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TEMA 24: MUERTE CELULAR
La muerte celular y la proliferación celular están equilibradas durante la vida de los organismos multicelulares. El desarrollo animal comienza con la rápida proliferación de las células embrionarias, que a continuación se diferencian para producir los diversos tipos de células especializados que componen los tejidos y órganos adultos. A partir de una sola célula todos los diversos tipos celulares del cuerpo son producidos y organizados para formar tejidos y órganos. Este complejo proceso de desarrollo implica no sólo la proliferación y diferenciación celular, sino también la muerte celular. A pesar de que las células se pueden morir como resultado de eventos traumáticos impredecibles, la mayoría de las muertes celulares en los organismos multicelulares ocurren como consecuencia de un proceso fisiológico normal de muerte celular programada , que juega un papel clave tanto en el desarrollo embrionario como en tejidos adultos.
1. MUERTE CELULAR PROGRAMADA
La muerte celular programada es estrechamente regulada de modo que el destino de las células individuales cumple las necesidades del organismo completo. En adultos, la muerte celular es responsable del equilibrio entre proliferación celular y el mantenimiento de números celulares constantes en los tejidos que sufren renovación celular. Adicionalmente, la muerte celular programada proporciona un mecanismo de defensa por el cual las células dañadas y potencialmente peligrosas pueden ser eliminadas por el bien del organismo.
Durante el desarrollo, la muerte celular programada juega un papel clave eliminando las células no deseadas de una variedad de tejidos.
2. APOPTOSIS
En contraste con la muerte accidental de las células que resulta de una lesión aguda ( necrosis ), la muerte celular programada es un proceso activo, que tiene lugar generalmente mediante una serie concreta de cambios celulares conocidos como apoptosis. Durante la apoptosis, el ADN cromosómico generalmente es fragmentado como resultado de la escisión entre nucleosomas. La cromatina se condensa y a continuación el núcleo se disgrega en pequeños fragmentos. Finalmente, la célula encoge y se rompe en fragmentos envueltos de membrana denominados cuerpos apoptóticos.
Las células apoptóticas y los fragmentos celulares son reconocidos de forma eficaz y fagocitados mediante macrófagos y células vecinas, de modo que las células mueren por apoptosis son rápidamente retiradas de los tejidos. Por el contrario, las células que mueren por necrosis como resultado de una lesión aguda se hinchan y se lisan, liberando su contenido al espacio extracelular y causando inflamación. La eliminación de células apoptóticas está mediada por la expresión de las señales denominadas <<cómeme>> presentes en la superficie celular. Estas señales incluyen a la fosfatidilserina , que normalmente está restringida a la cara interna de la membrana plasmática. Durante la apoptosis, la fosfatidilserina se expresa en la superficie celular donde es reconocida por receptores expresados en células fagocíticas.
Condiciones Apoptosis Necrosis Número de células Células individuales o pequeños grupos de células
Generalmente grandes cantidades Volumen celular Encogimiento celular Hinchamiento celular, citolisis Efecto en integridad de la membrana plasmática
Membrana celular intacta
Membrana celular comprometida Efecto en el citoplasma
Retenido en cuerpo apoptóticos
Liberado al espacio extracelular Efecto en el núcleo Condensación de la cromatina
Fragmentación del núcleo y de la cromatina Procesos de inflamación tisular
No hay presencia de inflamación
Inflamación usualmente presente
3. CASPASAS: LOS EJECUTORES DE LA APOPTOSIS
Las caspasas son los últimos efectores o ejecutores de la muerte celular programada, desencadenando los eventos de la apoptosis mediante la escisión de másde 100 proteínas celulares diana diferentes. Una diana clave de las caspasas incluyen un inhibidor de una ADNasa, que cuando está activada es responsable de la fragmentación del ADN nuclear. Adicionalmente, las caspasas escinden ambas láminas nucleares, dando lugar a la fragmentación del núcleo, y las proteínas citoesqueléticas, desencadenando la desorganización del citoesqueleto, la vesiculización de la membrana y la fragmentación celular; y las proteínas de matriz del Golgi, lo que induce la fragmentación de este aparato.
Los miembros de la familia IAP interaccionan directamente con las caspasas y suprimen la apoptosis inhibiendo la actividad de las caspasas o dirigiendo a las caspasas hacia su ubiquitinación y degradación del proteosoma.
5. VÍAS DE SEÑALIZACIÓN QUE REGULAN LA
APOPTOSIS
Una diversidad de vías de señalización regulan la apoptosis, controlando la expresión o la actividad de los miembros proapoptóticos de la familia Bcl-2. Estas vías incluyen la activación inducida por el ADN lesionado del supresor tumoral p53, la activación estimulada por factores de crecimiento de la señalización mediada por PI 3-quinasa/Akt, y la activación de los receptores de muerte mediada porpolipéptidos que inducen la muerte celular programada.
A. Papel de p53 en la apoptosis inducida por lesión del ADN
El ADN dañado representa una de las formas más peligrosas de estrés celular, ya que las células con genomas dañados pueden portar mutaciones que pueden desencadenar el desarrollo de un cáncer. Por tanto, los daños al ADN son uno de los principales desencadenantes de la muerte celular programada, que da lugar a la destrucción de células portadoras de mutaciones potencialmente nocivas. Varios puntos de control del ciclo celular detienen la progresión del ciclo celular como respuesta al ADN dañado, lo que hace posible la reparación de estas lesiones. En las células de mamífero, una de las vías principales que desencadenan la detención del ciclo celular como respuesta a los daños al ADN depende del factor de transcripción p53. La lesión del ADN desencadena la activación de las proteínas quinasas ATM y Chk2, que fosforilan y estabilizan a p53, lo que resulta en un incremento rápido de los niveles de p53. A continuación, la proteína p53 activa la transcripción de genes que codifican las proteínas proapoptóticas solo-BH3 PUMA y Noxa , dando lugar a la muerte celular.
B. Vía de la PI 3-quinasa y la supervivencia celular
Muchos factores de crecimiento que señalizan la supervivencia celular activan receptores de tipo proteína-tirosina quinasa, dando lugar a la activación de la PI- quinasa , formación de PIP 3 , y activación de la proteína quinasa, Akt. A continuación, Akt fosforila un cierto número de proteínas que contribuyen a la supervivencia celular.
La fosforilación de la proteína solo-BH3 Bad la mantiene en un estado inactivo, al igual que la fosforilación del factor de transcripción FOXO. En ausencia de señalización por parte de Akt, Bad promueve la apoptosis y FOXO estimula la transcripción de Bim, otra proteína solo-BH3 proapoptótica. Otros objetivos de la Akt son la proteína-cinasa GSK-
3 proapoptótica y más factores de transcripción, como p53 y NF-kB. La fosforilación por GSK-3 también marca a la proteína antiapoptótica Mcl-1 para ser degradada, y la regulación de la traducción que efectúan GSK-3 y mTOR afecta a la supervivencia celular.
C. Receptores de muerte celular
A diferencia de las vías de señalización del estrés celular y las medidas por factores de crecimiento que controlan la vía intrínseca de la apoptosis, algunos polipétidos secretados activan a receptores que inducen a la muerte celular a través de la vía extrínseca de la apoptosis. Estos receptores activan directamente una caspasa iniciadora, la caspasa-8. Los polipéptidos que actúan para señalizar la muerte celular en esta vía pertenecen a la familia del factor de necrosis tumoral (FNT). El TNF y otros ligandos de receptores de muerte celular consisten en tres cadenas polipeptídicas, de forma que su unión a los receptores de muerte celular induce la trimerización del receptor. La caspasa-8 es reclutada al receptor y es activada mediante su interacción con moléculas adaptadoras (la vía extrínseca de la apoptosis). Una vez activada, la caspasa-8 puede escindir y activar directamente a las caspasa efectoras. Además, la caspasa-8 escinde la proteína Bid (solo-BH3), que activa la vía mitocondrial de la apoptosis, dando lugar a la activación de la caspasa-9.
6. VÍAS ALTERNATIVAS DE MUERTE CELULAR
PROGRAMADA
A pesar de que la apoptosis representa la modalidad más frecuente de muerte celular regulada o programada, la muerte celular programada también puede darse a través de mecanismos alternativos no apoptóticos. Una de estas vías alternativas de muerte celular regulada se denomina autofagia. La autofagia representa un mecanismo de recambio gradual de los componentes celulares basado en la captación de proteínas u orgánulos por vesículas (autofagosomas) que se fusionan con los lisosomas. Por otra parte, la autofagia favorece la supervivencia celular en condicieones de escasez de nutrientes. En este caso, la activación de dicho mecanismo incrementa la degradación de las proteínas y los orgánulos celulares, de forma que genera energía y se reutilizan sus constituyentes para llevar a cabo funciones esenciales.
