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Tema 4: PLASTICIDAD CEREBRAL: Desarrollo y conexionado cerebral.
- INTRODUCCIÓN.
- GENERACIÓN NEURONAL.
- FORMACIÓN DE CONEXIONES.
- ELIMINACIÓN DE CÉLULAS Y DE SINAPSIS: Muerte celular y cambios en la capacidad sináptica.
- (^) **REORGANIZACIÓN SINÁPTICA DEPENDIENTE DE ACTIVIDAD: Segregación sináptica, convergencia sináptica, competición sináptica e influencias moduladoras.
- INTRODUCCIÓN.** ¿Cómo se forman y modifican las conexiones a medida que el cerebro madura? ¿Cómo se origina un cableado de tanta precisión?
2. GENERACIÓN NEURONAL.
La 1ª etapa para establecer las conexiones del SN consiste en generar las neuronas. La estructura neural se desarrolla en 3 etapas: proliferación celular, migración celular y diferenciación. 1ª Etapa: Proliferación celular (generación de las neuronas neocorticales). El cerebro se desarrolla a partir de las paredes de las 5 vesículas llenas de líquido. Estos espacios llenos de líquido permanecen en el adulto y forman el sistema ventricular. En inicios del desarrollo, las paredes de las vesículas consisten sólo en dos capas: zona ventricular (reviste el interior de cada vesícula) y la zona marginal (mira hacia la piamadre que la recubre). Dentro de estas 2 capas se establece un ballet celular que da lugar a todas las neuronas y a neurogliocitos de la corteza visual.
-El destino final de una neurona neocortical depende del tipo de escisión en la superficie ventricular. -Esta pauta de proliferación se repite hasta que se hayan generado todas las neuronas y los neurogliocitos de la corteza (5º mes de gestación). -Una célula precursora puede originar una neurona o una célula glial (neurocitoblastos o células madre). -Existen dos zonas: ventricular y marginal. La división celular se produce verticalmente (donde ambas células hijas permanecen en esta zona para dividirse una y otra vez, predomina en las 1ª etapas del desarrollo para que se expanda la población de precursores neuronales) y en etapas más avanzadas es horizontal, donde una sube a la marginal y no se divide y la neurona se queda en la zona ventricular para seguir dividiéndose.
1ª posición: una célula en zona ventricular extiende una prolongación que sube hacia la piamadre. 2ª posición: el núcleo de la célula migra hacia arriba desde la superficie ventricular hacia la superficie dela piamadre; se copia ADN de la célula. 3ª posición: el núcleo que contiene dos copias completas de las instrucciones genéticas, se reclina hacia la superficie ventricular. 4ª posición: la célula retrae su incursión en la superficie de la piamadre. 5ª posición: la célula se divide en dos.
-Las proteínas notch-1 y numb son factores de transcripción que se distribuyen diferencialmente en las células precursoras de neocorteza y que intervienen en la expresión génica. Notch-1 activa la expresión de los genes que hace que la célula deje de dividirse y se aleja a la zona ventricular. -El destino final de la célula hija que migra depende de la edad de la célula precursora, su posición en la zona ventricular y su entorno durante la división. -En las primeras etapas hay mas proliferación y en las ultimas mayor diferenciación. -Origen de neuronas piramidales y astrocitos corticales: zona ventricular dorsal. -Origen de interneurona GABAérgicas (interneurona inhibidora) y olidendrogliocitos: zona ventricular ventral. Las 1ª células que se alejan de la zona ventricular dorsal se dirigen a la subplaca, desaparece cuando prosigue el desarrollo. Las siguientes células que se dividen se dirigen a capa VI seguidas por neuronas de las capas V,IV,III y II.
2ª Etapa: La migración celular. Muchas células hijas migran deslizándose a lo largo de las fibrillas que parten radialmente de la zona ventricular hacia la piamadre. Estas fibrillas son generadas por los neurogliocitos radiales especializados y proporcionan el armazón sobre el que se construye la corteza. Neuroblasto, sigue la ruta desde zona ventricular hacia la superficie del cerebro. Cuando se ha acabado de ensamblar la corteza, neurogliocitos radiales retiran sus axones radiales.
-Migración radial de los neuroblastos (neuronas inmaduras) a la placa cortical.
-La migración de los neuroblastos de la zona ventricular ventral es un caso de migración horizontal. -Los neuroblastos destinados a formar parte de la subplaca se encuentran entre los primeros en abandonar la zona ventricular. A continuación se desplazan los neuroblastos que formarán parte de la corteza adulta. Cruzan la subplaca y forman otra capa de células llamada placa cortical.
Orígenes de las células corticales: la proliferación de las neuronas piramidales corticales y astrocitos se produce en zona ventricular del telencéfalo dorsal. Las interneuronas inhibidoras y oligodrendrogliocitos se generan en la zona ventricular del telencéfalo ventral, estas células deben migrar lateralmente a una distancia considerable para llegar a su destino final en la corteza.
Las 1ª células que migran a la placa cortical son las que forman la subplaca. A medida que éstas se diferencian en neuronas, los neuroblastos que se convierten en células de la capa VI la atraviesan y se reúnen en la placa cortical. Este proceso se repite una y otra vez hasta que se han diferenciado todas las capas de la corteza. A continuación desaparecen las neuronas de la subplaca.
- Factor quimiorrepelente : molécula difundible que ahuyenta los axones. -Ciertos cambios en la adhesión celular permiten a los axones en crecimiento alcanzar sus dianas. -El gradiente de netrina, secretado por las neuronas de la línea media ventral, atrae los axones del asta dorsal que cruzaran la línea media para formar la vía espino-talámica (desde médula a tálamo). Ejemplo de quimiotáctico. -La proteína slit segregada por las neuronas de la línea media repele a los axones que expresan robo cuando cruzan esta frontera y se alejan de ella. Ejemplo de quimiorrepelente.
Mapas visuales topográficos y teoría de la quimioespecificidad: Hipótesis de quimioafinidad: los marcadores químicos de los axones en crecimiento están emparejados con marcadores químicos complementarios en sus dianas (Roger Sperry, 1943). Ej.) vía retinotectal, retina –techo. Corta via retinotectal, se implanta ojo en rana pero se gira quedando dorsal abajo y ventral arriba. Los axones de las células que se localizan ventralmente va a vía dorsal del techo óptico y la dorsal va a área ventral del techo óptico. Atracción química entre célula de origen y diana. La rana tiene visión espejo. No se puede comer la mosca. El establecimiento de los mapas topográficos:
-Establecimiento de la retinotopía en la proyección retinotectal de la rana.
-¿Qué factores controlan la guía de los axones retinianos hacia la parte correcta del techo óptico? Los axones retinianos nasales crecen hacia la parte anterior y posterior mientras que los temporales solo crecen hacia la anterior. -Las proteínas efrinas constituyen la señal repelente para axones retinianos temporales. En el tectum hay un gradiente molecular de efrinas que es alto en el polo posterior y bajo en el anterior. Sistema de guía retinotópica:
a) las células secretan netrina en la línea media ventral de la médula espinal. Los axones con los receptores de netrina adecuados se dirigen hacia la región de mayor concentración de netrina.
b) Las células de la línea media también secretan Slit. Los axones que expresan la
a) La retinotopía se establece cuando la retina nasal se proyecta al techo posterior y la retina temporal se proyecta al techo anterior. b) Para descubrir cómo se establece esta retinotopía, se retiran de la rana las membranas de las células del techo anterior y posterior, y se depositan sobre un patrón rayado en el fondo de una placa de Petri. Los experimentos demuestran que los axones nasales retinianos in vitro crecen igualmente bien sobre las membranas anterior y posterior. c) Los axones temporales, en cambio, son repelidos por
-A parte de los gradientes moleculares existe otro mecanismo que tiende a distribuir los aferentes por toda la población de dianas disponibles. La sintonización fina depende también de la sináptica. -Problema del crecimiento retiniano y tectal asimétrico. Para que el mapa se mantenga uniforme los axones retinianos deben romper sus conexiones desplazarse en dirección posterior. Esto no concuerda con la existencia de señales químicas estables. -Problema de la expansión y compresión topográfica. La regulación no depende de los patrones de actividad de los axones retinianos. Plasticidad e los mapas topográficos: El mapa somatotópico cortical puede transformarse a lo largo de la vida. Codificacion espacial en el bulbo olfatorio: -Cada olor produce un patrón característico de activación en los glomérulos del bulbo olfatorio. -Los glomérulos activados forman una imagen o mapa de olor en el espacio neural del bulbo olfatorio. -Esta información espacial permite procesar la cualidad de la molécula olorosa y discriminar entre un gran número de sustancias químicas. La formación de sinapsis: Cuando el cono de crecimiento entra en contacto con su diana, se forma una sinapsis. -Ciertos cambios en la adhesión celular permite a los axones en crecimiento alcanzar sus dianas. -Cuando el cono de crecimiento de una motoneurona establece contacto, secreta la proteína agrina en la lámina basal que interactúa con el receptor MuSK en la membrana de la célula muscular. Posteriormente, la activación de la rapsina agrupa a los receptores postsinápticos de ACh. -Retrógradamente, los factores de la lámina basal proporcionados por la neurona de destino puede estimular la entrada de Ca2++ en el cono de crecimiento, provocando la liberación del neurotransmisor e inaugurando una transmisión sináptica rudimentaria. -Las dendritas buscan axones. -Las moléculas de adhesión específicas son expresadas tanto por las membranas pre como postsinápticas. Se forman vesículas dentro del axón, donde hay zona activa presináptica y se darán cambios dentro de la dendrita. Agrupamiento de receptores postsinápticos.
Etapas para formar una sinapsis en SNC:
- Un filópodo dendrítico entra en contacto con un axón.
- El contacto conduce al reclutamiento de las vesículas sinápticas y de las proteínas de la zona activa en la membrana presináptica.
Etapas de la formación de una sinapsis neuromuscular:
- La motoneurona en crecimiento secreta agrina en la lámina basal.
- La agrina interactúa con la MuSK en la membrana de la célula muscular.
- El agrupamiento de los recptores de la Ach en la membrana postsináptica por la
5. REORGANIZACIÓN SINÁPTICA DEPENDIENTE DE ACTIVIDAD.
Reorganización sináptica: -El cambio de un patrón sináptico a otro se denomina reorganización sináptica. -Constituye la etapa final del proceso de localización. -Se produce como consecuencia de la actividad neural y la transmisión sináptica. -Puede ser prenatal inducida por estimulación espontanea, o postnatal inducida por estimulación ambiental (periodo crítico).
Reorganización sináptica por segregación de las entradas retinianas al núcleo geniculado lateral (NGL): -Actividad sincrónica espontánea y alterna de las células ganglionares de la retina. -La segregación depende de un proceso de estabilización sináptica por el que se retienen las terminaciones que se activan al mismo tiempo que su neurona postsináptica. -Las sinapsis que se pueden modificar de este modo se llaman sinapsis de Hebb y las reorganizaciones sinápticas de esta clase se llaman modificaciones de Hebb. Según esta hipótesis, siempre que una onda de actividad retiniana hace que una neurona postsináptica en el NGL dispare los potenciales de acción, las sinapsis entre ellas se estabilizan. Como la actividad de ambos ojos no se producen al mismo tiempo, las entradas competirán sobre la base de que el “ganador se lo lleva todo” hasta que se conserve una entrada y se elimine la otra. Las entradas retinianas extraviadas por la capa indebida del NGL son perdedoras, porque su actividad no se correlaciona de manera coherente con la respuesta postsináptica más fuerte.
La célula diana recibe el mismo número de sinapsis en ambos casos, pero ha cambiado la pauta de inervación.
-Reorganización prenatal. Se produce durante desarrollo prenatal. La actividad espontánea es suficiente para la segregación de las aferencias del NGL a la V: El silenciamiento de la actividad retiniana con tetrodotoxina (TTX) previene la segregación sináptica. Sin embargo, la experiencia sensorial postnatal continúa desarrollando el proceso de segregación: Columnas de dominancia ocular en la capa IV. La privación monocular altera el patrón de dominancia ocular en un periodo crítico: La plasticidad de la dominancia ocular disminuye con la edad y desaparece al comienzo de la adolescencia. Si la privación monocular acurre después del nacimiento, las columnas del ojo abierto se extiende a lo ancho, mientras que las columnas del ojo cerrado se encojen. Son reversibles. En el estrabismo, la entrada en ambos ojos compite por el control de las neuronas postsinápticas de la capa III de la corteza visual: -La desconexión de las entradas de un ojo no es fruto del desuso (los dos ojos están igualmente activos). -Las pautas de actividad originadas visualmente desde ambos ojos llegan a la corteza de manera diacrónica. -Para cada célula la entrada procedente de un ojo predomina. -Pérdida permanente de la visión estereoscópica. Efectos moduladores sobre la plasticidad: -La plasticidad sináptica en la corteza requiere la liberación de factores predisponentes -Efectos de la privación monocular en sujeto control. -Efectos de la privación monocular tras eliminación de las entradas moduladoras: se encontró que esto causaba un deterioro importante de la plasticidad de la dominancia ocular, aunque la transmisión en la vía retino-genículo- cortical fuera aparentemente normal. -La noradrenalina y la acetilcolina ejercen efectos modulares sobre la segregación de las conexiones.
