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Asignatura: biologia celular (grado), Profesor: , Carrera: Biología, Universidad: UCM
Tipo: Apuntes
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Nuestros tejidos no se reproducen, porque mediante mecanismos reguladores desconocidos, la muerte celular se equilibra con la división celular. Ahora sabemos que estas muertes celulares son suerte de suicidios, en el que las células activan un programa de muerte intracelular y se autoeliminan de forma controlada, este proceso se denomina muerte celular programada (MCP). La MCP en animales se produce normalmente, pero no siempre, por apoptosis. Las células que mueren por apoptosis experimentan cambios morfológicos característicos, se encogen y se condensan, el citoesqueleto se colapsa, la envoltura nuclear se desensambla y la cromatina nuclear se condensa y se fragmenta. La superficie celular a menudo emite protrusiones y con frecuencia, si la célula es grande, se rompe en fragmentos rodeados de membranas denominados cuerpos apoptóticos. La superficie de los cuerpos apoptoticos se altera químicamente, de modo que una célula adyacente o un macrófago los fagocita con rapidez antes de que suelte su contenido. Hay otras células que mueren por accidente en respuesta a una lesión aguda, como el trauma o la falta de riego sanguíneo, normalmente mueren por un proceso denominado necrosis celular. Las células necróticas se hinchan y se lisan, liberando todo su contenido sobre las células adyacentes y provocando una respuesta inflamatoria.
2. NECROSIS VS MUERTE CELULAR PROGRAMADA
Las células pueden morir por accidente o debido a un programa endógeno. La forma de morir por accidente se denomina necrosis. La forma o vía de morir por MCP es usualmente por apoptosis. La muerte accidental sobreviene cuando se da un daño químico o estructural del que las células no pueden recuperarse. El daño es de tal magnitud que las células sencillamente no sobreviven. Estos daños pueden deberse a isquemia, excesiva T o trauma físico. La necrosis se caracteriza por:
Condensación de la cromatina (pyknosis), fragmentación (karyorrhexis), envoltura nuclear se desensambla, cambios en orgánulos del citoplasma, contracción celular, protrusiones MP, rotura celular: cuerpos apoptoticos.
3.1. LA MUERTE CELULAR PROGRAMADA ELIMINA LAS CELULAS SUPERFLUAS:
sus M señales de “cómeme” también deben de inactivar o bloquear las señales de “no me comas” para que los macrófagos las ingieran.
La maquinaria intracelular dependiente de la apoptosis depende de una familia de proteasas que contienen una cisteína en su sitio activo y que escinden sus proteínas diana sobre residuos específicos de acido aspartico. Por ese motivo reciben el nombre de caspasas. Estas se sintetizan en la célula como procaspasas, las cuales son activadas por escisión proteolítica. La escisión de las procaspasas se produce en uno o dos residuos de acido aspártico específicos y es catalizada por otras caspasas (ya activas); la procaspasa es escindida en dos subunidades, una grande y otra pequeña, que forman un heterodimero, y dos de estos dímeros se ensamblan formando el tetrámero activo. Una vez activadas, las caspasas escinden y activan otras procaspasas, generando una cascada proteolítica amplificadora.
No todas las caspasas median la apoptosis, hay unas implicadas en la inflamación (1 (ICE), 4, 5). Algunas procaspasas que intervienen en la apoptosis actúan en el inicio de la cascada proteolítica y se llaman procaspasas iniciadoras; cuando se activan, escinden y activan procaspasas ejecutoras, que escinden y activan otras procaspasas ejecutoras, así como proteínas diana especificas de la célula. Entre las numerosas proteínas diana escindidas por las caspasas ejecutoras se encuentran las láminas nucleares, cuya escisión provoca la desorganización irreversible de la lámina nuclear. Otra diana es una proteína que por lo general mantiene inhibida la enzima que degrada el DNA (endonucleasa); su proteólisis libera la endonucleasa que fragmenta el DNA del núcleo de la célula.
3.4. LAS PROTEINAS Bcl2 REGULAN LA VIA INTRINSECA: Una clase importante de reguladores intracelulares de la apoptosis es la familia Bcl2 que la regulan controlando la liberación del citocromo c y de otras proteínas mitocondriales intermembrana al citosol. Algunas de las proteínas Bcl2 son proapoptopicas y otras son antiapoptopicas, las primeras estimulan la apoptosis aumentando la liberación, mientras que las segundas inhiben la apoptosis bloqueando la liberación. Las proteínas pro y antiapoptoticas se pueden unir formando heterodimeros en los que las dos proteínas se inhiben mutuamente.
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Cuando un estimulo apoptotico desencadena la vía intrínseca, las proteínas BH123 proapoptoticas se activan y se agregan formando oligomeros en la M mitocondrial externa e induciendo la liberación del citocromo c y de otras proteínas intermembrana. En los mamíferos Bax y Bak son las principales proteínas BH123 y al menos una de ellas es necesaria para que la vía intrínseca de la apoptosis funcione (Bak está en la MEM mientras que Bax se encuentra en el citosol). La activación de Bak o Bax depende de las proteínas “solo BH3” activadas. Tanto Bax como Bak también actúan en la superficie del RE y del núcleo; cuando se activan liberan Ca2+ del RE al citosol, que contribuye a la activación de la vía intrínseca de la apoptosis. Las proteínas antiapoptoticas Bcl2 (Bcl2 y Bcl-XL) también se localizan en la superficie de la MME, RE y de la envoltura nuclear impidiendo la inapropiada liberación de proteínas intermembrana de las mitocondrias y de Ca2+ de RE. Estas proteínas inhiben la apoptosis al unirse a proteínas proapototicas Bcl2 en Ms o en el citosol (se unen a Bak e impiden que oligomericen). Las proteínas “solo BH3” proporcionan el vinculo crucial entre el estimulo apoptotico y la vía intrínseca de la apoptosis, con diferentes estímulos que activan distintas proteínas “solo BH3”. En algunas células la vía apoptotica extrínseca recluta a la vía intrínseca amplificando la cascada de caspasas que mata a la célula. La proteína “solo BH3” Bid es el vinculo entre las dos vías. Cuando los receptores de la muerte activan la vía extrínseca la caspasa iniciadora escinde Bid y se forma tBid, que se transloca a la mitocondria donde inhibe prot antiapoptoticas Bcl2 e induce la agregación de proteínas BH123 liberando el citocromo c y otras proteínas intermembrana, amplificando así la señal de muerte. 3.5. LOS IAP INHIBEN LAS CASPASAS: Los inhibidores de la apoptosis (IAP) tienen uno o más dominios BIR, que les permite unirse e inhibir las caspasas activadas. La barrera inhibidora que proporcionan los IAP se puede neutralizar mediante proteínas anti-IAP, que se sintetiza en respuesta a varios estímulos apoptoticos. En los mamíferos, estos se liberan SMAC o DIABLO) desde el espacio intermembrana mitocondrial cuando se activa la vía intrínseca de la apoptosis, bloqueando los IAP en el citosol y estimulando así la apoptosis. Las actividades combinadas de IAP, anti-IAP y Bcl2 determina la sensibilidad de una célula animal a un estimulo inductor de la apoptosis.
3.6. LOS FACTORES DE SUPERVIVENCIA EXTRACELULAR INHIBEN LA APOPTOSIS DE VARIAS FORMAS
Algunas moléculas de señalización extracelular estimulan la apoptosis, mientras que otras la inhiben. Algunas de las moléculas que estimulan la apoptosis son Fas (que activa receptores de la muerte) BMP (estimula autoeliminación de las células que están entre los dedos) hormona tiroidea (elimina cola de los renacuajos). Hay otras moléculas que inhiben la apoptosis, estos se denominan colectivamente factores de supervivencia. Para evitar la apoptosis, la mayoría de células animales necesitan señales procedentes de otras células. Parece que este hecho contribuye a que las células solo sobreviven cuando y donde se necesitan (neuronas del sistema nervioso).
Por lo general, los factores de supervivencia se unen a receptores de la
superficie celular que activan vías de señalización intracelular que inhiben el
En algunas células la vía extrínseca tiene que reclutar la vía intrínseca para amplificar la señal apoptotica que mate a la célula; este proceso requiere la activación de de un miembro de la familia Bcl2.
4. PATOLOGIAS
Infartos de miocardio en estas enfermedades muchas células mueren por necrosis Embolias cerebrales como consecuencia de un aporte sanguíneo inadecuado.
En otras casi no mueren células y estas se acumulan en el bazo y en los ganglios linfáticos y esto conduce a que los linfocitos ataquen al propio organismo.
Tumores la poca apoptosis (aumento de Bcl2)