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Cáncer
- Metástasis: esparcimiento de cáncer de un órgano al otro, se esperase mediante los la vía linfática o el torrente sanguíneo Artículo: Biología molecular del cáncer y las nuevas herramientas en oncología https://www.medigraphic.com/pdfs/quirurgicas/rmq-2017/rmq174d.pdf
- Hallmarks (rasgos del cáncer) como las capacidades que va adquiriendo la célula cancerosa durante el desarrollo y progresión de un cáncer clínicamente manifiesto. Son seis. Son blanco de estudio para caracterizar molecularmente el cáncer y desarrollar nuevas herramientas terapéuticas dirigidas específicamente a los mecanismos celulares y vías de señalización afectadas Mantener la señalización proliferativa Evadir la supresión del crecimiento Resistir la muerte celular Activar la invasión y metástasis Permitir la inmortalidad replicativa e inducir angiogénesis Existen otros 4 Desregulación energética Evasión de la respuesta inmunitaria Promover la inflamación Inestabilidad genética
- Biología molecular y vías de señalización Inestabilidad genética Se dice que el cáncer es la acumulación de mutaciones en los genes que controlan directamente la proliferación y/o muerte celular. Las alteraciones genéticas que permiten el desarrollo del tumor se pueden ver evidenciadas en la Tabla Las alteraciones genéticas no solo influyen en la alteración del gen sino también en su función, afectando los mecanismos naturales de las células relacionadas a su ciclo celular, apoptosis proliferación y en determinado caso a la angiogénesis Apoptosis y ciclo celular La apoptosis tiene como función primordial programar la muerte celular
En enfermedades autoinmunes, degenerativas y especialmente el cáncer se evidencia afectaciones en esta apoptosis El ciclo celular: En células normales se distinguen varias fases: en la fase G0 o de reposo, las células permanecen sin dividirse, pero conservan la capacidad de reiniciar el ciclo para repoblar un tejido; en la fase G1 (Gap 1 o de resíntesis) las células producen ARN y proteínas; en la fase S (síntesis) se replica el ADN; en la fase G2 (Gap 2 o de postíntesis) el núcleo se organiza para la división celular, que se produce en la fase M o de mitosis. Mientras esto ocurren existen unos checkpoint que regulan el proceso y estos son: El primero es el punto Start (conocido como checkpoint de G1/S), que se encuentra a finales del periodo G1, cuando la célula va a comenzar la síntesis de ADN. En este punto la célula verifica si las condiciones ambientales son apropiadas y si ha alcanzado el tamaño adecuado para entrar en división. El segundo checkpoint se encuentra a la entrada de la mitosis (se conoce como checkpoint de G2/M), la célula detiene la progresión en el ciclo si la replicación está incompleta o si el ADN está dañado El segundo checkpoint se encuentra a la entrada de la mitosis (se conoce como checkpoint de G2/M), la célula detiene la progresión en el ciclo si la replicación está incompleta o si el ADN está dañado Cuando se localiza cierto daño, el checkpoint envía una señal que detiene el ciclo celular hasta que se realiza la reparación. Cuando no es posible reparar el daño, se marca la célula para su destrucción por apoptosis Se dice que la habilidad de supervivencia inherente a las células cancerosas transformadas se debe a su alta resistencia a la apoptosis, mientras que la capacidad invasora local y a distancia se debe a mutaciones adicionales Las células tumorales tienen la capacidad de tener mutaciones con las que son capaces de repetir el ciclo indefinidamente aún sin integridad del ADN. Los agentes quimioterapéuticos trabajan mas sobre las células en división que las células en fase G0 se llaman específicos al ciclo celular. Mientras que los que trabajan en todas las fases incluyendo la G0 se llaman no específicos al ciclo celular Si el fármaco es especifico inducirá a la apoptosis La apoptosis también tiene varias fases en la fase D1 se producen los mecanismos moleculares que inician el fenómeno en la fase F se fragmenta el ADN en la fase D2 se produce la destrucción nuclear y citoplásmica, y los restos son fagocitados por macrófago La inflamación como el estrés oxidativo continuo actúan como fuertes promotores tumorales, favoreciendo el desarrollo del tumo
- Proliferación, angiogénesis y metástasis Existe una desregulación en el ciclo celular y en su regulación que activan los oncogenes y apagan los genes supresores de tumor. Esto permite el escape de las células promoviendo la invasión de vasos sanguíneos que nutren el tumor mediante una angiogénesis e incluso permitiendo que estas células salgan a la circulación para invadir a otros tejidos u órganos en el proceso conocido como metástasis El gen BRCA1 proporciona instrucciones para preparar una proteína que actúa como un supresor de tumores. Estas células ayudan a evitar que las células crezcan y se dividan demasiado rápido o de manera incontrolada. La proteína BRCA1 también está implicada en la reparación del ADN dañado y juega un papel elemental en el mantenimiento de la estabilidad de la información genética y la regulación del ciclo celular
Lectura: Cáncer una perspectiva general del libro: Bioquímica Ilustrada Harper capítulo 55
- Algunos comentarios generales sobre las neoplasias Neoplasia: cualquier crecimiento nuevo y anormal de tejido. Puede ser de naturaleza benigna o maligna El termino cáncer se relaciona con neoplasias malignas Características de las células cancerosas Proliferan con rapidez y muestran disminución del control de crecimiento Muestran perdida de la inhibición por contacto in vitro Invaden tejidos locales y se diseminan (metastatizan) hacia otras partes del cuerpo Son autosuficientes en cuanto a señales de crecimiento Son insensibles a señales de autocrecimiento Estimulan la angiogénesis local A menudo pueden evadir la apoptosis Las características de las células benignas también muestran reducción en el control de crecimiento, pero no invaden el tejido local ni se disemina en otras partes del cuerpo
- Características fundamentales de la carcinogénesis Hay especialmente cuatro clases de genes que cuando quedan afectados por este tipo de año pueden dar lugar a la formación del tumor. Estos son: Protooncogenes Genes supresores tumorales Genes involucrados en la reparación del DNA Genes involucrados en la apoptosis El cáncer es de origen clonal, una única célula anormal se multiplica para convertirse en una masa de células que forman un tumor
- Causas del daño genético Puede deberse a mutaciones adquiridas (ocurren debido a exposiciones carcinógenos ambientales) o hereditarias, esas dan lugar afectaciones familiares de mutaciones en genes específicos presentes en las células germinales Las mutaciones espontaneas, algunas pueden predisponer al cáncer y los ejidos con alta tasa de proliferación tendrán mayor riesgo de presentarlos El estrés oxidativo, al producir números aumentados de especies de oxigeno reactivas, puede ser un factor de aumento de la tasa d mutación
- La energía radiante, las sustancias químicas y ciertos virus son las principales causas conocidas del cáncer
En general hay tres clases de carcinógenos: la energía radiante, sustancias químicas y ciertos virus oncogénicos. Las dos primeras causan mutaciones en el DNA, y la tercera clase por lo general actúa al introducir genes nuevos en células normales ENERGIA RADIANTE Los rayos ultravioletas, rayos x y rayos gamma. Estos pueden dañar el DNA Los rayos X y los rayos γ pueden causar la formación de especies de oxígeno reactivas (ROS), las cuales también pueden ser mutagénicas y probablemente contribuyen a los efectos carcinogénicos de la energía radiante SUSTANCIAS QUIMICAS Se estima que el 80% de los canceres son casados por causas ambientales, principalmente las químicas Se piensa que la mayoría de carcinógenos químicos interactúan de manera covalente con el DNA, sin embargo, otras sustancias (procarcinnogenos) requieren de enzimas para su conversión a carcinógenos finales La conversión de sustancias químicas en carcinógenos finales se debe principalmente a las acciones de diversas especies de citocromo P450 ubicadas en el retículo endoplásmico La carcinogénesis química comprende dos estadios: inicio y promoción. El inicio es el estadio en el cual la exposición a una sustancia química causa daño irreversible del DNA, y es un evento inicial necesario para que una célula se haga cancerosa. La promoción comprende el estadio en
Un oncogén puede definirse como un gen alterado cuyo producto actúa de una manera dominante con el propósito de acelerar el crecimiento o la división celular En células cancerosas se encuentran con bastante frecuencia translocaciones cromosómicas Aun otro mecanismo de activación de oncogén es por medio de amplificación de gen, que ocurre bastante comúnmente en diversos cánceres. En este caso, se forman múltiples copias de un oncogén, lo que da lugar a producción aumentada de una proteína promotora del crecimiento El estudio adicional mostró que los oncogenes virales se derivaban de protooncogenes celulares que los virus tumorales habían captado durante su paso por células huésped Los genes supresores tumorales actúan para inhibir el crecimiento y la división celulares Un gen supresor tumoral produce un producto proteínico que en circunstancias normales suprime el crecimiento o la división celular. Cuando un gen de ese tipo se altera por mutación, el efecto inhibidor de su producto se pierde o disminuye, lo que lleva a incremento del crecimiento o la división celular Debe haber afección de ambas copias de un gen supresor tumoral para que pierda sus efectos inhibidores sobre el crecimiento.
Se ha hecho una distinción útil entre funciones de guardabarrera y cuidador de genes supresores tumorales. La primera controla la proliferación celular, e incluye principalmente genes que actúan para regular el ciclo celular y la apoptosis. La segunda se relaciona con la preservación de la integridad del genoma, e incluye genes cuyos productos están involucrados en el reconocimiento de daño del DNA y la corrección del mismo, y en el mantenimiento de la integridad cromosómica durante la división celular. Ahora se han identificado muchos oncogenes y genes supresores tumorales
- Factores de crecimiento y las anormalidades de sus receptores y vías de emisión de señales desempeñan funciones importantes en la aparición del cáncer Hay muchos factores de crecimiento Los principales son:
Los principales participantes son enzimas proteolíticas llamadas caspasas, que en circunstancias normales existen como procaspasas inactivas. El nombre caspasa refleja que son cisteína proteasas que dividen enlaces peptídicos en el extremo C terminal de residuos de aspartato Cuando so activadas, participa en una cascada de eventos que finalmente matan a la célula por digestión de diversas proteínas y otras moléculas Dos vías importantes se encuentran involucradas, la vía del receptor de muerte (extrínseca) y la vía mitocondrial (intrínseca).
Las celulas canerosas eviden la apoptosis Éstas dependen de mutaciones que causan pérdida de función de proteínas de proteínas que son proapoptóticas, o de sobreexpresión de genes antiapoptóticos. El más común es la perdida de la función del P
- Los tumores a menudo estimulan la angiogénesis Las células tumorales necesitan un aporte sanguíneo suficiente que les proporcione nutrientes para su supervivencia. Se ha encontrado que tanto las células tumorales como las células de los tejidos que
Durante su desplazamiento por el organismo, las células tumorales quedan expuestas a diversas células del sistema inmunitario (como células T, células NK y macrófagos) y deben tener la capacidad de sobrevivir a la exposición a ellas. Algunas de estas células de vigilancia secretan diversas quimocinas, proteínas pequeñas que pueden atraer diversas células, como leucocitos, lo que a veces causa una respuesta inflamatoria a las células tumorales
- Las células cancerosas muestran una tasa alta de glucólisis aeróbica Encontraron que las células cancerígenas captan grandes cantidades de glucosa y la metabolizan hacia ácido láctico, incluso en presencia de oxígeno las células tumorales tienen menos mitocondrias y contienen una isozima de hexocinasa (HK-2) unida a mitocondrias que no está sujeta a control por retroacción, lo que permite captación aumentada de glucosa
- Los biomarcadores tumorales pueden medirse en muestras de sangre . Muchos cánceres se asocian con producción anormal de enzimas, proteínas y hormonas que pueden medirse en el plasma o el suero. Estas moléculas se conocen como biomarcadores tumorales El hecho de que los aumentos de biomarcadores tumorales no son específicos para cáncer ha significado que la medición de casi todos ellos no se usa de manera primaria para el diagnóstico de cáncer Los principales usos han sido para dar seguimiento a la eficacia de tratamientos y para detectar recurrencia temprana
- El conocimiento de los mecanismos involucrados en la carcinogénesis ha llevado a la creación de nuevas terapias
- RESUMEN El cáncer se debe a mutaciones en genes que controlan la multiplicación celular, la muerte celular (apoptosis) y las interacciones entre una célula y otra (p. ej., adhesión celular). Otros aspectos importantes del cáncer son defectos difundidos en vías de emisión de señales celulares, estimulación de la angiogénesis, y aneuploidía. Casi todos los cánceres se deben a mutaciones que afectan células somáticas. Sin embargo, se han identificado muchas enfermedades cancerosas hereditarias. Las principales clases de genes involucrados en el cáncer son oncogenes y genes supresores tumorales. Las mutaciones que afectan genes que dirigen la síntesis de micro-RNA y la expresión de los mismos también son importantes. Cada vez se están reconociendo más cambios epigenéticos en el cáncer (y en otras enfermedades); una razón para el interés por ellos es que pueden ser cambios reversibles. Los aspectos biológicos de las metástasis se están explorando de manera intensiva; el descubrimiento de genes aumentadores de metástasis y supresores de metástasis, entre otros datos, puede llevar a nuevas terapias. El proceso de apoptosis se describió brevemente. Las células cancerosas adquieren mutaciones que les permiten evadir la apoptosis, lo que prolonga su existencia. La secuenciación de todo el genoma de cánceres está ayudando a revelar las mutaciones importantes que se encuentran en muchos tipos de cáncer, y está proporcionando información nueva acerca de la evolución de células cancerosas. Las células cancerosas muestran diversas alteraciones del metabolismo. Un dato importante que ha atraído mucha atención es la tasa alta de glucólisis aeróbica mostrada por muchas células. Se describen posibles explicaciones para este fenómeno. Las mitocondrias muestran algunas alteraciones en muchas células cancerosas. En general, la aparición de cáncer es un proceso de múltiples pasos que comprende cambios genéticos que confieren ventajas selectivas sobre clonas de células, algunas de las cuales finalmente adquieren la capacidad para metastatizar exitosamente. Debido a la diversidad de mutaciones, es posible que no haya dos tumores que tengan genomas idénticos. Los marcadores tumorales pueden ayudar en el diagnóstico temprano de cáncer. Son particularmente útiles para dar seguimiento a la respuesta del cáncer al tratamiento, y para detectar recurrencias. Los avances en el entendimiento de los aspectos de biología molecular de las células cancerosas han llevado a la introducción de varias terapias nuevas, y otras se encuentran en estudio.
