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Redução do Risco Perioperatório:
estatinas
Ana Cristina Pinho Mendes Pereira*
CAPÍTULO 7
Estatinas
As estatinas demonstram um potencial de melhora do desfecho cardiovascular pós-operató- rio de curto e longo prazo em pacientes de alto e médio risco, tanto para cirurgias cardíacas quanto não-cardíacas. Esse efeito protetor cardiovascular vem sendo atribuído aos efeitos pleiotrópicos desse grupo de drogas, que têm ação estabilizadora sobre a placa de ateroma (independente da redução dos níveis de colesterol), a função endotelial e a coagulação. Diversos estudos já realizados e outros ainda em andamento apontam para a segurança da terapêutica com estatinas no perioperatório, além de acenar com a perspectiva de utilização em outras situações clínicas de alto risco, como sepsis e transplante de órgãos.
Mecanismo de Ação
A 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A redutase é a enzima que determina a velocidade da síntese do colesterol no fígado e em outros tecidos. Os inibidores desta enzima, as estatinas, conse- qüentemente provocam a redução dos níveis de colesterol LDL (LDL-C) do hepatócito, o que estimula a expressão de receptores para esse composto e favorece sua remoção da circulação sistêmica. As estatinas diferem entre si quanto à farmacologia e à farmacodinâmica, mas em todas o impacto sobre a redução do LDL-C é dose dependente. Além dos efeitos lipidêmicos propriamente ditos, as estatinas apresentam efeitos relaciona-
- Co-responsável pelo CET INCA / Coordenadora Clínica / Anestesiologia INCA-HC-
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dos à redução da síntese de outras substâncias, o que forneceu a base biológica para a“hipótese da pleiotropia das estatinas”. A redução dos níveis de isoprenóides, derivados de compostos interme- diários da via de síntese do colesterol que desempenham papel fundamental nos mecanismos de crescimento e replicação celulares, está associada a inúmeros efeitos benéficos. Dentre eles, desta- cam-se a restauração da função endotelial (pelo aumento da disponibilidade do óxido nítrico e inibição da síntese de endotelina), estabilização da placa de ateroma (pela modulação da atividade de componentes do sistema imune e pelos efeitos anti-trombóticos e anti-plaquetários) e a supres- são da resposta inflamatória em diversas patologias. Em estudos com cultura de células, a adição de ácido mevalônico (precursor inicial da via da síntese do colesterol e dos isoprenóides) reverte esses efeitos.
Figura I - Via da HMG-CoA redutase.
ACETIL CoA J 3-HIDROXI-3-METIL-CoA (HMG-CoA) L ÁC. MEVALÔNICO L ISOPENTENILPIROFOSFATO L GERANIL PP L FARNESIL PP · · L COLESTEROL
Redução do Risco Perioperatório
As complicações cardiovasculares após cirurgias não-cardíacas de grande porte são causas primárias de morbidade e mortalidade perioperatórias. Em cirurgias vasculares não-cardíacas de grande porte, as taxas de mortalidade atingem 5 a 6%, e até 34% dos pacientes evoluem com infarto agudo do miocárdio (IAM) não-fatal. Estudos nesse grupo de pacientes mostram uma redução do risco de mortalidade pós-operatória de até 4,5 vezes.
Infarto Agudo do Miocárdio Perioperatório
Embora a fisiopatologia do IAM perioperatório não esteja totalmente esclarecida, dois fato- res parecem estar mais associados. O primeiro consiste no desequilíbrio entre oferta e consumo miocárdico de oxigênio, provocado pelo aumento da demanda na vigência de uma estenose coronariana fixa. O segundo, e mais importante no contexto dos IAM relacionados ou não à cirur- gia, é a ruptura da placa com subseqüente formação de trombo e oclusão vascular. Os principais precipitadores da ruptura da placa são a injúria cirúrgica, a taquicardia e a hipertensão arterial sistêmica. O tamanho do trombo relaciona-se mais à atividade inflamatória na placa do que ao seu tamanho ou a trombogenicidade em si.
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As estatinas diferem quanto à absorção, ligação protéica, excreção e solubilidade, e exibem efeito dose-dependente quanto à redução dos níveis de LDL-C. De modo geral, ocorre redução de 7% do LDL-C a cada duplicação da dose de estatina.
Segurança Terapêutica das Estatinas
A maior preocupação quanto à terapêutica com estatinas tem sido o risco potencial de miopatia e rabdomiólise, considerando-se que a depleção do colesterol e de seus intermediários na mem- brana do miócito pode afetar sua estabilidade e predispor a tais situações. Os estudos, no entanto, vêm demonstrando a improcedência desse temor, com a exceção de relatos de casos esporádicos (incidência de 0,04 a 0,5%). No entanto, a administração concomitante de medicações como gemfibrozil, ciclosporina, niacina ou eritromicina, bem como algumas situações clínicas (p.ex., infecções agudas, trauma, distúrbios eletrolíticos/endócrinos/metabólicos severos) e drogas metabolizadas pelo sistema citocromo P-450 3A4 (via de metabolismo das estatinas) podem, potencialmente, aumentar a inci- dência de rabdomiólise. Alguns pacientes podem cursar com elevação transitória das enzimas hepáticas, em especial na associação com o novo inibidor da absorção do colesterol – a ezetimiba.
Perspectivas de Uso Clínico das Estatinas
As propriedades antiinflamatórias e imunomoduladoras das estatinas vêm sendo demonstra- das também em pacientes portadores de síndromes inflamatórias complexas, como sepsis e choque séptico. Nesses pacientes, as estatinas atenuam a liberação de proteínas de fase aguda e exercem efeito anti-apoptótico, inibindo, assim, a ativação e disfunção endotelial induzidas pela sepsis. Além disso, as estatinas reduzem a expressão de receptores em leucócitos, fato marcante dos estágios iniciais da síndrome de resposta inflamatória sistêmica. Já foi igualmente demonstrada, também, a capacidade das citocinas de reduzir a injúria tecidual em modelos de isquemia-reperfusão em diversos órgãos, incluindo coração, pulmões, rins e intes- tino. Os pacientes submetidos a transplante de órgãos sólidos e mantidos em terapia imunossupressora apresentam maior tendência a desenvolver dislipidemia e aterosclerose acelera- da do enxerto, quando comparados à população em geral. Alguns investigadores propõem a admi- nistração prolongada de estatinas a fim de inibir e o processo degenerativo e aumentar a sobrevida desses pacientes.
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