadena media) - Síndrome MELAS (encefalopatía mitocondrial con acidosis láctica y accidentes vasculares cerebrales) - Neuropatía óptica de Leber - Porfiria aguda intermitente - Adrenoleucodistrofia
Vasculitis del SNC
- Panarteritis nodosa
- Lupus eritematoso diseminado
- Angeítis linfogranulomatosa
Otras alteraciones del SNC
- Tumor (glioma)
- Hemorragia intracraneal
- Pseudotumor cerebral
- Trombosis intracraneal
- Migraña
Modificada de: Long SS, Pickerig LK, Prober, eds. En: Principles and Practice of Pediatric Infectious Diseases. Philadelphia: Churchill Livingston; 2008.
pecífica y limitada a las diferentes agre- siones, por eso debe considerarse la posi- bilidad de encefalitis en cualquier niño con fiebre, rechazo del alimento, irritabi- lidad, convulsiones, letargo o sepsis. Se deben valorar los antecedentes maternos como son la fiebre intraparto o perina- tal, lesiones herpéticas genitales o infec- ciones durante el embarazo(6,16)^. Se reali- zará punción lumbar para cultivo de virus, bacterias y PCR de virus, funda- mentalmente. Se debe instaurar tratamien- to empírico de forma precoz con aciclo- vir IV si hay alteración hepática con sos- pecha de afectación multisistémica. Se pueden realizar otras pruebas para apoyar el diagnóstico [electroencefalograma (EEG) y resonancia magnética (RM)]. Fuera del periodo neonatal, en niños mayores la sintomatología suele ser más
específica de la enfermedad. En la histo- ria clínica debe recogerse la presencia de fiebre y la forma de instauración y pro- gresión del cuadro clínico, así como ante- cedentes de vacunación reciente, enfer- medades exantemáticas en los días pre- vios, infección respiratoria aguda, etc. Deben buscarse antecedentes epidemio- lógicos, época del año, picaduras de insec- tos o garrapatas, procedencia o viajes recientes a zonas endémicas de encefali- tis. En la exploración física se buscarán signos de inflamación parotídea, lesiones cutáneas (eritema crónico migrans, pete- quias) lesiones de picaduras, hepatoesple- nomegalia, faringitis, poliadenopatías, sin- tomatología respiratoria, etc. La explora- ción neurológica debe ser exhaustiva, valorando estado de conciencia (escala de Glasgow) alteraciones motoras o sensi-
Encefalitis^17
TABLA III. Encefalitis en inmunodeprimidos.
- Inmunodeficiencia humoral: meningoencefalitis crónica por enterovirus
- Inmunodeficiencia celular (incluída la secundaria al trasplante):
- Leucoencefalopatía multifocal progresiva por virus JC
- Encefalitis subaguda por herpes
- Encefalitis subaguda por sarampión
- Panencefalitis progresiva por rubéola
- CMV
- VVZ
- Toxoplasma
- Reacción a la infusión de anti CD (OKT3)
- Etanercept, Infliximab
- Síndrome de inmunodeficiencia adquirida:
- Toxoplasma
- CMV
- Cryptococo neoformans
- VIH
- Leucoencefalopatía multifocal progresiva por virus JC
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cada para evitar la encefalitis por rabia, y el uso adecuado de los productos deriva- dos de la carne para evitar la encefalo- patía espongiforme (enfermedad de Jacob Creutfeld).
TRATAMIENTO El tratamiento debe ser multidiscipli- nar, con la participación de especialistas de neurología, enfermedades infecciosas, neurocirugía y rehabilitación, entre otros. En la fase aguda puede requerirse de cuidados intensivos, precisando ocasio- nalmente tratamiento anticonvulsivante y tratamiento de la hipertensión craneal(19). El tratamiento será a su vez específi- co del agente etiológico e individualiza- do según la situación clínica del pacien- te. Aciclovir IV es el único fármaco que ha demostrado eficacia para mejorar el pronóstico en encefalitis de virus del gru- po herpes (VHS), y con frecuencia, se ini- cia de forma empírica en este tipo de cua- dros(27). También la encefalitis por varice- la debe tratarse, siendo aciclovir el fárma- co de elección y, como alternativa, Gan- ciclovir IV. No obstante, con respecto a la encefalitis originada por este virus, la mayoría de los cuadros son postvaricela, sucediendo por inflamación de carácter autoinmune(32,33). El aciclovir presenta eli- minación renal, por lo que es importante la hidratación abundante para evitar la cristalización, evitando otros medicamen- tos nefrotóxicos al mismo tiempo(18). Gan- ciclovir y foscarnet IV se utilizan para el tratamiento de encefalitis por CMV (1,2)^. Corticoides e inmunomoduladores: han sido utilizados en la EMAD. Los corticoi- des a dosis elevadas e inmunoglobulina hiperinmune muestran resultados diver-
sos en el tratamiento de la encefalitis agu- da. La plasmaféresis estaría indicada en casos refractarios. En las encefalitis por enterovirus no existen recomendaciones de tratamiento con inmunoglobulina i.v., si bien, recien- temente se ha comprobado que este trata- miento puede resultar útil en los casos complicados diagnosticados mediante PCR. Esto se debe a que la barrera humo- ral es la fundamental en la defensa frente a estos virus. Su beneficio va a ser mayor por tanto en pacientes con inmunodefi- ciencia humoral y en neonatos, que no han formado todavía anticuerpos específicos. No se encuentra recomendado todavía en las guías de tratamiento de encefalitis por enterovirus(12,21,34,35). En la encefalitis por VIH está indi- cado comenzar con tratamiento antirre- troviral de gran actividad (TARGA). Quizás comentar la buena evolución y, por tanto, dudosa eficacia del tratamien- to de las encefalitis por Mycoplasma, Bar- tonella y VEB. El tratamiento empírico de la menin- gitis bacteriana podría iniciarse si clíni- camente está indicado.
SECUELAS Las secuelas más frecuentes son desa- rrollo de focos epilépticos, déficit motor (espasticidad y ataxia), déficits cogniti- vos y en la memoria, y cambios mentales y también alteraciones en el comporta- miento (3,13)^. La posibilidad de que exista retraso del desarrollo intelectual y dismi- nución de la función cognitiva nos obli- ga en estos niños a mantener un segui- miento cercano de su desarrollo psicomo- tor(20).
Encefalitis^19
ENCEFALITIS POR VIRUS
HERPES SIMPLE
La encefalitis herpética (HSE), es una enfermedad poco frecuente, secundaria a la infección del sistema nervioso central por virus herpes simplex (VHS), y va a dar lugar a una encefalitis necrotizante agu- da(36,37). Existen casos de pacientes que tras un ciclo de aciclovir presentan recaídas, con aumento de la replicación viral, y tam- bién existen casos de asociación familiar de encefalitis. Recientemente se ha descri- to que son necesarios una serie de recepto- res que se expresan en sistema nervioso central, los Toll-like receptors (TLRs), como el TLR-3, para evitar la diseminación de VHS-1, así como de otros patógenos (38)^. Esto nos lleva a pensar que existe un con- dicionamiento genético que puede favore- cer la aparición de una encefalitis herpéti- ca, y en cuyos casos podría plantearse un tratamiento preventivo de la enfermedad(24).
EPIDEMIOLOGÍA La encefalitisis por herpes simplex es poco frecuente en la población general, con una incidencia de 1 a 4 casos/ 100.000/año(39,40). Su distribución es bimo- dal, sucediendo un tercio de los casos por debajo de los 20 años y un 50% por enci- ma de 50 años. Esta distribución se debe a una primera etapa en que los casos suce- den como consecuencia de la primoinfec- ción y en la segunda etapa donde son debi- dos a reactivación, sucediendo el pico máximo en torno a los 60-65 años. Dada la mayor morbilidad y mortalidad de este cuadro y la disponibilidad de un tratamien- to etiológico que mejora el pronóstico, ante una encefalitis aguda en el niño
mayor de 6 meses y en el adulto debe des- cartarse esta etiología(41).
CLÍNICA Caracterizada por sintomatología neu- rológica con alteración del nivel de con- ciencia, cambios significativos de perso- nalidad, disfunción cognitiva o síntomas neurológicos focales. Los síntomas más frecuentes son la fiebre o febrícula en el 75%, seguido de convulsiones en sólo dos tercios de los pacientes con encefalitis confirmada(15,36)^.
DIAGNÓSTICO El diagnóstico es fundamentalmente clínico , confirmándose mediante la ampli- ficación en el líquido cefalorraquídeo del genoma viral (PCR). Esta técnica tiene una sensibilidad del 98% y una especifici- dad del 94%, con un valor predictivo posi- tivo del 95% y un valor predictivo nega- tivo del 98%. La sensibilidad de esta prue- ba depende del momento de su realización, siendo ésta mayor entre el 6º y el 10º día del inicio de la sintomatología, y perdien- do sensibilidad, (sólo un 75%), si ésta se realiza demasiado precozmente (<72 horas del inicio de la clínica) debido a la escasa inflamación del LCR. En estos casos debe realizarse una segunda PCR pero en los cuadros sugestivos se debe iniciar aciclo- vir antes de los resultados de la segunda PCR(24). También la PCR pierde sensibili- dad si se realiza muy tardía, así como si se realiza después de haber empezado trata- miento específico con antivirales (aciclo- vir)(41,42). La PCR cuantitativa sirve como marcador pronóstico de la infección. Si el paciente tiene > 100 HVS-1 copias/mm^3 (un elevado número de copias), la duración
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sistema nervioso central o bien un meca- nismo de tipo inflamatorio mediado inmu- nológicamente. No se conoce la causa por la que puede suceder, pero no parece estar relacionado con una resistencia al trata- miento, ya que los virus aislados de nue- vo son sensibles a aciclovir. En caso de recaídas se han empleado dosis de aciclo- vir de 20 mg/kg/8 horas durante 21 días(45). Actualmente están en estudio mediante ensayos clínicos promovidos por el Gru- po Colaborativo de Terapia Antiviral (CASG 204) la utilidad de ampliar el tra- tamiento antiviral hasta 90 días de for- ma oral con valaciclovir (15). La terapia antiviral puesta de forma empírica puede ser suspendida si la PCR para VHS en LCR es negativa después de las primeras 72 horas del inicio de los sín- tomas en un paciente con baja probabili- dad de presentar una encefalitis (normal nivel de conciencia, con prueba de neuroi- magen normal y menos de 5 leucocitos en LCR)(27). El uso de corticoides asociados a aciclovir IV, disminuye la inflamación cere- bral y puede mejorar el pronóstico(24). En encefalitis por VHH6 aciclovir es menos eficaz que ganciclovir, y en caso de VHH el antiviral de elección sería foscarnet(13).
PRONÓSTICO Es fundamental conocer que en ausen- cia de tratamiento la encefalitis presenta una mortalidad que asciende al 70%, con una minoría de pacientes que vuelvan a su función neurológica normal (27). El tra- tamiento con aciclovir produce una dis- minución de la mortalidad hasta un 0- 10% (24)^. Los factores que influyen en el pronóstico una vez que se realiza trata- miento con aciclovir son los siguientes(15):
- Edad: mejor pronóstico a edades más tempranas.
- Nivel de conciencia en el momento de la presentación clínica: si éste es menor de 6 según la escala de Glas- gow el pronóstico es peor.
- Duración de la encefalitis en el momen- to en que se inicia el tratamiento anti- viral: es peor si se inicia después de 4 días del comienzo de los síntomas.
- Carga viral: peor si la PCR cuantitati- va en LCR es mayor.
- Alteraciones en el EEG o en la RM empeoran el pronóstico.
GUÍAS CLÍNICAS RECOMENDADAS
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