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La enfermedad de Parkinson, que ataca los movimientos de Muhammad Ali y Michael J. Fox –entre otros seis millones de personas en el mundo–, es cerebral. Pero cada vez parece más cierto que en ciertos casos su origen puede estar en el estómago o el intestino, o incluso en la nariz, y de ahí ir saltando de neurona a neurona hasta llegar a los centros cerebrales del movimiento. Como una infección, parece que avanza de célula a célula. Lo que salta no es un virus o una bacteria, sino una proteína. Y una teoría cada vez más extendida sostiene que esa proteína se comporta como un prion. Ahora que lo hemos dicho todo, vayamos a por las partes.
La enfermedad fue descrita por primera vez en 1817 por James Parkinson, un médico inglés que la llamó "parálisis agitante". Así definió dos de sus características: una gran rigidez y un temblor de reposo. Cien años después, se descubrió que estos signos se debían a una pérdida de neuronas en la sustancia negra, una pequeña región en el cerebro que produce dopamina y permite afinar nuestros movimientos. Y que en todos los casos aparecían cuerpos de Lewy, pequeños depósitos de proteínas que por entonces no se sabía de qué estaban formados. Así hasta 1997. En 1997, aparecieron dos artículos que supondrían un salto en el conocimiento de la enfermedad. En uno de ellos se describía, en varias familias italianas y griegas, la primera mutación relacionada con el Parkinson. La proteína afectada era la alfa-sinucleína. Justo dos meses después, el segundo artículo demostraba que la alfa-sinucleína era un componente principal de los cuerpos de Lewy.
Como en el movimiento de contar monedas, típico de los dedos de los pacientes, la enfermedad tiene una historia hacia delante y una historia hacia atrás.
Hacia delante, en su progresión, el daño neuronal se va extendiendo por el cerebro, ocasionando alteraciones de memoria, orientación y personalidad. Es la demencia asociada a la enfermedad de Parkinson.
Hacia atrás, y de forma mucho más
silenciosa
Cuando se pregunta a los enfermos por cambios que notaron antes de ser diagnosticados, suelen citar tres: hasta 20 años antes han tenido problemas de sueño, problemas digestivos –estreñimiento, digestiones pesadas– y menos capacidad para captar olores. Estos dos últimos síntomas dieron lugar entre 2003 y 2006 a una serie de estudios que revolucionaron la visión de la enfermedad. En esos estudios, llevados a cabo por el equipo del veterano médico alemán Heiko Braak, se veía que en la mayor parte de los casos esporádicos el Parkinson no comenzaba en el cerebro , sino fuera de él.
Recogieron muestras de gente ya fallecida en diferentes momentos de la enfermedad y otra aparentemente sana, y comprobaron que los cuerpos de Lewy, esos depósitos característicos, aparecían primero en dos lugares: uno era el bulbo olfatorio, que recoge los nervios procedentes de la nariz. El otro era el núcleo dorsal del vago, una pequeña región del tronco del encéfalo que es justamente la que envía nervios al estómago y al intestino para regular sus movimientos.
Pero, además, cuando este núcleo estaba afectado, también lo estaba el sistema nervioso entérico, formado por las neuronas que tapizan el estómago y el intestino y que se han dado en llamar 'el segundo cerebro'.
Si bien parecía que la enfermedad no podía avanzar más allá del bulbo olfatorio, en el caso del intestino los cuerpos de Lewy se veían en regiones superiores: del tronco del encéfalo a los centros del movimiento y al final en la corteza cerebral. Parecía que la enfermedad avanzaba en sentido ascendente y que solo cuando llevaba suficientes años desarrollándose dañaba los núcleos del movimiento.
Además, llamaba la atención que las regiones inicialmente afectadas fueran zonas de contacto con el exterior, lo que sugería que la enfermedad podía empezar por alguna agresión externa.
En 2012, Francisco Pan-Montojo, neurólogo e investigador español en la Universidad de Múnich, demostró que esta hipótesis de Braak es, por lo menos, viable. Y lo probó con un pesticida.
Del intestino al cerebro
Desde hacía tiempo se sabía que había sustancias capaces de inducir Parkinson cuando se inyectaban directamente en sangre. Una es la rotenona, un pesticida natural ya retirado. Lo que hizo el equipo de Pan-Montojo fue poner enormes dosis de rotenona en el estómago de ratones y esperaron a ver lo que sucedía. Vieron que la rotenona provocaba acúmulos de alfa-sinucleína que iban ascendiendo del intestino al cerebro y podían saltar de célula a célula. Si cortaban el nervio vago, que conecta el cerebro con las neuronas intestinales, este viaje vertical se detenía.
Por entonces, lo que más llamó la atención a la opinión pública fue que un pesticida produjera todos estos efectos, pero "la novedad principal del estudio residía en que daba base a la hipótesis de Braak", asegura Pan-Montojo.
Pan-Montojo fue a visitar a Braak. "Le encantó el trabajo porque confirmaba en parte su hipótesis de la progresión. No le gustó tanto que fuera por pesticidas", comenta. El alemán siempre pensó que el origen estaba en un virus, algo que nunca se ha demostrado.
monos sanos y vimos que eran capaces de alterar la alfa-sinucleína de los animales convirtiéndola en patológica". Además, la enfermedad se propagaba por las zonas cerebrales adyacentes, luego no se trataba de un ataque general, sino que se extendía progresivamente por criterios de vecindad.
Aunque algunos científicos consideran este trabajo como clave para demostrar la teoría priónica, el propio Vila prefiere mantener cierta cautela: "Lo que nosotros demostramos es que la proteína es capaz de iniciar y desarrollar la enfermedad. Y aunque los datos apuntan a ello, no tenemos pruebas definitivas de que actúe al modo de un prion", aclara. Del mismo modo opina Pan-Montojo, quien considera que "la alfa sinucleína podría estar causando un estrés a la célula, y ser este estrés el que vaya dando lugar a la enfermedad. Es posible también que sea una mezcla de las dos cosas, pero aún necesitamos estudiarlo con más detalle". Stanley Prusiner, el Nobel de Medicina que descubrió los priones, tiene claro que la alfa-sinucleína se comporta como uno de ellos. Incluso considera que el Alzhéimer, donde se encuentran depósitos de proteínas parecidos a los del Parkinson, es una enfermedad priónica. Pero hay un criterio que muchos consideran necesario y todavía no ha cumplido: en ningún caso se ha demostrado que la enfermedad pueda ser contagiosa de uno a otro individuo.
Hacia nuevos tratamientos
Sea o no sea un prion, comience en el intestino o no, de confirmarse el modo de extenderse abriría nuevas posibilidades de tratamiento. Ahora hay dos: administrar L-Dopa –para aumentar los niveles de la dopamina perdida– o colocar un electrodo en una zona concreta del cerebro –el núcleo subtalámico– para estimularlo y mejorar el movimiento. Pero ninguno de los dos consigue curar el Parkinson, solo ocultarlo por un tiempo y, en el caso de la L-Dopa, con los años acaba provocando movimientos exagerados e incómodos, como los del vídeo de Michael J. Fox.
Entre los tratamientos sobre los que se investiga están algunos destinados a disminuir la producción de alfa-sinucleína, a interceptarla mediante anticuerpos en su salto celular o a estimular su reciclaje en la célula. Pero "todos ellos son aún experimentales", puntualiza el neurólogo Vila. Esto es algo que inquieta a Michael J. Fox, cuya fundación ha aportado ya 400 millones de dólares a la investigación. Quizá por eso, como cuenta el propio Vila, en el último congreso al que acudió les dijo a los científicos, medio en broma medio en serio, que "no sabía qué estaban haciendo con tanto dinero".
Las Enfermedades por Priones (EP), y entre ellas la Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (CJD), se han visto en estos últimos años catapultadas a la
primera plana de la actualidad, debido fundamentalmente a la aparición de la Encefalopatía Espongiforme Bovina (BSE) primero y más tarde de la nueva variante de la CJD.
Además, estas enfermedades han generado numerosas controversias en toda la Unión Europea, y principalmente en el Reino Unido, sobre los potenciales riesgos de las mismas para la salud humana.
ENCEFALOPATÍAS ESPONGIFORMES TRANSMISIBLES (TSE)
Las encefalopatías espongiformes transmisibles (TSE) pertenecen a un grupo de enfermedades neurodegenerativas en animales y en el hombre que pueden transmitirse experimentalmente. La etiología de las TSE naturales en animales es, en la mayoría de los casos, desconocida. Su transmisión puede ser horizontal o vertical y en algunos casos existen factores genéticos implicados.
Scrapie
El scrapie es una enfermedad neurodegenerativa del sistema nervioso central que afecta a las ovejas y a las cabras. La enfermedad se conoce en Gran Bretaña y en otros países de Europa occidental desde hace unos 250 años y posteriormente ha sido descrita prácticamente en todo el mundo. Únicamente Australia y Nueva Zelanda parecen encontrarse en la actualidad libres de esta enfermedad. En 1936 la patología se pudo reproducir experimentalmente en Francia (Cuillé y Chelle, 1939) mediante la inyección intraocular, en ovejas sanas, de médula espinal procedente de una oveja enferma. De esta forma se pudo constatar el largo tiempo de incubación necesario para la aparición de los síntomas (entre 14 y 22 meses).
A principios de los años cincuenta se hizo patente la naturaleza atípica del supuesto patógeno por su extraordinaria resistencia a agentes fisicoquímicos que normalmente inactivan a los virus (Patisson, 1992). En esta época se constató la diferente susceptibilidad al scrapie entre distintas razas de ovejas y en 1965 se estableció el concepto de la barrera interespecífica en la transmisión del scrapie (Patisson, 1965). A partir de entonces se puso en duda la existencia de un ácido nucleico específico.
Finalmente, en 1982 se propuso la hipótesis del prion como una partícula infecciosa de naturaleza proteica responsable del scrapie (Prusiner, 1982).
La sintomatología del scrapie varía ampliamente en cada animal afectado, posiblemente debido a diferencias en la región cerebral afectada, y tiene un desarrollo muy lento. Los signos clínicos más tempranos incluyen cambios en el comportamiento y en el temperamento de los animales afectados. Estos cambios son seguidos por la tendencia del animal a rascarse y frotarse contra objetos fijos, aparentemente con el objetivo de aliviar el picor. Otros signos son la pérdida de coordinación (ataxia cerebelar), excesiva ingesta de líquido (polidipsia), pérdida de peso (a pesar de la retención del apetito), mordeduras
La hipótesis que se desarrolló como causa de la BSE fue que durante 1981- se produjo una exposición brusca de una cabaña vacuna susceptible en suficientes cantidades a un agente scrapie que contaminaba las harinas de engorde, desarrollando la enfermedad tras una incubación media de 4-5 años.
La explicación más probable de la contaminación de estas harinas se basó de forma primordial en dos hechos. El primero fue que durante la década de los 70-80 se produjo un cambio fundamental en los procesos de fabricación de estas harinas, que detallaremos más adelante. Y en segundo lugar la alta prevalencia del scrapie en la cabaña de los corderos en el Reino Unido.
Desde los años 40 se venían fabricando estas harinas en el Reino Unido y en otros países, como Estados Unidos. En el proceso de fabricación de las mismos, se sometía a la masa inicial de restos animales a una fase de extracción de las grasas, mediante el uso de disolventes hidrocarbonados, como un paso previo para eliminar la fracción grasa. Posteriormente este material resultante bajo en grasas era sometido a otros procesos de cocción a variables temperaturas.
Al parecer la primera modificación que se produjo en los citados años, fue una reducción en el uso de estos disolventes, junto a un cambio en la temperatura de cocción que se aplicaba posteriormente. Por razones desconocidas los sistemas de procesamiento que utilizan la fase previa de disolución parecían más eficaces en la inactivación de posibles priones. Esto podría ser debido bien a una acción directa del material hidrocarbonado en el prion, a la posible mayor efectividad del uso del calor húmedo en la destrucción del prion, o a la presencia de ambos métodos aplicados en un producto con un bajo componente lipídico (< 1 %), que protegería menos a los posibles agentes presentes.
La segunda cuestión fundamental era la alta prevalencia del scrapie del cordero en este país. Esta se vio favorecida por la política de subvenciones de la Unión Europea, que al pagar a los ganaderos por cabeza de ganado, hizo que se mantuvieran con vida corderos hasta edades avanzadas, lo que facilitaba el desarrollo de esta enfermedad en los mismos, aumentando la posibilidad de que pudieran entrar en la cadena de producción de piensos.
Aunque no existe un consenso acerca del riesgo potencial de la BSE para el humano, las evidencias científicas actuales sugieren que este riesgo es probable que sea remoto y que el programa de vigilancia epidemiológica no demostrará ningún cambio en la epidemiología de la CJD en el futuro.
"El Gobierno Británico parecía escuchar tan solo lo que quería oír de lo que decían los científicos" "Su error fue considerar equivalente la ausencia de evidencias de riesgo con la evidencia de que el riesgo fuera nulo o bajo".
LOS PRIONES Y SU BIOLOGÍA
Prion: Proteinaceous infectious particles.
Los priones son los agentes causantes de un grupo de patologías neurodegenerativas letales características de mamíferos, también conocidas como encefalopatías espongiformes transmisibles. La búsqueda de la entidad molecular constitutiva de este agente reveló como componente mayoritario, si no único, una proteína: PrP Sc^ , proteína del prion de scrapie, y la ausencia de un ácido nucleico específico (Prusiner 1982, 1991).
Se denomina prion a la forma alterada de una proteína celular funcional (PrPC^ en mamíferos) que ha podido perder su función normal pero que ha adquirido la capacidad de transformar la forma normal en patológica. En humanos, la enfermedad se manifiesta como demencia progresiva, mientras que en animales suele manifestarse como ataxias. Como los virus, los priones pueden perpetuarse y multiplicarse causando enfermedad, pero al contrario que aquellos, los priones NO SON INMUNOGÉNICOS. Los niveles más altos de PrP C^ se encuentran en cerebro, particularmente en el hipocampo, existiendo niveles significativos en corazón y músculo esquelético y, más bajos, en la mayoría de los órganos restantes excepto en hígado y en páncreas (Prusiner,1997).
En las patologías de priones, PrP C^ se transforma post-traduccionalmente en una isoforma generalmente denominada PrPSc^ (Prusiner 1991, 1997).
Aunque pueden presentar muchas isoformas, extracción con detergentes de fracciones de membranas de cerebros infectados generan unas varillas de unos 11 nm de diámetro y hasta 165 nm de longitud (de media: rango 25-550). Los priones resisten intentos de inactivación por nucleasas, UV, agentes queladores, variación de pH, proteasas… Pero sí baja la infectividad con urea, hervir en SDS o autoclave a 132ºC durante más de 2 horas… PrPC^ es sensible a la acción de proteasas y PrP Sc^ , por el contrario, sufre una proteolisis limitada generando la forma truncada en el extremo N-terminal que agrega en forma de amiloides y retiene la infectividad. (Prusiner, 1991; Ghetti y cols., 1996). El prion se une a la proteína PrPC^ produciendo nuevos priones por cambio de conformación. Al parecer se necesita una proteína-X celular para inducir dicho cambio. El mecanismo mediante el cual se propagan los priones no se conoce con precisión. Aunque algunos investigadores siguen postulando la necesidad de un ácido nucleico específico de priones, no existen evidencias físicas ni químicas de su existencia. En el caso de existir, cabe esperar que dicha molécula dirija la replicación de priones empleando una estrategia similar a la de los virus. El proceso de propagación de un prion se inicia con la interacción de la PrPSc^ exógena con PrPC^ o con una forma parcialmente desnaturalizada de ésta,
Aunque existen distintas hipótesis, actualmente se considera que los priones están
constituidos por una proteína: PrPsc (por SCrapie). PrPsc se produciría debido al
plegamiento erróneo de una proteína celular (PrPc
). La secuencia de aminoácidos de
ambas proteínas es idéntica, la única diferencia radicaría en la estructura secundaria de la
proteína debido al plegamiento que ésta sufre. La PrPc
está compuesta en un 43% por una
estructura secundaria α-hélice y un 3% de estructura β. En cambio PrPsc contiene un 43%
de lámina β. La acumulación de PrPsc forma estructuras complejas que se conocen como
“amiloides” y sería responsable de la patología nerviosa. Microscópicamente las lesiones
se caracterizan por la vacuolización de las neuronas, lo que le da al tejido nervioso el
aspecto de “esponja”.
PrPc
es una glicoproteína de membrana que se encuentra en casi todos los tejidos del
organismo, aunque la expresión del gen que codifica para la PrPc
es mayor en tejido
nervioso. PrPc se une a la superficie neuronal mediante una molécula de GPI (glucosil
fosfatidil inositol). La función de PrPc es aún desconocida.
Mientras PrPc
es solube y sensible a las proteasas, el plegamiento que sufre le confiere la
resistencia parcial a las proteasas y la hace insoluble (PrPsc).
Los priones resisten la inactivación con nucleasas, radiaciones ultravioletas, tratamientos
con iones, formalina, ebullición y proteasas. Sólo el tratamiento prolongado con
proteasas, urea, álcalis, solventes orgánicos o el autoclave a 132 ºC por más de 2 horas
pueden disminuir su infectividad.
A diferencia de los virus, las propiedades específicas de cada cepa estarían codificadas en
la estructura terciaria de la PrPsc.
ENCEFALOPATIAS ESPONGIFORMES TRANSMISIBLES (EET)
Estas enfermedades se caracterizan por su período de incubación prolongado, cambios
espongiformes asociados a pérdida neuronal y carencia de respuesta inflamatoria (no se
genera respuesta inmune). La principal vía de ingreso de estos agentes sería la alimentaria
y llegarían al sistema nervioso central por transporte neural. En animales infectados
experimentalmente se detectan bajas concentraciones de priones en sangre.
