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TEMA 14: MUERTE CELULAR
Durante el desarrollo y también en estado adulto, hay numerosas células que degeneran y mueren. La muerte celular es un proceso fisiológico-patológico que conduce a la eliminación celular y que tiene una función esencial en la homeostasis de los tejidos y en los estados patológicos. La muerte celular pode ocurrir por: Necrosis. Apoptosis.
14.1. Necrosis:
La necrosis (del griego: νεκρóς. Pronunciación: /nekrós/. Significado: 'cadáver') es la muerte patológica de un conjunto de células o de cualquier tejido del organismo, provocada por un agente nocivo que causa una lesión tan grave que no se puede reparar o curar. Por ejemplo, el aporte insuficiente de sangre al tejido o isquemia, un traumatismo, la exposición a la radiación ionizante, la acción de sustancias químicas o tóxicos, una infección, o el desarrollo de una enfermedad autoinmune o de otro tipo. Una vez que se ha producido y desarrollado, la necrosis es irreversible. Es una de las dos expresiones morfológicas reconocidas de muerte celular dentro de un tejido vivo.
Lesión celular
La célula tiene una extraordinaria capacidad de adaptación. Cuando un agente externo o interno altera en gran parte su fisionomía, sobrepasando los límites de dicha adaptabilidad, surge la lesión celular que puede ser reversible o irreversible.
Causas de lesión
■ Isquemia e hipoxia ■ Traumatismo ■ Sustancias químicas ■ Agentes infecciosos ■ Variaciones térmicas ■ Radiaciones ionizantes ■ Agentes inmunológicos
■ Alteraciones genéticas ■ Desequilibrios nutricionales Adaptación celular
Ante diversos estímulos la célula experimenta unos cambios que le sirven para adecuarse a la situación. Estos cambios son:
■ Atrofia : disminución del tamaño del órgano por una deficiente estimulación (es lo que le ocurre por ejemplo al cuádriceps cuando un paciente está en cama un largo periodo de tiempo) ■ Hipertrofia : situación contraria en la que aumenta el tamaño del órgano por sobreestimulación, esta hipertrofia deriva de un aumento de la cantidad de los componentes intraceluares y por tanto en el tamaño de las células que forman el tejido y no se trata de un aumento de su número. La hipertrofia puede ser fisiológica (músculos de un atleta) o patológica ■ (^) Hiperplasia : en este caso si aumenta el número de células en el órgano, haciendo que aumente su tamaño, también puede ser resultado de un proceso fisiológico (aumento del tamaño de las mamas durante la lactancia) o de un proceso patológico (aumento del endometrio por estimulación hormonal excesiva derivada de la existencia de un tumor ovárico). ■ Metaplasia : cambio de un tejido por otro. Es el resultado generalmente de una agresión, cabe destacar la metaplasia de epitelio respiratorio por otro de tipo malpigiano en las personas fumadoras. El tejido epitelial cambia para adaptarse a la agresión que supone el humo. El riesgo de la metaplasia estriba en que este tejido se hace mucho más susceptible de malignización. Tipos de Necrosis
Dependiendo del mecanismo lesional existen varios tipos de necrosis:
■ Necrosis coagulativa : se produce a causa de isquemia tisular que genera una coagulación de las proteínas intracelulares, haciéndola inviable (es lo que se produce por ejemplo en el infarto agudo de miocardio). La zona de necrosis es sustituida por tejido fibroso ■ Necrosis con licuefacción : en este caso se produce una autolisis rápida que hace que la zona necrosada quede licuada, de etiología bacterial o fúngica. Es típico
Eliminación de tejidos dañados o infectados
La apoptosis puede ocurrir, por ejemplo, cuando una célula se halla dañada y no tiene posibilidades de ser reparada, o cuando ha sido infectada por un virus. La "decisión" de iniciar la apoptosis puede provenir de la célula misma, del tejido circundante o de una reacción proveniente del sistema inmune. Cuando la capacidad de una célula para realizar la apoptosis se encuentra dañada (por ejemplo, debido a una mutación), o si el inicio de la apoptosis ha sido bloqueado (por un virus), la célula dañada puede continuar dividiéndose sin mayor restricción, resultando en un tumor que puede ser de carácter canceroso. Por ejemplo, como parte del "secuestro" del sistema genético de la célula llevado a cabo por los virus del papiloma humano (VPH), un gen denominado E6 se expresa originando un producto que degrada la proteína p53, vital para la ruta apoptótica.
También condiciones de estrés como la falta de alimentos, así como el daño del ADN provocado por tóxicos o radiación, pueden inducir a la célula a comenzar un proceso apoptótico. Pero no toda la muerte celular ocurre por apoptosis; también existe la necrosis, una forma descontrolada de muerte celular. Una ejemplo sería la necrosis mediada por la enzima nuclear, poli-ADP-ribosa polimerasa-1 (PARP-1), crucial en el mantenimiento de la integridad genómica. Una activación masiva de dicha enzima puede vaciar la célula de nucleótidos ricos en energía, provocando una cadena de transducción de señales del núcleo a la mitocondria que iniciaría la necrosis.
Desarrollo
Durante el desarrollo embrionario la apoptosis regula el crecimiento celular y tisular, desde la desaparición de las membranas interdigitales para el desarrollo normal de los dedos hasta la apoptosis en el ojo para la correcta formación del cristalino y los párpados pasando por multitud de procesos en estudio.
En los animales que pasan por distintos estadios la apoptosis que regula el desarrollo controla además el paso de un estado de crecimiento al siguiente (larva, ninfa, juvenil, adulto, etc.). En el caso de las ranas la apoptosis controla, durante la metamorfosis, la desaparición de la aleta caudal de los renacuajos.
Homeostasis
En un organismo adulto, la cantidad de células que componen un órgano o tejido debe permanecer constante, dentro de ciertos límites. Las células de la sangre y de piel, por ejemplo, son constantemente renovadas por sus respectivas células progenitoras. Por lo
tanto, esta proliferación de nuevas células tiene que ser compensada por la muerte de otras células. A este proceso se le conoce como homeostasis, aunque algunos autores e investigadores han sugerido homeocinesis como un término más preciso y elocuente.
La homeostasis se logra cuando la relación entre la mitosis y la muerte celular se encuentra en equilibrio. Si este equilibrio se rompe, pueden ocurrir dos cosas:
■ Las células se dividen más rápido de lo que mueren, desarrollando un tumor. ■ Las células se dividen más lentamente de lo que mueren, produciéndose un grave trastorno de pérdida celular.
Ambos estados pueden ser fatales o potencialmente dañinos.
Regulación del sistema inmunitario
Ciertas células del sistema inmunitario, los linfocitos B y linfocitos T, son sofisticados agentes de la respuesta defensiva del organismo frente a infecciones así como células propias que hayan adquirido o desarrollado algún tipo de malignidad. Para llevar a cabo su trabajo, las células B y T deben tener la habilidad de discriminar lo propio de lo extraño y lo sano de lo enfermo, gracias a la especialidad de sus receptores. De hecho, los linfocitos T citotóxicos pueden ser activados por fragmentos de proteínas expresadas inapropiadamente (derivadas, por ejemplo, de una mutación maligna) o por antígenos extraños producidos como consecuencia de una infección intracelular. Después de activarse tienen la capacidad de migrar, proliferar y reconocer las células afectadas, induciendo una respuesta de muerte celular programada.
Los receptores de las células B y T inmaduras no se generan por procesos de una elevada precisión, sino por procesos aleatorios de elevada capacidad para generar variabilidad. Esto significa que muchas de estas células inmaduras pueden no ser efectivas (porque su receptor no sea capaz de unir ningún antígeno conocido) o ser peligrosas para el propio organismo porque sus receptores sean capaces de reconocer con elevada afinidad antígenos propios. Si estas células fuesen liberadas sin otros procesamientos, muchas podrían volverse autorreactivas y atacar células sanas. El mecanismo por el que el sistema inmune regula este proceso es la eliminación tanto de los no efectivos como los potencialmente autorreactivos mediante apoptosis.
Como se ha descrito en los anteriores apartados, todos los tejidos dependen de una continua recepción de señales de supervivencia. En el caso de las células T, mientras se desarrollan y maduran en el timo, las señales de supervivencia dependen de su
La proteína transmembrana Fas en su porción intracelular enlaza con un factor intermedio denominado FADD (factor associated death domain), nombre que sólo señala que está comprometido con la zona de la molécula Fas que participa en la muerte celular, activando las caspasas-8 y -10. En cambio, si la parte interna de la molécula se asocia a otro factor llamado DaXX, se activan proteín-kinasas que conducen al efecto contrario, es decir, estimulan el ciclo celular y la mitosis. Esta vía Fas permanece inactiva hasta que se produce en su parte externa el enlace con un cofactor llamado ligando Fas, proteína que actúa como detonador que enciende una vía en que sólo las caspasas están inactivas y el resto de la cadena está preparado para recibir el enlace exterior. Esta característica permite actuar con gran rapidez sin necesidad de sintetizar otros factores.
Algo similar sucede con el otro receptor de membrana TNF. Su porción intracelular conecta con proteínas como Tradd (TNF receptor associated death domain) y Raidd (receptor associated interleukine death domain) que activan caspasas "iniciadoras" de la apoptosis. Pero si se asocian a otro complejo llamado Traf (TNF receptor associated factor) activan proteín-kinasas y estimulan la proliferación celular, es decir, el efecto contrario.
Vía intrínseca o mitocondrial
Otra vía de inducción de apoptosis es la vía llamada mitocondrial. Las proteínas de la familia de Bcl-2 regulan la apoptosis ejerciendo su acción sobre la mitocondria. La activación de proteínas pro-apoptóticas de la familia de Bcl-2 produce un poro en la membrana externa de las mitocondrias que permite la liberación de numerosas proteínas del espacio intermembrana; entre ellas, el citocromo c.
El citocromo c, una vez en el citosol, activa un complejo proteico llamado "apoptosoma", que activa directamente a la caspasa-9. Una vez que la caspasa-9 está activada, ésta activa a las caspasas efectoras como la caspasa-3, lo que desencadena las últimas fases de la apoptosis.
Las proteínas de la familia de Bcl-2 se agrupan en tres familias: la familia de las proteínas antiapoptóticas (Bcl-2, Bcl-Xl, Mcl-1 y otras); la familia de proteínas proapoptóticas de tipo "multidominio" (Bax y Bak) y las proteínas proapoptóticas de tipo "BH3-only" (Bid, Bim, Bad y otras). Las proteínas tipo multidominio pueden producir poros por si solas en liposomas, lo que indica que probablemente son suficientes para formar el poro mitocondrial que permite la liberación del citocromo c.
Las proteínas tipo BH3-only activan a estas proteínas, y las antiapoptóticas inhiben la formación del poro. Estas proteínas son los reguladores más importantes del proceso de apoptosis.
Además de la salida de citocromo c desde la mitocondria, otra proteína llamada SMAC/ DIABLO, que es inhibidor de los inhibidores de caspasas (IAPS) sale de la misma. Así se tiene una vía en la que la caspasa efectora está libre de actuar (dado que sus inhibidores fueron neutralizados por SMAC/DIABLO).
La vía mitocondrial puede conectarse también con la vía de receptores de muerte, ya que una vez activada la caspasa-8 por dichos receptores, esta caspasa activa a la proteína Bid, lo que provoca la apertura del poro mitocondrial y la activación de la caspasa-9.
Ejecución del programa genético
La apoptosis se caracteriza por: activación de caspasas, reducción del volumen celular, fragmentación nuclear (cariorrexis), exposición del lípido fosfatidilserina en la cara externa de la membrana plasmática, y formación de cuerpos apoptóticos. La ejecución en sí depende bien de factores externos a la célula (generalmente variaciones de concentración de factores de crecimiento, estímulos para la permanencia en el tejido o bien estímulos apoptóticos directos desde linfocitos) activando el ligando de FAS en la membrana celular, o bien de factores internos en los que la célula expresa metabólicamente su programa de muerte celular como consecuencia de un daño celular. Se debe matizar "daño", puesto que en este contexto, daño implica desde oxidación por radicales libres que la célula evalúa como irreparable hasta el acortamiento de telómeros debido a sucesivos ciclos de división celular, lo cual, en última instancia, produciría daño genético por pérdida de información en caso de nuevas divisiones celulares, pasando esta definición de "daño" por todos los que generan apoptosis, ninguno de los cuales sería suficiente para suspender el programa (en su caso hablaríamos de célula tumoral, es decir, aquella que debiendo ejecutar su programa de apoptosis no lo hace y continúa dividiéndose).
La apoptosis es un fenómeno biológico fundamental, permanente, dinámico e interactivo. Existen mecanismos pro- y anti-apoptóticos, regulados genéticamente, que actúan de forma activa (pues consumen energía) y equilibrada. Como función necesaria para evitar la sobreproducción celular se sospechaba de su existencia, pero es un proceso ordenado y "silencioso" que no produce reacción tisular y por ello difícil de
en su totalidad impidiendo que se produzca alarma en el resto del tejido. Se ha demostrado, al menos en tejidos epiteliales, que si algo de material apoptótico escapa a la acción de los fagocitos es captado por células vecinas. La participación de células vecinas en este proceso se manifiesta además por la capacidad de éstas de enviar señales moleculares a la célula que debe morir como mecanismo complementario al que desarrolla la célula misma cuando se determina molecularmente su autodestrucción.
El proceso de apoptosis dura entre 30 minutos y varias horas en células en cultivo. El estudio e identificación específico de cuerpos apoptóticos se ha logrado con tinciones derivadas de la uridina (TUNEL en que la U corresponde a uridina). Sin embargo, en algunas células como las neuronas, la uridina tiñe también tejidos necróticos perdiendo la especificidad. En tales casos se recurre a anticuerpos monoclonales capaces de reconocer fragmentos de ADN integrados en los cuerpos apoptóticos. La imagen que da la apoptosis al microscopio electrónico se caracteriza por la presencia de fragmentos de cromatina agrupados en conglomerados globuliformes, la granulación fina del contenido citoplasmático, la persistencia de algunos orgánulos hasta el final del proceso, como las mitocondrias, y la integridad de la membrana celular.
