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Tema 6: Mutación
• De Vries (1901): La mutación es cualquier cambio heredable en el material hereditario que no se puede
explicar mediante segregación o recombinación.
• Watson y Crick ,1953 A partir del conocimiento de la estructura del material hereditario : la mutación es
cualquier cambio en la secuencia de nucleótidos del ADN.
La mutación es la fuente primaria de variabilidad genética en las poblaciones, mientras que la recombinación al crear nuevas combinaciones a partir de las generadas por la mutación, es la fuente secundaria de variabilidad genética. La mutación es hereditaria si está en el DNA de células terminales, células somáticas no se hereda. Gracias a la mutación existe la evolución! Tipos:
• Espontaneas : surgen espontaneas sin agentes externos. Errores en la replicación (fidelidad de copia, cambios
tauroméricos, “looping out”) o cambios químicos espontáneos (depuración, desaminación).
• Inducidas : inducidas por algún agente externo. Análogos de bases nitrogenadas, agentes modificadores de
bases nitrogenadas, agentes alquilantes, radiaciones ionizantes (alfa, beta, gamma, neutrones), radiaciones no ionizantes (UV) i agentes químicos.
Luria y Delbrück (1943) se plantean: La mutación tiene carácter preadaptativo (ocurren al azar) o aparecen por determinadas condiciones?
Lo demuestran por un test de fluctuación. Observan que de vez en cuando tienen colonias bacterianas con resistencia a bacteriófagos (virus que ataca a bacterias). Se preguntan si aparece al azar (preadaptativo, por selección natural) o por determinadas condiciones (cuando las bacterias están en contacto con los virus). Hacen un cultivo a gran escala (4ml) y otro, donde reparten los 4ml en 4 cultivos de 0,2ml. Los cultivan durante 17 generaciones. Siembran bacterias en medio solido (pasan de medio líquido a solido) y añaden bacteriófagos, en diferentes cantidades y observan cómo crecen las colonias. En los diferentes tubitos las colonias nacen desigual, no de todos los tubos crecen el mismo nº de colonias. Las bacterias que antes muten, crecerán más bacterias resistentes y antes lo habrán hecho. Cuanto antes ocurra el evento de mutación, más colonias tendremos.
Test de complementación : ara determinar si se producirá complementación (compensación en forma de dominancia) en una célula con un fenotipo mutante determinado cuando otro genoma mutante, con igual codificación que el fenotipo mutante, se introduce en una cèl·lula [Para determinar si las dos mutaciones diferentes están en el mismo gen o en genes diferentes]. Si no hay complementación, no se complementan las mutaciones, porque las mutaciones no están en el mismo gen y por lo tanto no són funcionales. Si no se recupera el fenotipo silvestre, serán mutaciones silvestres. Y si se recupera el fenotipo salvaje, habrá complementación, es decir, las mutaciones están en diferentes genes, así pueden codificar, es una mutación NO alélica.
Tasa de mutación/Frecuencia de mutación Tasa de mutación : número de mutaciones por unidad de tiempo. Se expresa en número de mutaciones por gameto y generación, o por ronda de replicación. La Tasa de mutación de la acondroplasia es de 1.72-5.57x10 -5^ mutaciones por gameto y generación. Frecuencia de mutación : frecuencia con la que un tipo particular de mutación aparece en una población particular de células o de individuos. La frecuencia de la acondroplasia en España es de 1/40.000 habitantes (25·10-6^ mutaciones por individuo).
Tipos de mutaciones:
- No heredables : en células somáticas (aumento de células con mutación, dependiendo de la mitosis). Tienen mosaico de células mutadas.
- Heredables : en células terminales. Todos los gametos van a presentar la mutación, que se transmitirá a la generación siguiente. Son las mutaciones que más interesan.
En células cancerosas el ciclo celular es más corto (los genes reprimidos -que no se expresaban- ahora se expresan, etc.). No todos nuestros genes están activos en todos los momentos, en cada estadio necesitamos unos u otros (ej: el estadio larvario de Drosophila necesita genes con acción enzimática). Genes metilados=genes inactivos
Las mutaciones pueden darse en tres niveles diferentes:
- Molecular (génicas o puntuales): Son mutaciones a nivel molecular y afectan la constitución química de los genes, es decir a la bases o “letras” del DNA.
- (^) Cromosómico : El cambio afecta a un segmento de cromosoma (de mayor tamaño que un gen), por tanto a su estructura. Estas mutaciones pueden ocurrir porque grandes fragmentos se pierden (deleción), se duplican, cambian de lugar dentro del cromosoma.
- Genómico : Afecta al conjunto del genoma, aumentando el número de juegos cromosómicos (poliploidía) o reduciéndolo a una sola serie (haploidía o monoploidía) o bien afecta al número de cromosomas individualmente (por defecto o por exceso), como la trisomía 21 o Síndrome de Down. 1. MUTACIONES GÉNICAS O PUNTUALES Las mutaciones a nivel molecular son llamadas génicas o puntuales y afectan la constitución química de los genes. Se originan por:
- Sustitución : donde debería haber un nucleótido se inserta otro. Por ejemplo, en lugar de la citosina se instala una timina.
- Inversión , mediante dos giros de 180° dos segmentos de nucleótidos de hebras complementarias se invierten y se intercambian.
- Translocación: ocurre un traslape de pares de nucleótidos complementarios de una zona del ADN a otra
- Desfasamiento : al insertarse (inserción) o eliminarse (delección) uno o más nucleótidos se produce un error de lectura durante la traducción que conlleva a la formación de proteínas no funcionales.
También se pueden producir cambios tautoméricos:
Las bases adoptan la forma menos frecuente (tautómeros) y pueden causar mutaciones (existe desplazamiento de proton que hace cambiar a una forma rara). Entonces el apareamiento no será estándar… esto produce problemas en la replicación!
Mutaciones inducidas
- Análogos de bases nitrogenadas (cambios tautoméricos): compuestos químicos que actúan como bases y se incorporan en el DNA (AzidoTimidino, AZT), 5 bromouracilo (T), 2-aminopurina (A). Siempre produden transiciones AT/GC y GC/AT. Implican cambios en la composición del DNA.
- Modificadores de bases nitrogenadas: compuestos químicos que modifican bases nitrogenadas. HNO2 =desaminación (guanina a xantina; citosina a uracilio; adenina a hipoxantina). Transiciones CGTA y ATGC.
Hidroxilamina = +OH© transiciones CGTA
Agentes alquilantes= MMS, EMS= +CH3 o CH2-CH3 (O6MG y O4MT). Transiciones GCAT para O6MG y TACG para O4MT
- Agentes intercalantes: proflavina, naranja de acridina, bromuro de etidio, dioxina
- Radiaciones ionizantes: rayos X, gamma, neutrones rotura cadenas de DNA
Generan radicales libres los cuales atacan el ADN. Causan roturas simple o doble cadena y alteraciones en los nucleótidos. Producen roturas cromosómicas en células en división, por eso se utiliza en el tratamiento del cáncer.
Ej: XERODERMA PIGMENTOSUM (XP): enfermedad en la cual no funciona el sistema de reparación del DNA que es dañado por luz ultravioleta. Los individuos son incapaces de revertir la dimericación T-T inducida por la luz visible. Resulta de una delección de 5pb en el gen para la proteína XPAC del sistema de reparación.
- Radiaciones no ionizantes: luz ultravioleta dímeros de pirimidina intra e intercaternarios
2. MUTACIONES CROMOSÓMICAS
El cambio afecta a un segmento de cromosoma (mayor de un gen), por tanto a su estructura. Estas mutaciones pueden ocurrir por:
Inversión : cambio estructural por el cual un segmento cromosómico cambia de sentido dentro del propio cromosoma, y por lo tanto de los loci en él incluidos. Implican:
- Implican la rotura del cromosoma en 2 puntos denominados puntos de inversión
- Afectan el apareamiento durante meiosis - pueden originar loops de inversión
- Aunque no se pierda material genético, si las roturas ocurren dentro de los genes pueden causar mutaciones
FISICAS
Importancia de las inversiones :
♦ Inhiben la recombinación en los individuos heterocigotos
♦ Pueden mantener combinaciones génicas juntas que tienden a mantenerse constantes
♦
Las inversiones solapantes permiten la construcción de árboles filogenéticos
Deleción : es la pérdida de un segmento cromosómico, que puede ser terminal o intercalar. Cuando ocurre en los dos extremos, la porción que porta el centrómero une sus extremos rotos y
forma un cromosoma anular. La mayoría son letales en homocigosis. Las deleciones grandes pueden ser letales incluso en heterocigosi. Importantes : para relacionar grupos de ligamiento y su posición en los cromosomas.
Tipos de deleciones:
- Terminal : el material que se pierde está en los extremos, telómeros
- Intesticial: el material que se pierde no está en los extremos
Consecuencia de las deleciones: se van a expresar los alelos recesivos.
- Seudodominancia : dominancia de los alelos recesivos (los alelos que en condiciones normales no se expresan, cuando no tienen nada delante, se expresan)
Deleciones en humanos:
- Parte del brazo corto del cromosoma 5 SINDROME GRITO DE GATO. Deficiencias cardiacas, microcefalia.
- Completa del brazo corto cromosoma 18Retraso mental profundo
- Parte brazo largo del cromosoma 18SINDROME BOCA DE CARPA
- Parte cromosomas 21 y 22Fenotipo anti-mongólico (21): párpados muy caídos (casi cerrados)
Duplicación : repetición de un segmento cromosómico. La zona repetida aparece como un bucle en el apareamiento: se realiza correctamente. El cromosoma que forma el lazo es el que está bien.
Translocación : intercambio de segmentos entre cromosomas no homólogos, que puede ser o no recíproca. Algunos tipos de translocaciones producen abortos tempranos. También se pueden formar portadores de trisomías como la del 21 (síndrome de Down); al translocarse todo el cromosoma 21 a otro cromosoma como el 14 (14/21), los gametos de esa persona llevarán el cromosoma translocado más uno normal, por lo que al fecundarse con el gameto contrario, el producto resultante tendrá tres cromosomas 21.
Son reordenamientos que involucran dos cromosomas (no homólogos). Tipos:
- Recíprocos : intercambio de segmentos entre 2 cromosomas no homólogos.
- Robertsonianos (céntricos): intercambio de brazos cromosómicos enteros, o fusión de cromosomas acrocéntricos.
Las translocaciones pueden reducir la fertilidad debido a la producción de gametos no balanceados. Creación de nuevas relaciones de ligamientos.
Importancia de las translocaciones en la evolución:
Disminuye la fertilidad porque tenemos gametos al final de la meiosis que no son viable. Cuando tenemos individuos heterocigotos para la translocación tenemos esta posición por la que se pueden aparear los homólogos. En la anafase se pueden separar de diferente manera, dependiendo de esta anafase tendremos gametos inviables o no.
Se produce fisión: un cromosoma da lugar a dos. O fusión: uno de los centrómeros se pierde o se pierde uno de los brazos y se fusionan los dos cromosomas y queda uno activo.
(esta no está en las diapos) Isocromosomas : estos se forman cuando el centrómero, en lugar de dividirse longitudinalmente, lo hace en forma transversal
son debidas a errores en la separación de los pares de cromosomas homólogos durante la meiosis, no separándose ninguno de estos. Los organismos poliploídes generalmente son más grandes y vigorosos, y frecuentemente presentan gigantismo. En numerosas plantas cultivadas esto se ha capitalizado, especialmente donde el tamaño de hojas, semilla, fruto o flor es económicamente importante, por ejemplo en alfalfa, tabaco, café, plátano, manzana, pera, lila y crisantemo.
Aneuploidía: (es la única que está en las diapos) Afecta al número de cromosomas individualmente (por defecto o por exceso). Se debe al fenómeno de no disyunción (que ocurre durante la meiosis cuando los cromosomas homólogos no se separan y ambos se incorporan a un mismo gameto). Cuando este gameto fecunda a otro se originará un cromosoma triplicado (trisomía); de igual forma también habrá gametos que tendrán un cromosoma menos y, por ello, cuando fecunden a otro normal, el individuo tendrá un cromosoma menos (monosomía).
Aneuploidias en humanos:
- En autosomas :
- Síndrome de Down-trisomia cromosoma 21 : retraso mental, ojos oblicuos, piel rugosa, crecimiento retardado
- Síndrome de Edwards-trisomia cromosoma 18 : anomalías en forma de la cabeza, boca pequeña, mentón hundido, lesión cardiacas
- Sindrome de Patau -trisomia cromosoma 13 o 15: labio leporino, lesiones cardiacas, polidactilia
- En cromosomas sexuales :
- Síndrome de Turner: 45, X mujeres de baja talla y estériles
- Síndrome de Klinefelter: 47, XXXY hombres con físico feminizado
- Hembra triple- X: 47, XXX mujeres en principio fértiles con alto riesgo de transmisión de anomalías cromosómicas a los hijos
Mosaicismo Los individuos con aneuploidias diremos que tienen un mosaicismo, por la no disyunción en la mitosis.
Trisomías : La trisomía del cromosoma 21 produce el síndrome de Down(47, XX + 21 ó 47, XY + 21). Los afectados tienen retardo mental en diferente grado, corazón defectuoso, baja estatura, párpados rasgados, boca pequeña, lengua salida, cráneo ancho y marcha lenta. Las mujeres son fértiles y los transmiten al 50% de su progenie; los hombres son estériles. Los cromosomas sexuales también pueden afectarse por una trisomía.
Los individuos afectados por el síndrome de Klinefelter (47, XXY) son varones estériles con rasgos femeninos y retraso mental. Son fértiles, altos y de conducta controversial. Sus células tienen un número anormal de cuerpos de Barr.
En el síndrome triequis o metahembras (47, XXX) son mujeres fértiles de apariencia normal pero con tendencia al retardo mental.
En la polisomía XYY (47, XYY) Los afectados presentan estatura elevada, acné, un tamaño mayor de dientes, conducta agresiva y la espermatogénesis puede o no estar alterada.
Monosomías :
La falta de un cromosoma produce una monosomía conocida como el síndrome de Turner (45, X) que ocurre en mujeres quiénes desarrollan baja estatura, dobleces característicos en el cuello y retardo mental moderado. En la pubertad no menstrúan ni desarrollan caracteres sexuales secundarios. No presentan cuerpo de Barr como las mujeres normales, pues el único cromosoma X que presentan está activado.
