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ACETILCOLINA
Características generales del neurotransmisor y grupo y principales neurotransmisores (en su caso). La ACh fue el primer neurotransmisor químico aislado y caracterizado, tanto en su estructura como en su función.
Síntesis del neurotransmisor y fármacos que afectan a este proceso. La Acetilcolina (ACh) se sintetiza a partir de la colina y la acetilcoenzima A (ACoA) en un solo paso que cataliza la enzima colina acetiltransferasa (ChAT). La ACoA se encuentra en las mitocondrias de las neuronas. La colina se obtiene fundamentalmente de la dieta y es introducida en la terminal por un transportador ubicado en la membrana presináptica. Este transportador es bloqueado por el hemicolinio-3 un fármaco usado en investigación que interfiere, por tanto, con la síntesis de acetilcolina.
Almacenamiento y fármacos que afectan este proceso Una vez sintetizada, la ACh es transportada a las vesículas sinápticas para su almacenamiento a través de un transportador vesicular específico (VAChT). El vesamicol inhibe a dicho transportador produciéndose un déficit en el almacenamiento (y por tanto liberación) de la ACh.
Liberación del neurotransmisor y fármacos que afectan este proceso Con la despolarización axónica, estas vesículas liberan ACh de forma rápida a la hendidura sináptica (exocitosis dependiente del calcio). La toxina botulínica impide la exocitosis de las vesículas presinápticas, con lo que se bloquea la liberación de ACh.
Receptores sobre los que actúan el neurotransmisor y fármacos agonistas/antagonistas. Una vez liberada, la ACh puede actuar sobre dos clases de receptores:
Receptores colinérgicos muscarínicos (mAChR, M 1 -M 5 ), que son todos metabotrópicos. Los receptores muscarínicos M 1 , M 3 y M 5 son postsinápticos y están acoplados a proteínas Gq (producen excitación); los receptores muscarínicos M 2 y M 4 son postsinápticos y presinápticos y están acoplados a proteínas Gi (producen inhibición). Estos dos últimos receptores, a nivel presináptico inhiben la entrada de Ca2+^ en la neurona presináptica, reduciendo la liberación de ACh. La muscarina es un alcaloide agonista de los receptores muscarínicos. La atropina y la escopolamina son antagonista de estos receptores.
Receptores colinérgicos nicotínicos (nAChR) son ionotrópicos. Son permeables al sodio y al potasio y, en menor medida, al calcio (por tanto, cuando se activan producen excitación
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neuronal). Existen dos tipos: los musculares (conocidos como N1 o Nm) y los neuronales (N o Nn). Los N1 se expresan únicamente en la unión neuromuscular; los N2 se expresan tanto en el SNC como en ganglios autonómicos. La nicotina es agonista de estos receptores. La vareniclina es un agonista parcial. La D-tubocurarina, principio activo del curare que no atraviesa la barrera hematoencefálica, es un antagonista competitivo N1. En cambio, la mecamilamina es antagonista no competitivo que actúa preferentemente sobre N2.
Desactivación del neurotransmisor (en caso de degradación enzimática mencionar los metabolitos generados más importantes) y fármacos que afectan este proceso. Se produce por degradación enzimática fundamentalmente por la acetilcolinesterasa (AChE) [y en menor por la butirilcolinesterasa (BuChE)] la cual da lugar a acetato y colina como metabolitos. Buena parte de la colina resultante de la degradación vuelve a ser recaptada y reutilizada por la célula presináptica (proceso bloqueado por el hemicolinio-3, ver más arriba). La fisostigmina, neostigmina, el donepezilo y la rivastigmina son fármacos inhibidores de la AChE (que, por tanto, incrementan la disponibilidad de ACh en la hendidura sináptica). Los dos últimos se usan actualmente en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer
Vías y núcleos del cerebro en los que predomina el neurotransmisor (en el caso de que los hubiere). La ACh es el principal neurotransmisor de la unión neuromuscular. También está presente en los ganglios autonómicos y en las neuronas postgangliónicas del sistema nervioso parasimpático. En el SNC los principales núcleos colinérgicos se encuentran en el prosencéfalo basal (los más importantes son el área septal y el núcleo basal de Meynert; éste último con proyecciones difusas por toda la corteza y el hipocampo) y dos núcleos troncoencefálicos: el núcleo tegmental pedúnculo pontino y el núcleo tegmental dorsolateral.
SEROTONINA
Características generales del neurotransmisor y grupo y principales neurotransmisores (en su caso). La serotonina, también denominada 5-hidroxitriptamina (5-HT), es una indolamina que, junto con las catecolaminas (dopamina, adrenalina y noradrenalina), forman el grupo de las monoaminas neurotransmisoras.
Síntesis del neurotransmisor y fármacos que afectan a este proceso. La síntesis de la serotonina se realiza en la terminal sináptica a partir del aminoácido triptófano (aminoácido esencial que se obtiene de la dieta), mediante la acción de la enzima triptófano hidroxilasa (TPH). Esta enzima convierte el triptófano en 5-hidroxitriptófano; el cual, a su vez, es convertido en serotonina por la enzima descarboxilasa de L-aminoácidos aromáticos (AAAD). La síntesis de la serotonina puede ser interrumpida por el fármaco paraclorofenilalanina (PCPA) , utilizado exclusivamente en investigación. Este fármaco inhibe a la enzima triptofanohidroxilasa. Almacenamiento y fármacos que afectan este proceso Tras su síntesis, la 5-HT es transportada por el transportador vesicular de monoaminas (VMAT) a las vesículas donde finalmente se almacena. El almacenamiento en vesículas puede inhibirse con la reserpina (se une de forma irreversible al VMAT), facilitando así su degradación. Liberación del neurotransmisor y fármacos que afectan este proceso La liberación se produce por exocitosis Ca2+^ dependiente. No obstante, la anfetamina y la fenfluramina inducen la salida de la 5-HT desde el citoplasma a la terminal sináptica (actúan como falsos sustratos del SERT) sin necesidad de excitación neuronal.
Receptores sobre los que actúan el neurotransmisor y fármacos agonistas/antagonistas. Existen 7 receptores distintos de serotonina (denominados con números: 5HT 1 -5HT 7 ), algunos de los cuales tienen distintos subtipos (denominados con letras: A-F). Todos ellos son postsinápticos y algunos también funcionan como autorreceptores [concretamente el 5-HT1A se puede localizar en soma y las dendritas de algunas neuronas sertoninérgicas (autorreceptor somatodendrítico) y el 5-HT1D presinápticamente (autorreceptor presináptico)]. Todos son metabotrópicos excepto el 5-HT 3 que es ionotrópico. Los receptores metabotrópicos de la clase 5-HT 1 y 5-HT 5 están acoplados a proteínas G inhibitorias (Gi/o); el resto a proteínas G excitatorias (Gs/q).
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Existen una serie de sustancias que se unen a estos receptores actuando como agonistas o como antagonistas:
- la buspirona es un ansiolítico que actúa como agonista parcial selectivo de los receptores 5-HT1A.
- el sumatriptán es un agonista de los 5-HT1D y es utilizado para tratar las migrañas.
- el ondasentrón es un antagonista competitivo del receptor 5-HT 3 , y es un antiemético potente que se usa como tratamiento complementario de la quimioterapia y para tratar las náuseas resistentes.
- el LSD es un agonista general del receptor de serotonina.
Desactivación del neurotransmisor (en caso de degradación enzimática mencionar los metabolitos generados más importantes) y fármacos que afectan este proceso. La desactivación de la 5-HT se produce por recaptación por parte de la neurona presináptica (a través de un transportador específico conocido como SERT) y la posterior degradación enzimática mediada por las monoaminooxidadas; principalmente la MAO-A (a veces, la 5-HT recaptada también puede ser realmacenada). Los fármacos IMAOs inhiben a la MAO lo que aumenta la cantidad disponible de serotonina. Por otro lado, los antidepresivos tricíclicos inhiben la recaptación presináptica de serotonina (principal mecanismo de desactivación del neurotransmisor) del mismo modo que lo hacen los inhibidores selectivos de la recaptación de la serotonina (ISRS: fluoxetina). La diferencia principal entre ATC y ISRS es que, mientras que los primeros también afectan la recaptación de otras monoaminas (noradrenalina y dopamina), los ISRS son selectivos para el transportador de serotonina (generando menores efectos adversos). Vías y núcleos del cerebro en los que predomina el neurotransmisor (en el caso de que los hubiere). Toda la serotonina que existe en el SNC se crea en núcleos del troncoencéfalo conocidos como núcleos del rafe. Desde ellos se originan vías ascendentes y descendentes que liberan serotonina en prácticamente todas las regiones del SNC.
DOPAMINA
Características generales del grupo y principales neurotransmisores (en su caso). La dopamina (DA) pertenece a la categoría de neurotransmisores conocidos como catecolaminas. Las principales catecolaminas neurotransmisoras son la dopamina, la adrenalina y la noradrenalina. Todas ellas, junto con la serotonina, forman el grupo de neurotransmisores conocidos como monoaminas.
Características generales del neurotransmisor La dopamina, además de como neurotransmisor, puede funcionar como hormona en la hipófisis.
Síntesis del neurotransmisor y fármacos que afectan a este proceso. La síntesis de dopamina se realiza a partir del aminoácido tirosina (que puede obtenerse directamente de la dieta o puede ser sintetizado en el hígado a partir de la fenilalanina). Una vez recaptada por la terminal dopaminérgica, la tirosina se transforma en L-DOPA por medio de la enzima tirosina hidroxilasa (TH). La L-DOPA, a su vez, es transformada en dopamina a través de la descarboxilasa de aminoácidos aromáticos (AADC). El fármaco alfa-metil-p- tirosina (AMPT) es un inhibidor de la enzima TH y la carbidopa de la AADC; en consecuencia ambos inhiben la síntesis de dopamina (y también de noradrenalina y adrenalina; dado que ambas se crean a partir de la DA). La carbidopa no cruza la barrera hematoencefálica, por tanto, solo actúa a nivel periférico.
Almacenamiento y fármacos que afectan este proceso Tras su síntesis, la DA es transportada a las vesículas por el transportador vesicular de monoaminas (VMAT) donde finalmente se almacena. La reserpina se une irreversiblemente al VMAT e impide el almacenamiento de la DA (y de todas las monoaminas) que, consecuentemente, es degradada por enzimas del citoplasma (MAO, ver más adelante). Liberación del neurotransmisor y fármacos que afectan este proceso La liberación se produce por exocitosis Ca2+^ dependiente. Las anfetaminas usurpan la molécula que se encarga de recaptar la DA de la hendidura sináptica (ver más adelante) e inducen la salida de DA desde el citoplasma a la terminal sináptica sin necesidad de que la célula haya sido estimulada.
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Receptores sobre los que actúan el neurotransmisor y fármacos agonistas/antagonistas. Existen cinco tipos de receptores de dopamina agrupados en dos familias o grupos: el grupo D 1 incluye a las receptores D 1 y D 5 y el grupo D 2 incluye a los receptores D 2 , D 3 y D 4. Todos ellos son metabotrópicos. Los receptores de la familia D 1 son receptores postsinápticos y están acoplados a proteínas Gs; los de la familia D 2 , que pueden ser postsinápticos y presinápticos, están acoplados a proteínas Gi/o. Existen una serie de psicofármacos que se acoplan a estos receptores actuando como agonistas o como antagonistas, entre ellos: la apomorfina y la bromocriptina que son agonistas (principalmente D 2 ) y el haloperidol y la clorpromazina que son antagonistas (principalmente D 2 ).
Desactivación del neurotransmisor (en caso de degradación enzimática mencionar los metabolitos generados más importantes) y fármacos que afectan este proceso. La desactivación de la DA se produce por recaptación por parte de la neurona presináptica (a través de un transportador específico conocido como DAT). La DA recaptada puede ser realmacenada o degradada en el citoplasma de la terminal por las monoaminooxidasas (MAO- A y MAO-B). Los fármacos IMAOs inhiben a las MAO lo que aumenta la cantidad disponible de DA (también de noradrenalina y adrenalina). Por otro lado, los antidepresivos tricíclicos inhiben la recaptación presináptica de las monoaminas (dopamina incluida). Este efecto (bloqueo de la recaptación) también lo tienen la cocaína y la anfetamina.
Vías y núcleos del cerebro en los que predomina el neurotransmisor (en el caso de que los hubiere).
- Vía nigroestriada : Contiene cerca del 80% de la dopamina cerebral. Tiene su origen en la sustancia negra y se proyecta hacia el estriado (núcleos caudados y putamen fundamentalmente).
- Vía mesolímbica : Desde el área tegmental ventral proyecta a diferentes regiones del sistema límbico (como amígdala o núcleo accumbens).
- Vía mesocortical: proyectan desde el área tegmental ventral hacia la corteza prefrontal.
- Vía tuberoinfundibular : tiene su origen en el hipotálamo y proyecta a la hipófisis dónde actúa regulando la secreción de hormonas como la prolactina.
NORADRENALINA Y ADRENALINA
Características generales del grupo y principales neurotransmisores (en su caso). Idem a la dopamina (DA).
Características generales del neurotransmisor La Adrenalina y la Noradrenalina (NA) también puede funcionar como hormona.
Síntesis del neurotransmisor y fármacos que afectan a este proceso. La síntesis de noradrenalina se realiza a partir del aminoácido tirosina (que puede obtenerse directamente de la dieta o puede ser sintetizado en el hígado a partir de la fenilalanina). Una vez recaptada por la terminal dopaminérgica, la tirosina se transforma en L-DOPA por medio de la enzima tirosina hidroxilasa (TH). La L-DOPA, a su vez, es transformada en dopamina a través de la descarboxilasa de aminoácidos aromáticos (AADC). Finalmente, la DA es convertida en noradrenalina (NA) a través de la dopamina-beta-descarboxilasa. En las neuronas adrenérgicas, la NA es convertida en adrenalina a través de la enzima feniletanolamina-N-metiltransferasa (PNMT). El fármaco alfa-metil-p-tirosina (AMPT) es un inhibidor de la enzima TH, la carbidopa de la AADC y el disulfiram de la dopamina-beta-hidroxilasa; en consecuencia todos ellos inhiben la síntesis de noradrenalina y adrenalina.
Almacenamiento y fármacos que afectan este proceso Idem a la DA
Liberación del neurotransmisor y fármacos que afectan este proceso Idem a la DA.
Receptores sobre los que actúan el neurotransmisor y fármacos agonistas/antagonistas. Existen dos tipos de receptores de noradrenalina y adrenalina [alfa (α) y beta (β)], conocidos como adrenoreceptores; todos ellos metabotrópicos. Existen dos tipos de receptores alfa (cada uno con varios subtipos denominados con letras): α1, acoplados a proteínas Gq (producen excitación celular) y α2, acoplados a proteínas Gi (producen inhibición celular). Estos últimos se ubican tanto presináptica como postsinápticamente. Los receptores β (existen tres subtipos: β1, β2, β3) están acoplados a proteínas Gs (excitación celular). El subtipo β 3 solo se encuentra en los tejidos periféricos (tejido adiposo fundamentalmente). El resto pueden ser tanto centrales como periféricos.
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La fenilefrina es un agonista de receptores α1 y la clonidina del α2. El propanolol es un antagonista de receptores β.
Desactivación del neurotransmisor (en caso de degradación enzimática mencionar los metabolitos generados más importantes) y fármacos que afectan este proceso. Idem a la DA
Vías y núcleos del cerebro en los que predomina el neurotransmisor (en el caso de que los hubiere). La adrenalina es poco abundante en el SNC. Por su parte, el locus coeruleus, un núcleo troncoencefálico, es el principal centro productor de noradrenalina. Las fibras noradrenérgicas procedentes de este núcleo se proyectan rostralmente formando el haz noradrenérgico dorsal inervando prácticamente todo el telencéfalo. Los axones de algunas de estas neuronas se bifurcan cerca del soma y dan lugar a una proyección que se dirige caudalmente que puede llegar hasta la médula espinal.
La noradrenalina es también el neurotransmisor de las neuronas postganglionares simpáticas.
