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Reticulo endoplásmico
Es una red de tubulos y sacos (cisternas) rodeados de membrana que se extiende desde la mebrana nuclear por todo el citoplasma. Todo el reticulo enplasmico esta rodeado de una membrana continua y es el organulo mas grande de la mayoria de las celulas eucariotas. El RE rugoso está cubierta por ribosomas en su superficie externa, el RE de transición de donde parten vesiculas hacia el aparato de golgi, funcionan ambos en el procesamiento de las proteinas. El RE liso no está asociado con los ribosomas (cisternas como burbuja) y está implicado en el metabolismo de los lípidos, en lugar de en el de las proteinas. El retículo endoplásmico, el aparato de Golgi, endosomas, lisosomas y vacuolas. Considerados en conjunto, estos organelos forman un sistema de endomembrana en el que los componentes individuales funcionan como parte de una unidad coordinada. La via de secreción o via biosintetica: la vía secretora, es la ruta que siguen las proteínas sintetizadas en los ribosomas adosados a la membrana del RER (así como los polisacáridos complejos producidos en el aparato de Golgi, pág. 284) se descargan ( secretan ) de la célula. Las actividades secretoras de las células pueden dividirse en dos tipos: constitutivas y reguladas Durante la secreción constitutiva , los materiales se transportan en vesículas secretoras de los sitios donde se producen para descargarse en el espacio extracelular en forma continua. La mayor parte de las células lleva a cabo secreción constitutiva, un proceso que contribuye no sólo a la formación de la matriz extracelular sino también a la formación de la membrana plasmática misma. Durante la secreción regulada , los materiales se almacenan en paquetes delimitados por membrana y se descargan sólo como respuesta a un estímulo apropiado. La secreción regulada ocurre, por ejemplo, en las células endocrinas que liberan hormonas, en las células de los ácinos pancreáticos que liberan enzimas digestivas y en las células nerviosas que liberan neurotransmisores. En algunas de estas células, los materiales que se secretan se almacenan en grandes gránulos secretores densos y delimitados por membrana. Nota: Las proteínas destinadas a ser secretadas o a incorporarse en el RE, aparato de Golgi, lisosomas o membrana plasmática son dirigidas inicialmente al RE. La mayoría de las proteínas son transferidas al RE mientras están siendo traducidas por los ribosomas unidos a membrana. Por el contrario las proteínas destinadas a permanecer en el citosol o que se van a incorporar a núcleo, a las mitocondrias o peroxisomas son sintetizados en los ribosomas libres y liberadas a citosol cuando finaliza su traducción.
Retículo Endoplasmico Rugoso Es una red interconectada de vesículas cerradas y cisternas aplanadas conectadas con las cariotecas. Está asociado con ribosomas por lo tanto esta relacionado a la sintesis de proteínas y su posterior secreción. Funciones: -Traducción /Translocación de proteínas -Eliminación cotraduccional del péptido señal -Adición cotraduccional de glucanos ricos en Manosa sobre residuos Asn: N-glicosilacion -Eliminación de residuos de glucosa terminal -Plegamiento del polipéptido: chaperonas del retículo -Formación de puentes disulfuro: disulfuro isomerasa -Modificación de residuos de aminoácidos -Formación de oligómeros -Inicio de la glicosilacion Marcaje de las proteinas para dirigirse a reticulo Traduccion cotraduccional: las proteinas son translocadas al RE durante su sintesis en los ribosomas unidos a la membrana. Traducción postraduccional: Una vez se ha completado la traduccion en los ribosomas libres en el citosol es llevada la proteina al reticulo. Proceso de la traduccion cotraduccional (celulas eucariotas) El sitio de la síntesis de una proteína dependía de la secuencia de aminoácidos en la porción amino-terminal del polipéptido, que es la primera parte que surge del ribosoma durante la síntesis de las proteínas.
- Las proteínas secretoras contienen una secuencia de señal en su extremo amino que dirige al polipéptido emergente y al ribosoma hacia la membrana del retículo endoplásmico.
- El polipéptido se mueve hacia el espacio de cisterna del retículo endoplásmico un canal acuoso recubierto con proteína en la membrana del retículo endoplásmico. Se ha propuesto que el polipéptido se mueve por la membrana conforme se sintetiza, esto es, al mismo tiempo de la traducción. Los polipéptidos sintetizados en ribosomas unidos con membranas contienen una secuencia de señal, que incluye un segmento de seis a 15 residuos de aminoácidos hidrófobos, y que dirige al polipéptido
transferencia o también llamado segmento hidrofóbica transmembrana determina el cierre del canal del translocón. Lo que lleva a la detención de la traducción de la proteína en su translocación lo que la porción c-terminal se seguirá traduciendo en citosol y la apertura lateralmente del translocón para que la sección transmembrana penetre en la bicapa lipídica del RE. La inserción de esta proteína depende de dos elementos: una secuencia señal susceptible a ser escindida que inicia la translocación a través de la membrana y una secuencia de detención de la transferencia que ancla la proteína a la membrana. Secuencia señal interna no escindida por la peptidasa señal: Estas secuencias son reconocidas por la PRS y trasladada al translocón. Debido a que estas secuencias no son escindidas actúan como hélice alfa transmembrana anclando a la proteína a la membrana al RE y abandonando el canal del translocón. Es importante ya que estas secuencias señal interna pueden estar orientadas de tal manera que dirijan la translocación a través de la membrana ya sea del extremo amino terminal o el extremo carbono terminal de la cadena polipeptidica. Por lo tanto dependiendo de la orientación de la secuencia señal, las proteínas insertadas en la membrana mediante este mecanismo puede tener bien su extremo n-terminal o bien su extremo c-terminal expuesto hacia el citosol Inserción de una proteína que atraviesa la membrana varias veces La serie alternante de secuencias señal y de detención de la transferencia pueden dar lugar a la inserción de las proteínas que atraviesan a la membrana varias veces, con dominios en forma de bucles expuestos tanto a la luz del RE como al lado citoplasmático. En el ejemplo del Cooper, una secuencia señal interna d a lugar a la inserción de la cadena polipeptidica con su extremo n-terminal hacia el lado citosólico de la membrana. Una secuencia de detención de la transferencia a continuación determina el cierre del canal de translocación, lo que provoca que la cadena polipeptidica forme un bucle en la luz del RE y la traducción continua en el citosol. Una segunda secuencia señal interna produce la reapertura del canal, lo que provoca la reinserción de la cadena polipeptidica en la membrana del RE y formándose un bucle en el citosol. El proceso puede repetirse muchas veces, dando lugar a la inserción de proteínas de múltiples regiones que atraviesan a la membrana. Plegamiento y procesamiento de las proteínas EL RE es sitio donde tiene lugar el plegamiento de las proteínas, el ensamblaje de proteínas de varias subunidades, la formación de los puentes disulfuros, las primeras etapas de la glicosilacion y la adición de anclajes de glicolipidos a algunas proteínas de la membrana plasmática. Plegamiento: Las cadenas polipeptidicas no se pliegan mientras se va realizando la traducción. Estos polipéptidos se pliegan en su conformación tridimensional en el RE, asistidos por chaperonas moleculares que facilitan el plegamiento de las cadenas
polipeptidicas, la cual es llamada chaperona Hsp70, BiP, cruzándose con la cadena sin plegar cuando cruza la membrana para después mediar su plegamiento y ensamblaje de múltiples subunidades conformacionales en el interior del RE. Las proteínas correctamente ensambladas son liberadas de BiP y otras chaperonas y así estarían disponibles para su transporte al aparato de Golgi. Las que no serán degradadas. Procesamiento Puentes disulfuros: Estas son un aspecto importante en el procesamiento y en el ensamblaje de algunas proteínas. Las proteínas entran en la luz del retículo endoplásmico con sus residuos cisteína en el estado reducido (⎯SH), pero salen del compartimiento con muchos de estos residuos unidos entre sí como disulfuros oxidados (⎯SS⎯) (pág. 52). La formación (y el reordenamiento) de los enlaces de disulfuros es catalizada por PDI (puente disulfuro isomerasa). Los enlaces disulfuro tienen una función esencial en el mantenimiento de la estabilidad de las proteínas que se encuentran en la superficie extracelular de la membrana plasmática o que se secretan al espacio extracelular. Glicosilacion: El segmento basal o central de cada cadena de carbohidrato no se ensambla sobre la proteína misma, sino que se arma de manera independiente sobre un lípido portador y luego se transfiere, en bloque, a los residuos de asparragina específicos del polipéptido. Este lípido transportador, llamado fosfato de dolicol , está incluido en la membrana del retículo endoplásmico. Este proceso consta de una enzima llamada oligosacariltransferasa que transporta los 14 residuos de azúcar (el oligosacarido completo) a residuos de asparragina consenso Asn-X-Ser/thr de la cadenas polipeptidicas en crecimiento, aunque también puede estar o-glicosiladas por el –OH de una Ser o Tre. Tres residuos de glucosa son eliminados mientras la proteína permanece en el RE y la proteína se modifica aun mas para ser transportada a Golgi (control de calidad). La glicosilacion evita la agregación de proteínas en el RE y añade señales para su ulterior distribución en la via secretoria. Además modifica solubilidad, estabilidad y carga de las proteínas Anclajes GFI: Algunas proteínas se anclan a la membrana plasmática mediante glicolipidos en lugar de mediante regiones de la cadena polipeptidica que atraviesan la membrana. Debido a que estos glicolipidos anclados a la membrana contienen fosfatidilinositol viene el nombre de anclaje glicosilfosfatidilinositol. Se unen inmediatamente después de completarse la síntesis de las proteínas al residuo c-terminal. Esta secuencia es eliminada y son sustituidas por el ancla gfi por lo que estas proteínas permanecen unidas a la membrana por el glicolípido. Ellos siguen la misma ruta de la proteína transmembrana hasta la membrana plasmática y el anclaje gfi queda orientado hacia el exterior de la célula.
equilibrado de ambas mitades de la bicapa. Se conocen varios tipos que catalizan a fosfolípidos específicos. El REL también es el lugar de la síntesis de otros dos lípidos de membrana: la ceramida y el colesterol. La ceramida se convierte en glicolípido o esfingomielina en el aparato de Golgi. Recuperación de las proteína residentes en RE Las proteínas y los lípidos se transportan desde el RE hasta el Golgi en vesículas de transporte que se originan por gemación en la membrana de un orgánulo y se funden posteriormente con la membrana de otro, en este caso, se fusionan para formar las vesículas y los túbulos del compartimiento intermedio RE-Golgi (CIREG). Las proteínas luminales del RE son captadas por las vesículas y liberadas en la luz del Golgi. Las proteínas de membrana mantienen la misma orientación en el Golgi que en RE. Señales de exporte desde el RE: La mayoría de las proteínas que entran en el RE transicional (el primer punto de ramificación de la via secretora) se mueven a través del compartimiento intermedio (CIREG) hacia el Golgi. Estas proteínas están marcadas por secuencias que señalizan su exporte o su retención en el RE. Muchas de las proteínas transmembrana poseen secuencias de aminoácidos diacidicas o di hidrofobicas (Asp-Asp; Glu-Glu) en sus dominios citosólica que funcionan como señales de exporte del RE. Tanto las proteínas ancladas a GFI (que están marcadas para su exporte por parte de sus anclas GFI) como las proteína secretoras de la luz parecen ser reconocidas y secuestradas por estas proteínas receptoras transmembrana. Las proteínas que funcionan en el interior del RE (incluido Bip, peptidasa señal, disulfuro isomerasa, y otras enzimas analizadas anteriormente) proceden a lo largo de la vía secretora, se perderán para la célula. Así, muchas de estas proteínas tienen una secuencia diana Lys-Asp-Glu-Leu (KDEL) en su extremo carboxilo terminal que dirige su recuperación hacia el RE. Si es mutada esta secuencia el comportamiento de la proteína es de seguir la via de secreción a Golgi y de ahí al exterior celular. La retención de algunas proteínas transmembrana en el RE está dictada de una manera similar por secuencias c-terminales cortas que contienen dos residuos de lisina (KKXX). Estas señales no impiden que las proteínas solubles del RE sean empaquetadas en vesículas y transportadas al Golgi. Lo que sucede es que provocan que las proteínas residentes en el RE sean recuperadas selectivamente del CIREG o del complejo de Golgi (primera porción) y devueltas al RE a través de una vía de reciclado. Las proteínas que portan las secuencias KDEL y KKXX parece se unen a receptores específicos para ser reciclado en la membrana de estos compartimientos y posteriormente son transportadas selectivamente de vuelta hacia RE. El movimiento continuado a lo largo de la vía secretora o su recuperación del Golgi al RE, constituye el segundo punto de ramificación con el que se encuentran las proteínas cuando están siendo organizadas en sus destinos correctos.
Aparato de Golgi
Es una organela que se encuentra generalmente cerca del centro de la célula, próxima al núcleo. Funciona como una fábrica en la que las proteínas recibidas desde el RE se reprocesan y distribuyen para ser transportadas a sus destinos finales: lisosomas, la membrana plásmatica o la secreción. Además los glicolipidos y la esfingomielina son sintetizados en el Golgi. El Golgi está compuesto por unas bolsas aplanadas, rodeadas de membrana (cisternas) y por vesículas asociadas. Un aspecto llamativo del aparato de Golgi es su polaridad tanto en la estructura como en la función. Las proteínas procedentes del RE entran por su cara cis convexa (cara de entrada) y habitualmente se orienta hacia el núcleo. Entonces son transportadas a través del Golgi y salen por su cóncava trans (cara de salida). Organización: se divide en cuatro regiones funcionales diferentes: la red cis del Golgi, el apilamiento del Golgi (que se subdivide en los subcompartimientos medial y trans) y la red trans del Golgi. Regiones del aparato de Golgi: Las vesículas procedentes del RE se fusionan para formar el CIREG y entonces las proteínas del RE se transportan a la red cis del Golgi. Las proteínas residentes en el RE son devueltas desde el CIREG y desde la red cis de Golgi a través de la vía de reciclaje. Los compartimientos medial y trans del apilamiento del Golgi se corresponden con las cisternas de la porción medial del complejo de Golgi y son los lugares donde se producen la mayoría de las modificaciones de las proteínas. Las proteínas se transportan después a la red trans del Golgi, donde se distribuyen para el transporte a la membrana plasmática, para ser secretadas, o hacia los lisosomas. Las proteínas atraviesan el complejo de Golgi en dirección cis-trans en el interior de las cisternas de Golgi, mientras que las vesículas de transporte se ocupan de devolver las proteínas residentes del Golgi a los compartimientos iniciales de este aparato para su reutilización. Procesamiento de los N-oligosacaridos en el Golgi: Los N-Oligosacaridos se procesan en el aparato de Golgi mediante una secuencia ordenada de reacciones. La primera modificación de las proteínas destinadas a ser secretadas o a la membrana plasmática es la eliminación de otros cuatro residuos de manosa. A esto le sigue la adición secuencial de una N-acetilglucosamina, la eliminación de dos manosas más y la adición de una fucosa y de otras dos N-acetilglucosamina. Finalmente, se añaden tres galactosa y tres residuos de acido siálico. Marcaje y dirección de las proteínas lisosomicas mediante la fosforilación de los residuos de manosa: Las proteínas destinas a incorporarse en los lisosomas, en vez de la eliminación inicial de tres residuos manosa, son modificadas mediante una fosforilación de la manosa. En el primer paso, se añade N-acetilglucosamina fosfato a residuos específicos de manosa, probablemente mientras la proteínas aun está en la red cis del
A diferencia del RE, todas las proteínas retenidas en el complejo de Golgi están asociadas con la membrana de Golgi en lugar de ser proteínas solubles en el interior. Sus dominios transmembrana retienen a las proteínas en el aparato de Golgi impidiendo que sean empaquetadas en las vesículas de transporte que salen por la red trans del Golgi. Las señales en la colas citoplasmáticas de algunas proteínas del Golgi son responsables de la recuperación de estas proteínas desde compartimientos posteriores a lo largo de la vía secretora. 1era vía: La vía mas sencilla consiste en el transporte directo de la red trans del Golgi hacia la membrana plasmática, lo que supone la incorporación de nuevas proteínas y lípidos en dicha membrana y la secreción continua de proteínas celulares. Por otra parte, las proteínas pueden migrar del Golgi hacia la membrana plasmática a través de endosomas de reciclaje que actúan como intermediario y representan uno de los tres tipos de endosomas caracterizados en las células. 2da vía: una vía secretora regulada diferente de secreción de proteínas especificas como respuesta a señales ambientales. Algunos ejemplos de ella serían la liberación de hormonas por parte de células endocrinas, la liberación de neurotransmisor por parte de las neuronas y la liberación de enzimas digestivas por parte de las células acinares pancreáticas. Las proteínas se distribuyen en la vía secretora regulada en la red trans del Golgi en la que son empaquetadas en vesículas secretoras especializadas. En esta distribución intervienen receptores de transporte que reconocen regiones señal compartidas por las numerosas proteínas que migran a través de la vía. Estos complejos receptor-proteína de transporte se fusionan entre sí para crear vesículas secretoras maduras. Estas vesículas almacenaran proteínas hasta recibir señales especificas que induzcan su fusión con la membrana plasmática. 3era vía: La via de distribución de proteínas mejor caracterizada en el Golgi es el transporte selectivo hacia los lisosomas. Un receptor especifico en la membrana de la red trans del Golgi reconoce estos residuos de manosa 6-fosfato. Los complejos constituidos por el receptor más la enzima lisosomica se empaquetan en vesículas de transporte destinadas a los endosomas tardíos que posteriormente se convertirán en lisosomas maduros. Las proteínas cuyo destino es la membrana de los lisosomas están señalizadas por secuencias en sus colas citoplasmática. Selección de mercancía, proteínas de la cubierta y gemación vesícular Las vesículas de transporte que llevan proteínas secretoras desde el RE a otros compartimientos posteriores están recubiertas con proteínas de la cubierta citosólica y por tanto se denominan vesículas cubiertas. La formación de vesículas cubiertas esta regulada por proteínas pequeñas de unión a GTP relacionadas con Ras y Ran. Dos familia de proteínas de unión a GTP juegan papeles en la gemación de vesículas de transporte: factores de ADP-ribosilasción (ARFs 1-3 y Sar1) y una gran familia de proteínas Rab que
regulan a las proteínas adaptadoras que interaccionan directamente con una proteína de la cubierta vesicular. Se conocen tres familias de proteínas de cubierta de las vesículas: Clatrina, COPI y COPII Las vesículas cubiertas de COPII: se encargan de transporte proteínas secretoras desde el RE al compartimiento intermedio RE-Golgi y el aparato de Golgi, de modo que salen por gemación del RE transicional y transportan su mercancía hacia etapas posteriores de la vía secretora. Las vesículas cubiertas de COPI: abandonan el compartimiento intermedio del RE-Golgi por gemación y llevan su carga en sentido retrógrado para devolver a las proteínas residentes a los compartimientos anteriores de dicha vía. Las vesículas cubiertas de clatrina: se encargan del transporte bidireccional entre la red trans del Golgi, los endosomas, los lisosomas y la membrana plasmática. Iniciación de una vesícula revestida de clatrina por ARF La proteína pequeña de unión a GTP, ARF1, puede iniciar la formación de una vesicula revestida de clatrina en la membrana del trans Golgi. Una vez transportada a la membrana, ARF/GDP es actividad en ARF/GTP recluta una proteína adaptadora GCA a la membrana y esta proteína recluta un receptor transmembrana que mantiene unida su mercancía de la luz, mediante la interacción con la cola citoplásmica del receptor. A continuación GCA recluta una segunda proteína adaptadora, AP1 que sirve como sitio de unión para el ensamblaje de la cubierta de clatrina. Fusión de vesículas La fusión vesicular es iniciada por Rab/GTP. Proteínas Rab específicas presentes en la membrana vesicular y en la membrana diana unen proteínas efectoras para anclar la vesícula a la membrana diana. Este anclaje permite que interaccionen los v-SNARE y las t- SNARE. Los dominios de hélice enrollada de las SNARE interaccionan entre si, proporcionando la energía necesaria para aproximar las membranas. Esta proximidad de las membranas desestabiliza las bicapas lipídicas y la vesicula y la membrana diana se fusionan. Cambios en las interacciones proteína-proteina reclutan a NSF y las SNAP al complejo SNARE, y desensamblan el complejo empleando energía obtenida de la hidrólisis de ATP. Transporte a la membrana plasmática de las células polarizadas La membrana plasmática de las células epiteliales polarizadas se divide en los dominios apical y basolateral. En este ejemplo (epitelio intestinal) la superficie apical de la célula mira hacia la luz del intestino, las superficies laterales están en contacto con las células
Las hidrolasas acidas se disocian del receptor de manosa 6-fosfato cuando las vesículas de transporte se fusionan con los endosomas tardíos y estos receptores regresan de nuevo a la red trans del Golgi Fagocitosis y Autofagia En la fagocitosis, partículas grandes (como bacterias) son ingeridas en vacuolas fagocíticas o fagosomas. En la autofagia , las membranas citosolicas engloban a porciones citoplasmaticas u organulos internos (como mitocondrias) para formar autofagosomas. Los fagosomas y los autofagosomas se fusionan con lisosomas para dar lugar a fagolisosomas de gran tamaño en los que se digerirá su contenido. La autofagia cumplen un rol importante en la apoptosis y en el desarrollo embrionario
