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IPERPLASIA PROSTATICA BENIGNA
(IPB)
EPIDEMIOLOGIA → L’iperplasia prostatica benigna (IPB) è una delle affezioni più frequenti in
ambito urologico. All’inizio della quarta decade di vita l’8 % degli uomini ha una IPB istopatologia, il 50% fra i 50-60 y, ed il 90% in età superiore agli 80 y, hanno una evidenza istologica di IPB.
EZIOPATOGENESI → L’eziologia dell’IPB è senza dubbio multifattoriale. In un determinato
organo, il numero di cellule, e quindi il volume dell’organo stesso, dipendono dall’equilibrio fra proliferazione cellulare e morte cellulare programmata (apoptosi) che rappresenta un meccanismo fisiologico cruciale nell’omeostasi ghiandolare. Pertanto, l’aumento osservato del numero delle cellule nell’IPB può essere legato alla proliferazione epiteliale e stromale e/o alla diminuzione della morte cellulare programmata che porta ad un accumulo di cellule. I meccanismi di regolazione della crescita cellulare possono essere diversi:
fattori endocrini che arrivano da organi distanti attraverso il torrente ematico (ormoni); fattori neuroendocrini prodotti dalle cellule nervose (ossido nitrico); fattori autocrini che operano con meccanismo di retroazione sulle stesse cellule che li hanno prodotti e secreti (fattori di crescita); fattori intracrini nel caso in cui tali fattori non vengono secreti ma agiscono direttamente all’interno della cellula che li ha prodotti (fattori di crescita); fattori paracrini nel caso in cui vengono prodotti nelle strette vicinanze dalle cellule circostanti (fattori di crescita); citochine prodotte dalle cellule immunitarie e ad azione paracrino-simile.
Il primo fra questi meccanismi ad essere ampiamente studiato è stato quello esplicato dagli ormoni steroidei (andogeni ed estrogeni). A livello prostatico gli androgeni, che per il 90% sono di origine testicolare e per il 10% surrenalica, giungono veicolati dalla SHBG (sex-hormon binding globulin) e vengono convertiti, ad opera di un enzima a localizzazione prevalentemente stromale, la 5 α-reduttasi, in diidrotestosterone (DHT) che costituisce il 90% degli androgeni prostatici. Sia il DHT che il testosterone (T) si legano al recettore per gli androgeni (AR), localizzato sulla membrana nucleare, e per la quale il DHT ha una maggiore affinità nonché una maggiore stabilità di legame rispetto al T. Il complesso DHT-AR trasloca nel nucleo, si lega a specifici siti del DNA determinando la trascrizione di geni androgeno-dipendenti e quindi la stimolazione della sintesi proteica. Pertanto la deprivazione androgenica porta ad una riduzione di tale sintesi proteica con involuzione dei tessuti, nonché l’attivazione di geni specifici coinvolti nella morte cellulare programmata. Per quanto riguarda gli estrogeni, invece, con l’avanzare dell’età si ha un loro aumento contro la riduzione del testosterone. Ciò è dovuto ad una diminuzione del livello assoluto di produzione del testosterone ed alla sua conversione, a livello del tessuto adiposo ad opera di un enzima chiamato aromatasi, in estrogeno. Gli studi sperimentali hanno dimostrato che gli estrogeni determinano, a livello prostatico, un aumento del numero di recettori per gli androgeni (AR), nonché un aumento della 5 α-reduttasi stromale, pertanto, il risultato sarà una maggiore quantità di complessi DHT-AR con gli effetti suddetti. Esistono poi, delle evidenze sperimentali che dimostrano l’importanza della interazione fra lo stroma e l’epitelio della ghiandola prostatica. Infatti, essa è costituita essenzialmente da due linee cellulari: l’epitelio ghiandolare (formato da cellule luminali, basali e neuroendocrine) e lo stroma che lo circonda (formato da fibroblasti, muscolatura liscia, cellule nervose, cellule endoteliali, cellule immunitarie come linfociti e macrofagi, matrice extracellulare). Secondo tale ipotesi patogenetica, le cellule stromali ed epiteliali mantengono una sofisticata comunicazione di tipo paracrino ed autocrino, in base alla quale, una classe di proteine secretorie prodotte dalle cellule stromali regola parzialmente la differenziazione delle cellule epiteliali. Quindi l’IPB può essere dovuta ad un difetto della componente stromale che inibisce normalmente la proliferazione epiteliale con perdita di tale sistema di controllo. Questa anomalia, agendo in maniera autocrina, può indurre anche la proliferazione delle cellule stromali.
autocrino, paracrino, intracrino, nell’ambito della interazione stroma-epitelio, a determinare lo sbilanciamento fra proliferazione cellulare ed apoptosi.
ANATOMIA PATOLOGICA → McNeal attraverso i suoi studi sull’anatomia zonale della prostata condotti attraverso sezioni sagittali, parasagittali e coronali, ha distinto quattro zone, ognuna delle quali ha origine da un diverso segmento dell'uretra prostatica. La porzione più vasta è rappresentata dalla regione composta da tessuto non ghiandolare, detta stroma fibromuscolare anteriore ( FS, nell’immagine la zona bianca), che costituisce la superficie ventrale della ghiandola e che rappresenta circa un terzo dell'intera prostata. La porzione ghiandolare invece, viene suddivisa in tre diverse zone: periferica ( PZ , gialla) ; transazionale ( TZ , azzurro) ; centrale ( CZ , blu). La zona periferica rappresenta circa il 65% della componente ghiandolare. Come è implicito nel nome, occupa la porzione esterna posterolaterale dell'organo dall'apice alla base. La zona centrale , seconda per estensione nella prostata normale, è di forma conica e comprende il 25% circa della componente ghiandolare. La zona centrale circonda i dotti eiaculatori e forma la maggior parte della base prostatica.
La più piccola, ma non per questo meno importante, regione della prostata normale è stata denominata zona di transizione. Comprende solo il 5-10% della componente ghiandolare nei giovani adulti. L'anatomia zonale è importante per la comprensione dello sviluppo dell'IPB. I noduli di tessuto prostatico iperplastico generalmente si sviluppano e si accrescono nella zona di transizione e l'espansione di questa regione spesso distorce e comprime l'adiacente zona periferica. Dal punto di vista anatomo-patologico parliamo di fibroadenoleiomiomatosi in quanto la proliferazione cellulare interessa sia la componete epiteliale (ghiandolare), che quella del compartimento stromale (fibroblasti, fibre muscolari lisce, ecc.) dando origine a strutture architettonicamente differenti a seconda di una prevalenza stromale, epiteliale, o se le due componenti sono egualmente rappresentate.
STORIA NATURALE → Nell’ambito della storia naturale dell’IPB possiamo distinguere tre
fasi:
**1. IPB microscopica;
- IPB macroscopica;**
- IPB clinica. L’IPB microscopica rappresenta la prima fase ove il processo proliferativo, stromale ed epiteliale, interessante essenzialmente la zona di transizione, risulta essere identificabile solo dal punto di vista istologico. Raramente l’IPB microscopica si osserva in individui al di sotto dei 40 aa. Col passare degli anni, e grazie a quei complessi meccanismi biochimici descritti nel capitolo dell’eziopatogenesi, l’iperplasia cellulare prosegue determinando un aumento volumetrico della ghiandola in toto, valutabile all’esame obiettivo, senza che peraltro il paziente riferisca alcuna sintomatologia. Questa fase è denominata IPB macroscopica. Quando la crescita prostatica determina una compressione dell’uretra compromettendo il normale svuotamento vescicale, si verificano tutte quelle modificazioni fisiopatologiche dell’ostruzione cervico-uretrale che portano a quel corteo sintomatologico definito “prostatismo”. In tal caso si parla di IPB clinica. L’effetto ostruttivo esercitato dalla crescita del tessuto prostatico può estrinsecarsi in diverse maniere: A. crescita del solo lobo medio (che esercita una sorta di meccanismo ostruttivo a valvola); B. crescita dei due lobi laterali; C. crescita dei due lobi laterali e del lobo medio che aggetta in vescica; D. iperplasia della commissura posteriore (labbro sacrale).
QUADRO CLINICO → La sintomatologia riferita dal paziente può essere a genesi irritativa :
pollachiuria diurna e notturna, urgenza minzionale, tenesmo vescicale. Tali sintomi sono legati a diversi fattori che possono agire isolatamente o sovrapporsi, quali l’instabilità detrusoriale, la progressiva crescita del residuo post-minzionale con conseguente riduzione della capacità vescicale, l’infezione delle vie urinarie. Essi sono in genere i primi a comparire. Con il progredire della patologia, si manifestano anche i sintomi a genesi ostruttiva legati direttamente all’ostacolo e rappresentati dall’attesa minzionale, mitto ipovalido, sgocciolamento post-minzionale. Nelle fasi più avanzate di malattia prevalgono i sintomi e segni legati all’ostruzione ed all'esaurimento della capacità contrattile del detrusore, quali ritenzione d’urina acuta o cronica (senso di incompleto svuotamento), distensione vescicale, iscuria paradossa. Se la patologia non viene trattata la condizione ostruttiva cronica determina un reflusso vescico- ureterale, pertanto, il paziente potrà riferire una sintomatologia dolorosa al fianco in concomitanza con la minzione. Tale quadro evolve verso l’insufficienza renale cronica con i sintomi uremici che includono affaticabilità cronica, perdita di peso, sonnolenza, mentre i segni saranno ipertensione arteriosa, tachicardia e tachipnea (condizioni correlate con anemia e acidosi metabolica), fetore uremico, pericardite uremica, ridotta capacità mentale e neuropatia periferica. La stasi urinaria ed il reflusso vescico-ureterale predispongono alle infezioni della bassa via urinaria (cistiti), che esacerbano la sintomatologia irritativa, ma anche dell’alta via (pielonefriti), con dolore gravativo al fianco ed iperpiressia (38-40 °C) preceduta da brividi scuotenti. La stasi favorisce anche la formazione di calcoli che possono aggravare l’ostruzione ed alimentare l’infezione. L’infezione urinaria, la calcolosi vescicale, ma soprattutto l’ectasia dei vasi del collo vescicale, che possono andare incontro a rottura, possono essere causa di ematuria micro o macroscopica. In alcuni casi la diagnosi di IPB può essere posta incidentalmente, in pazienti asintomatici o paucisintomatici, in corso di accertamenti clinici eseguiti per routine (visita urologica, ecotomografia addominale) che evidenziano un incremento volumetrico della ghiandola prostatica e/o la presenza di un residuo post-minzionale. Sulla base dei quadri sintomatologici suddescritti, è possibile quantizzare il disturbo prostatico usufruendo di punteggi o score sintomatologici. Fra questi ricordiamo quello proposto dalla I-PSS (International Prostate Symptom Score); In base ai punteggi ottenuti, si possono classificare i pazienti come affetti da sintomatologia:
- LIEVE: ........................ punteggio 0-7.
- MODERATA: .............. punteggio 8-19.
- GRAVE: ...................... punteggio 20-35. In aggiunta allo score sintomatologico è sempre opportuna una valutazione della qualità della vita, in relazione alla sintomatologia urinaria «misurata», con un punteggio che va da O a 6 in rapporto alla risposta fornita ad una precisa domanda.
DIAGNOSI, DIAGNOSI DIFFERENZIALE, STADIAZIONE → Nell’iter diagnostico
dell’IPB distinguiamo tre livelli di indagine: a) indagini di base; b) indagini strumentali di I livello; c) indagini strumentali di II livello.
INDAGINI DI BASE
La corretta raccolta dei dati anamnestici è il primo passo verso la diagnosi di IPB. Si possono somministrare al paziente gli score sintomatologici per quantificare meglio l’entità dei sintomi e distinguere più accuratamente tra forme vere o false. L’esame fisico generale, in un paziente affetto da IPB, può rilevare i segni di uremia se la malattia è avanzata ed ha determinato IRC. L’esame obiettivo dell’addome può evidenziare una tumefazione, su uno o entrambi i fianchi, correlata ad una idronefrosi grave. Una vescica distesa viene rilevata all’ispezione, palpazione e percussione della regione ipogastrica, in quanto avremmo una tumefazione di consistenza teso-elastica, superficie liscia con reperto percussorio di ottusità nettamente demarcabile dal timpanismo enterocolico intestinale. L’esame obiettivo del pene e dell’uretra è importante per escludere altre cause di ostruzione come una stenosi uretrale, una stenosi del meato uretrale esterno, una fimosi. L’esplorazione rettale è il cardine dell'esame obiettivo nella patologia prostatica. Con tale accertamento, è possibile valutare: forma e volume della prostata, simmetria, consistenza, limiti, aree di particolare dolorabilità. Durante l'introduzione del dito nel retto è possibile valutare il tono anale, le cui alterazioni in senso sia di ipo- che di ipertonia sono segno di patologie neurologiche, e la mobilità della mucosa rettale rispetto ai piani sottostanti. Nell'IPB la forma può essere alterata (prostata globosa), il volume è aumentato, la consistenza è simile a quella della ghiandola normale (parenchimatosa) o la sua consistenza può essere aumentata (fibroparenchimatosa) a seconda della prevalenza ghiandolare o fibromuscolare, la simmetria è di norma conservata e non si suscita dolore con la pressione digitale. Tale manovra semeiologica, sempre attendibile per la valutazione dell'aumento volumetrico dei lobi laterali, può non essere indicativa nei casi di iperplasia prevalente a carico del lobo mediano, non apprezzabile dal dito esploratore. Nella diagnosi differenziale fra adenoma prostatico e neoplasia sono sospetti un reperto palpatorio di modifica della simmetria, ma ben più importante è l'aumento della consistenza, a tipo duro-ligneo, duro-lapideo, di un'area della ghiandola specie se periferica (nodulo duro) o della ghiandola in toto. Un'esplorazione accurata è in grado di dirimere, nel 65-70 % dei casi, fra ipertrofia prostatica ed altra patologia (flogosi, neoplasia). Tutto dipende però dal momento in cui osserviamo la patologia. La sensibilità e la specificità dell'esame fisico nella diagnosi differenziale fra iperplasia benigna e neoplasia, soprattutto nelle forme di basso stadio, possono essere migliorate con il dosaggio dell'Antigene Prostatico Specifico (PSA), altro momento decisivo nell'iter diagnostico del paziente prostatico. I valori normali del PSA oscillano tra O e 4,00 ng/ml, con un'ulteriore correzione dei range di normalità in relazione all'età; ogni loro variazione al di sopra di tale range va attentamente valutata, riferendosi al reperto palpatorio e ricorrendo eventualmente a un'ecografia prostatica transrettale. Talvolta sia il reperto palpatorio che quello ecografico sono negativi. Per migliorare la capacità diagnostica del dosaggio del PSA si utilizzano particolari valutazioni di questo antigene, quali PSA-density, PSA-velocity e in ultimo PSA-free. PSA-density esprime il rapporto fra concentrazione del PSA e volume prostatico, nel tentativo di discriminare la quota di PSA a carico del tessuto affetto da ipertrofia prostatica benigna; i risultati sono però spesso falsati dalla difficoltà di ottenere un reale valore del volume prostatico anche
normogrammi di riferimento per valori di volume di mitto <150 ml così come va corretto in caso di sovradistensione vescicale, che talora anche in individui sani può portare a valori flussimetrici apparentemente patologici, ed in rapporto all'età del paziente. L'ecografìa vescicale sovra pubica , praticata prima e dopo minzione, è in grado di visualizzare la distensione vescicale, l'eventuale ispessimento detrusoriale con i relativi quadri di vescica da sforzo, la presenza di complicanze quali diverticoli, litiasi endovescicale (epifenomeno dell'ostruzione cronica), alterazioni neoplastiche parietali. E' inoltre in grado di dimostrare l'eventuale sviluppo endoluminale della prostata (il ricordato III lobo o lobo medio), non apprezzabile all'esplorazione rettale; con tale esame è infine possibile fare una misurazione dell'adenoma nelle tre dimensioni; non è possibile però ottenere dati significativi sull'aspetto ecostrutturale della ghiandola, soprattutto della porzione periferica. L'esame condotto dopo minzione offre infine l'opportunità di misurare il residuo post-minzionale, parametro indicativo di scompenso detrusoriale. A completamento del I livello diagnostico vi è l'ecografìa prostatica trans rettale , condotta con sonde lineari o radiali, in fase statica o dinamica (ecografia transrettale minzionale). Tale indagine permette di studiare correttamente l'ecostruttura parenchimale, di misurare le reali dimensioni della ghiandola in toto e della componente adenomatosa centrale; consente inoltre, nella fase minzionale, di valutare l'apertura del collo vescicale e di osservare alterazioni dell'uretra prostatica e la presenza di un eventuale lobo medio, come l'ecografia sovrapubica. L'ecografìa transrettale è ovviamente momento essenziale nella diagnostica differenziale con la patologia neoplastica e flogistica, sia essa acuta che cronica. Al termine di tale studio, nei soggetti in cui venga accertata solamente un'ipertrofia prostatica benigna, non sono necessari altri esami, se non un'ecografia renale in grado di offrire preziose indicazioni sulle caratteristiche dell'alta via escretrice e sulle possibili alterazioni indotte dall'uropatia ostruttiva bassa (idronefrosi bilaterale). In caso contrario, qualora vi siano dubbi su una possibile patologia prostatica, o gli esami eseguiti indicano una ostruzione non associata a ipertrofia, o sia presente una macroematuria, si eseguono ulteriori esami, quali ad esempio lo studio urodinamico completo, una urografia per lo studio dell’alta via escretrice, una biopsia ecoguidata mirata, allorché il nodulo sia ecografìcamente visibile oppure random senza un preciso riferimento ecografico.
