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muerte celular, Apuntes de Biología Celular

Asignatura: biologia celular (grado), Profesor: , Carrera: Biología, Universidad: UCM

Tipo: Apuntes

2012/2013

Subido el 29/05/2013

andrecor-4
andrecor-4 🇪🇸

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TEMA 13. MUERTE CELULAR
1. INTRODUCCIÓN
Nuestros tejidos no se reproducen, porque mediante mecanismos
reguladores desconocidos, la muerte celular se equilibra con la división
celular. Ahora sabemos que estas muertes celulares son suerte de suicidios,
en el que las células activan un programa de muerte intracelular y se
autoeliminan de forma controlada, este proceso se denomina muerte celular
programada (MCP).
La MCP en animales se produce normalmente, pero no siempre, por
apoptosis. Las células que mueren por apoptosis experimentan cambios
morfológicos característicos, se encogen y se condensan, el citoesqueleto se
colapsa, la envoltura nuclear se desensambla y la cromatina nuclear se
condensa y se fragmenta. La supercie celular a menudo emite protrusiones
y con frecuencia, si la célula es grande, se rompe en fragmentos rodeados
de membranas denominados cuerpos apoptóticos. La supercie de los
cuerpos apoptoticos se altera químicamente, de modo que una célula
adyacente o un macrófago los fagocita con rapidez antes de que suelte su
contenido.
Hay otras células que mueren por accidente en respuesta a una lesión
aguda, como el trauma o la falta de riego sanguíneo, normalmente mueren
por un proceso denominado necrosis celular. Las células necróticas se
hinchan y se lisan, liberando todo su contenido sobre las células adyacentes
y provocando una respuesta inamatoria.
2. NECROSIS VS MUERTE CELULAR PROGRAMADA
Las células pueden morir por accidente o debido a un programa endógeno.
La forma de morir por accidente se denomina necrosis. La forma o vía de
morir por MCP es usualmente por apoptosis.
La muerte accidental sobreviene cuando se da un daño químico o
estructural del que las células no pueden recuperarse. El daño es de tal
magnitud que las células sencillamente no sobreviven. Estos daños pueden
deberse a isquemia, excesiva T o trauma físico. La necrosis se caracteriza
por:
- la pérdida de la integridad de la membrana plasmática
- se pierde esta barrera selectiva de permeabilidad-
- se hincha la célula y los orgánulos hasta lisarse
- hay autodigestión por las hidrolasas
- se liberan contenidos celulares al entorno lo que
- promueve una respuesta inamatoria
En la MCP no se da una muerte pasiva, sino que las células cometen suicidio
activamente como resultado de un programa intracelular o endógeno.
Usualmente la forma de suicidarse es por apoptosis.
La apoptosis se describe como una secuencia bastante estereotipada de
cambios morfológicos, reejo de otros bioquímicos subyacentes:
- Disminuye el volumen celular lo que conduce a la condensación del
citoplasma y el empaquetamiento de los orgánulos
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TEMA 13. MUERTE CELULAR

1. INTRODUCCIÓN

Nuestros tejidos no se reproducen, porque mediante mecanismos reguladores desconocidos, la muerte celular se equilibra con la división celular. Ahora sabemos que estas muertes celulares son suerte de suicidios, en el que las células activan un programa de muerte intracelular y se autoeliminan de forma controlada, este proceso se denomina muerte celular programada (MCP). La MCP en animales se produce normalmente, pero no siempre, por apoptosis. Las células que mueren por apoptosis experimentan cambios morfológicos característicos, se encogen y se condensan, el citoesqueleto se colapsa, la envoltura nuclear se desensambla y la cromatina nuclear se condensa y se fragmenta. La superficie celular a menudo emite protrusiones y con frecuencia, si la célula es grande, se rompe en fragmentos rodeados de membranas denominados cuerpos apoptóticos. La superficie de los cuerpos apoptoticos se altera químicamente, de modo que una célula adyacente o un macrófago los fagocita con rapidez antes de que suelte su contenido. Hay otras células que mueren por accidente en respuesta a una lesión aguda, como el trauma o la falta de riego sanguíneo, normalmente mueren por un proceso denominado necrosis celular. Las células necróticas se hinchan y se lisan, liberando todo su contenido sobre las células adyacentes y provocando una respuesta inflamatoria.

2. NECROSIS VS MUERTE CELULAR PROGRAMADA

Las células pueden morir por accidente o debido a un programa endógeno. La forma de morir por accidente se denomina necrosis. La forma o vía de morir por MCP es usualmente por apoptosis. La muerte accidental sobreviene cuando se da un daño químico o estructural del que las células no pueden recuperarse. El daño es de tal magnitud que las células sencillamente no sobreviven. Estos daños pueden deberse a isquemia, excesiva T o trauma físico. La necrosis se caracteriza por:

  • la pérdida de la integridad de la membrana plasmática
  • se pierde esta barrera selectiva de permeabilidad-
  • se hincha la célula y los orgánulos hasta lisarse
  • hay autodigestión por las hidrolasas
  • se liberan contenidos celulares al entorno lo que
  • promueve una respuesta inflamatoria En la MCP no se da una muerte pasiva, sino que las células cometen suicidio activamente como resultado de un programa intracelular o endógeno. Usualmente la forma de suicidarse es por apoptosis. La apoptosis se describe como una secuencia bastante estereotipada de cambios morfológicos, reflejo de otros bioquímicos subyacentes:
  • Disminuye el volumen celular lo que conduce a la condensación del citoplasma y el empaquetamiento de los orgánulos
  • La cromatina aparece como coágulos –se hipercondensa- y luego coalesce en la periferia del núcleo, a lo largo de la envoltura nuclear, formando una especie de creciente.
  • La membrana pierde microvellosidades y de uniones intercelulares si disponía de ellas. La membrana citoplásmica exhibe una especie de burbujeo o efervescencia – denominada zeiosis-
  • Pérdida de asimetría de la membrana plasmática que se refleja en el hecho de que el fosfolípido Fosfatidilserina (PS) se localiza al azar tanto en la cara E como en la P.
  • Fragmentación de la célula y del núcleo originando cuerpos apoptóticos delimitados por membrana citoplásmica y con/sin restos del núcleo.
  • Los cuerpos apoptóticos son fagocitados por células vecinas o por fagotitos “profesionales”. Varias características bioquímicas se encuentran usualmente asociadas a células experimentando apoptosis. Una ya comentada se refiere a la distribución del lípido PS (fosfatidilserina) en la membrana. Otra, es la fragmentación del DNA a fragmentos de tamaño muy disperso, lo que en una electroforesis se percibe como múltiples bandas, como una los peldaños de una “escalera”. Y también, y en relación a las mitocondrias están los hechos de que la membrana interna pierde el potencial eléctrico a ella asociado y que el marcador de mitocondrias Citocromo C se puede detectar en el citosol. Visto en conjunto el proceso parece como destinado a la fragmentación celular en pedazos fagocitables no sólo por macrófagos sino también por células vecinas. Al no darse derrame de contenidos intracelulares no hay una respuesta inflamatoria como en el caso de la necrosis. De hecho los fagotitos secretan señales antiinflamatorias al medio. Apoptosis no es sinónimo de MCP. Aunque usualmente la MCP se lleve a cabo a través de apoptosis también puede darse a través de otras vías. En algún caso, por ejemplo, la cromatina no se condensa, no hay digestión del DNA y tampoco efervescencia de la membrana citoplásmica y se da considerable poliubiquitinilación de proteínas para degradar. Así que apoptosis es la secuencia que describe la forma usual de morir las células por MCP. En lo que sigue, sin embargo, utilizaremos ambos términos, apoptosis y MCP, indistintamente. La muerte celular programada no es exclusiva de animales. Se da también durante el desarrollo de las plantas, cuando hay daño en los tejidos y en la caída de hojas. El nematodo Caenorhabditis elegans fue el sistema biológico elegido inicialmente para el estudio de la muerte celular programada por presentar toda una serie de ventajas. Entre ellas la facilidad de determinar el número total de células que experimentan MCP y de aislar y caracterizar mutantes con anomalías en este proceso. Los estudios en este organismo sirvieron para el estudio de la MCP en animales superiores. 3. APOPTOSIS

Condensación de la cromatina (pyknosis), fragmentación (karyorrhexis), envoltura nuclear se desensambla, cambios en orgánulos del citoplasma, contracción celular, protrusiones MP, rotura celular: cuerpos apoptoticos.

3.1. LA MUERTE CELULAR PROGRAMADA ELIMINA LAS CELULAS SUPERFLUAS:

sus M señales de “cómeme” también deben de inactivar o bloquear las señales de “no me comas” para que los macrófagos las ingieran.

  • Las células apoptoticas también pierden el potencial eléctrico que existe a través de la M interna de sus mitocondrias. Este potencial se puede medir utilizando fluorescentes cargados positivamente que se acumulan el las mitocondrias conducidos por la carga negativa del interior de la M interna. Una disminución del marcaje de las mitocondrias ayuda a identificar las células apoptoticas. Las proteínas como el citocromo c son liberadas desde el espacio entre la MI y la ME de las mitocondrias durante el proceso de apoptosis, de forma que la reubicación del citocromo c de las mitocondrias al citosol puede utilizarse como otro marcador de apoptosis.

3.3. LA APOPTOSIS DEPENDE DE UNA CASCADA PROTEOLITICA

INTRACELULAR MEDIADA POR CASPASAS:

La maquinaria intracelular dependiente de la apoptosis depende de una familia de proteasas que contienen una cisteína en su sitio activo y que escinden sus proteínas diana sobre residuos específicos de acido aspartico. Por ese motivo reciben el nombre de caspasas. Estas se sintetizan en la célula como procaspasas, las cuales son activadas por escisión proteolítica. La escisión de las procaspasas se produce en uno o dos residuos de acido aspártico específicos y es catalizada por otras caspasas (ya activas); la procaspasa es escindida en dos subunidades, una grande y otra pequeña, que forman un heterodimero, y dos de estos dímeros se ensamblan formando el tetrámero activo. Una vez activadas, las caspasas escinden y activan otras procaspasas, generando una cascada proteolítica amplificadora.

No todas las caspasas median la apoptosis, hay unas implicadas en la inflamación (1 (ICE), 4, 5). Algunas procaspasas que intervienen en la apoptosis actúan en el inicio de la cascada proteolítica y se llaman procaspasas iniciadoras; cuando se activan, escinden y activan procaspasas ejecutoras, que escinden y activan otras procaspasas ejecutoras, así como proteínas diana especificas de la célula. Entre las numerosas proteínas diana escindidas por las caspasas ejecutoras se encuentran las láminas nucleares, cuya escisión provoca la desorganización irreversible de la lámina nuclear. Otra diana es una proteína que por lo general mantiene inhibida la enzima que degrada el DNA (endonucleasa); su proteólisis libera la endonucleasa que fragmenta el DNA del núcleo de la célula.

3.4. LAS PROTEINAS Bcl2 REGULAN LA VIA INTRINSECA: Una clase importante de reguladores intracelulares de la apoptosis es la familia Bcl2 que la regulan controlando la liberación del citocromo c y de otras proteínas mitocondriales intermembrana al citosol. Algunas de las proteínas Bcl2 son proapoptopicas y otras son antiapoptopicas, las primeras estimulan la apoptosis aumentando la liberación, mientras que las segundas inhiben la apoptosis bloqueando la liberación. Las proteínas pro y antiapoptoticas se pueden unir formando heterodimeros en los que las dos proteínas se inhiben mutuamente.

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Cuando un estimulo apoptotico desencadena la vía intrínseca, las proteínas BH123 proapoptoticas se activan y se agregan formando oligomeros en la M mitocondrial externa e induciendo la liberación del citocromo c y de otras proteínas intermembrana. En los mamíferos Bax y Bak son las principales proteínas BH123 y al menos una de ellas es necesaria para que la vía intrínseca de la apoptosis funcione (Bak está en la MEM mientras que Bax se encuentra en el citosol). La activación de Bak o Bax depende de las proteínas “solo BH3” activadas. Tanto Bax como Bak también actúan en la superficie del RE y del núcleo; cuando se activan liberan Ca2+ del RE al citosol, que contribuye a la activación de la vía intrínseca de la apoptosis. Las proteínas antiapoptoticas Bcl2 (Bcl2 y Bcl-XL) también se localizan en la superficie de la MME, RE y de la envoltura nuclear impidiendo la inapropiada liberación de proteínas intermembrana de las mitocondrias y de Ca2+ de RE. Estas proteínas inhiben la apoptosis al unirse a proteínas proapototicas Bcl2 en Ms o en el citosol (se unen a Bak e impiden que oligomericen). Las proteínas “solo BH3” proporcionan el vinculo crucial entre el estimulo apoptotico y la vía intrínseca de la apoptosis, con diferentes estímulos que activan distintas proteínas “solo BH3”. En algunas células la vía apoptotica extrínseca recluta a la vía intrínseca amplificando la cascada de caspasas que mata a la célula. La proteína “solo BH3” Bid es el vinculo entre las dos vías. Cuando los receptores de la muerte activan la vía extrínseca la caspasa iniciadora escinde Bid y se forma tBid, que se transloca a la mitocondria donde inhibe prot antiapoptoticas Bcl2 e induce la agregación de proteínas BH123 liberando el citocromo c y otras proteínas intermembrana, amplificando así la señal de muerte. 3.5. LOS IAP INHIBEN LAS CASPASAS: Los inhibidores de la apoptosis (IAP) tienen uno o más dominios BIR, que les permite unirse e inhibir las caspasas activadas. La barrera inhibidora que proporcionan los IAP se puede neutralizar mediante proteínas anti-IAP, que se sintetiza en respuesta a varios estímulos apoptoticos. En los mamíferos, estos se liberan SMAC o DIABLO) desde el espacio intermembrana mitocondrial cuando se activa la vía intrínseca de la apoptosis, bloqueando los IAP en el citosol y estimulando así la apoptosis. Las actividades combinadas de IAP, anti-IAP y Bcl2 determina la sensibilidad de una célula animal a un estimulo inductor de la apoptosis.

3.6. LOS FACTORES DE SUPERVIVENCIA EXTRACELULAR INHIBEN LA APOPTOSIS DE VARIAS FORMAS

Algunas moléculas de señalización extracelular estimulan la apoptosis, mientras que otras la inhiben. Algunas de las moléculas que estimulan la apoptosis son Fas (que activa receptores de la muerte) BMP (estimula autoeliminación de las células que están entre los dedos) hormona tiroidea (elimina cola de los renacuajos). Hay otras moléculas que inhiben la apoptosis, estos se denominan colectivamente factores de supervivencia. Para evitar la apoptosis, la mayoría de células animales necesitan señales procedentes de otras células. Parece que este hecho contribuye a que las células solo sobreviven cuando y donde se necesitan (neuronas del sistema nervioso).

Por lo general, los factores de supervivencia se unen a receptores de la

superficie celular que activan vías de señalización intracelular que inhiben el

En algunas células la vía extrínseca tiene que reclutar la vía intrínseca para amplificar la señal apoptotica que mate a la célula; este proceso requiere la activación de de un miembro de la familia Bcl2.

4. PATOLOGIAS

Infartos de miocardio en estas enfermedades muchas células mueren por necrosis Embolias cerebrales como consecuencia de un aporte sanguíneo inadecuado.

En otras casi no mueren células y estas se acumulan en el bazo y en los ganglios linfáticos y esto conduce a que los linfocitos ataquen al propio organismo.

Tumores la poca apoptosis (aumento de Bcl2)