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Derivados do Ácido Araquidônico
EICOSANÓIDES
AINES:
• Drogas analgésicas, antitérmicas, antiinflamatórias não esteróides. Elas inibem em sua maioria tanto a
atividade da ciclooxigenase I (COX I – constitutiva), quanto à ciclooxigenase II (COX II – induzidas pela presença de inflamação).
• O ácido araquidônico é um fosfolipídio da membrana celular.
• As substâncias derivadas dos eicosanóides são: Prostaglandina (PGs), Prostaciclina (PGI), Tromboxano
(TXA₂) e Leucotrienos (LTs).
Autacóides ou Autofármacos:
• São as substâncias produzidas pelo organismo que possuem ações biológicas exercendo seus efeitos no
local liberado.
• São liberados frente a estímulos: físicos, químicos, biológicos, alterações hormonais, que irão ativar uma
enzima ( fosfolipase A₂ ) que irá degradar os fosfolipídios da membrana (ácido araquidônico) dando assim início aos seus derivados.
• O ácido araquidônico pode ser metabolizado por duas vias: uma pela enzima CICLOOXIGENASE (COX) que
formam as prostaglandinas, prostaciclinas e tromboxano e pela via LIPOOXIGENASE (LOX) que formam os Leucotrienos.
CICLOOXIGENASE (COX)
• As prostaglandinas ativas são: PGD, PGE e PGF.
• Em todos os nossos tecidos normais temos enzimas constitutivas COX I e seus derivados irão realizar em
determinados locais, ações fisiológicas.
• A COX II é uma enzima induzível , que só aparece nos processos patológicos e determina ações
fisiopatológicas (febre, dor, inflamação). Esta enzima tem papel constitutivo apenas em alguns locais, como rins, pulmão, cérebro.
• A COX III também é uma enzima induzível aparecendo no cérebro, no entanto suas ações ainda não são
bem claras. Ela é importante na percepção da dor.
MECANISMO DE AÇÃO DOS EICOSANÓIDES
• Essas substâncias irão ativar receptores específicos, que são receptores acoplados a proteína G.
Ex.: A Prostaglandina ativa receptor no útero fazendo contração no músculo liso uterino, devido ao aumento de cálcio (Proteína Gq).
EFEITOS FISIOLÓGICOS OU FARMACOLÓGICOS
• ÚTERO: as prostaglandinas (PGE, PGF) são responsáveis pela contração uterina.
• ÚTERO GRAVÍDICO: as prostaglandinas são responsáveis pela contração uterina, manutenção do ducto
arterioso, reprodução e parturição.
• TXA₂: age nas plaquetas e vasos. É indutor da agregação plaquetária. É também um vasoconstritor.
• PGI₂: tem ação antagônica ao tromboxano. Causa inibição da agregação plaquetária. É também um
vasodilatador.
• PGE₂: age nos vasos renais, fazendo vasodilatação dos vasos renais, manutenção do fluxo sanguíneo renal
e aumenta a excreção de sódio.
• PGE₂ e PGI₂: tem ação de vasodilatação e hipotensão nos vasos sanguíneos em geral. Mas em alguns
locais específicos fazem vasoconstrição.
• PGD₂ e PGE₂: são responsáveis pela vasodilatação dos corpos cavernosos e pela ereção peniana.
NO ESTÔMAGO
• PGE: inibe a secreção gástrica. PGI₂: estimula a secreção de muco. Dessa forma elas fazem a citoproteção
gástrica através da diminuição de HCl e aumento na produção de muco (HCO₃⁻).
NO PULMÃO
LEUCOTRIENOS (LTB₄):
• É um agente quimiotático para neutrófilos, liberação de enzimas granulares, macrófagos.
• LTC₄, LTD₄ e LTE₄: fazem constrição bronquiolar, diminuem a pressão arterial, vasodilação (anafilaxia
aguda).
AÇÕES BIOLÓGICAS NA INFLAMAÇÃO
AÇÕES DAS PROSTAGLANDINAS NA INFLAMAÇÃO
- Vasodilatação
- Aumento da permeabilidade vascular
- Sinais: calor, rubor, dor e edema
DOR é um conjunto de fatores:
- Perda da isotonicidade
- Falta de oxigênio tecidual
- Queda do pH (radicais livres – exsudatos)
- (^) Pressão sobre as terminações nervosas (devido ao edema)
- Ativadores diretos do nociceptor
ATIVADORES DIRETOS DO NOCICEPTOR
- PGE₂, PGI₂ e BRADICININA
- HISTAMINA: ácido principal causa o prurido.
- ESTÍMULOS FÍSICOS: traumatismos teciduais.
MECANISMOS DA FEBRE:
- Prostaglandina (PGE₂)
- Citocinas
- IL-1, IL-
- TNF- α
As interleucinas farão síntese de Prostaglandina no hipotálamo, que irá desregular o termostato hipotalâmico, ativando assim os mecanismos que conservam o calor, aumentando a temperatura corporal.
MEDIADORES QUÍMICOS MAIS PROVÁVEIS DA INFLAMAÇÃO AÇÕES MEDIADORES QUÍMICOS
Vasodilatação Prostaglandina e óxido nítrico
Aumento da permeabilidade vascular Aminas vasoativas, bradicinina, Leucotrienos e
fator de ativação plaquetária (FAP)
Quimiotaxia (atração dos leucócitos) Leucotrienos B₄, quimiocininas, produtos
bacterianos
Febre IL-1, IL-6, TNF-α, PGs
Dor PGs, bradicinina
Lesão tecidual Enzimas lisossômicas dos neutrófilos, metabolismo
do oxigênio
USO TERAPÊUTICO DOS EICOSANÓIDES
- ABORTO TERAPÊUTICO: PGE sintética (misoprostol) – CYTOTEC®
- TRATAMENTO DE ÚLCERAS GÁSTRICAS: PGE sintética (misoprostol) – CYTOTEC®
- IMPOTÊNCIA SEXUAL: PGE (alprostatil)
- HIPERTENSÃO PULMONAR: PGI₂ (epoprostenol)
AINES – MECANISMO DE AÇÃO GERAL
- Eles inibem em sua maioria tanto a atividade da ciclooxigenase I (COX I – constitutiva), quanto a ciclooxigenase II (COX II – induzidas pela presença de inflamação), reduzindo a síntese de prostaglandinas, prostaciclinas e tromboxano.
*DAINES NÃO SELETIVOS: não tem seletividade. Inibem COX I e COX II.
- DAINES SELETIVOS: são inibidores seletivos da COX II.
- A vantagem dos DAINES SELETIVOS é que causam menos irritação da mucosa gástrica.
- Os DAINES SELETIVOS são considerados drogas pró-trombóticas.
AINES – MECANISMOS PARALELOS
- Em pacientes hipertensos pode causar o efeito colateral de aumento de P.A, pois este medicamento inibe também a prostaglandina presente nos rins que faz a vasodilatação fisiológica. Inibida esta PGs pode gerar o aumento da pressão.
6 – NAPROXENO Analgesia
CETOPROFENO Antipirese IBUPROFENO Antiinflamatório
- O IBUPROFENO é muito utilizado na pediatria por ser um excelente analgésico. Sua ação antiinflamatória só aparece em doses altas.
7 – PIROXICAM Analgesia
TENOXICAM Antiinflamatório MELOXICAM
- O meloxicam embora não seja totalmente seletivo, tem preferência pela COX II, dessa forma causa menos irritação na mucosa gástrica.
8 – NIMESULIDA Antiinflamatório Anti radicais livres
- Mesmo não sendo seletivo é também um inibidor preferencial da COX II, assim agride menos a mucosa gástrica.
- Também é um excelente varredor de radicais livres.
9 – DIPIRONA Analgesia Antipirese
- A dipirona é extremamente tóxica a medula em altas doses. Pode causar aplasia medular.
- A sua ação antiinflamatória só tem efeito em altas doses. É considerado o melhor antitérmico.
- É droga de escolha na dengue.
AINES SELETIVOS DA COX II
ETORICOXIB (Arcóxia®) Analgésico
CELECOXIB (Celebra®) Antiinflamatório
VALDECOXIB (Bextra®) Risco de evento cardiovascular
LUMIRACOXIB (possui ação pró-trombótica)
- Eterocoxib e Celecoxib são os mais comercializados.
- A vantagem dos seletivos é que eles não irritam a mucosa gástrica.
- Por não inibir a COX I no estômago (PGs) eles não provocam irritação gástrica. E por não inibir a COX I nas plaquetas (TXA₂) eles não aumentam o tempo de sangramento.
- Os AINES seletivos não inibem TXA₂, mas inibem a PGI, assim ocorre vasoconstrição que pode levar ao aparecimento de trombos.
- Esses medicamentos são hepatotóxicos.
***** Os Antiinflamatórios (seletivos ou não seletivos) não podem ser utilizados por muito tempo, pois lesam hepatócitos, porém os SELETIVOS lesam mais.**
REAÇÕES ADVERSAS
1 – GASTROINTESTINAIS (úlceras e gastrites)
- Os DAINES inibem a COX I no estômago, inibindo assim a síntese de prostaglandinas, com isso aumentam a produção de HCl e diminuem a produção de muco (HCO₃⁻), deixando a mucosa gástrica exposta.
- O grupo que mais provoca esse efeito são os não seletivos.
2 – RENAIS (risco aumentado para: ICC, insuficiência renal, pacientes hipertensos)
- O aumento da pressão arterial ocorre porque as prostaglandinas no rim são inibidas, causando assim vasoconstrição dos vasos renais, com isso haverá diminuição do fluxo sanguíneo, diminuição da excreção de sódio e maior retenção de água, causando o aumento da pressão arterial.
- (^) A COX I e COX II estão envolvidas. Dessa forma as reações podem ser provocadas por DAINES seletivos e não seletivos.
- A COX II tem papel constitutivo nos rins.
3 – FUNÇÃO PLAQUETÁRIA (aumenta o tempo de sangramento)
- O aumento no tempo de sangramento se deve ao fato de que é inibida a COX I de plaquetas, diminuindo assim o tromboxano, que inibe a agregação plaquetária, aumentando assim o tempo de sangramento.
- Ocorre com os AINES não seletivos.
4 – GRAVIDEZ (fechamento precoce do canal arterial)
- Isso se dá pela inibição da COX I e COX II, inibindo assim as prostaglandinas, que causa o fechamento prematuro do canal. Pode ocorrer com os DAINES seletivos e não seletivos.
5 – INTOLERÂNCIA (rinite, urticária, asma, broncoconstrição, edema de laringe)
- Isso ocorre porque ao inibir a COX, há um desvio do metabolismo para a LOX, dessa forma ocorre um aumento na concentração de Leucotrienos, que podem levar a uma broncoconstrição.
- A COX I e COX II estão envolvidas.
- Essa reação pode ser causada por DAINES seletivos e não seletivos.
ÁCIDO ARACDÔNICO
LOX COX
[ ] LEUCOTRIENOS PROSTAGLANDINAS
BRONCOCONSTRITOR
INDICAÇÕES
DOR E FEBRE:
- DIPIRONA, PARACETAMOL, AAS, IBUPROFENO
DOR DE CARÁTER INFLAMATÓRIO:
- DICLOFENACO, PIROXICAM/MELOXICAM, NAPROXENO, CELECOXIB/ETORICOXIB
CONTROLE DA DOR PÓS-OPERATÓRIA:
- DICLOFENACO, PIROXICAM/MELOXICAM/TENOXICAM, NAPROXENO/CETOPROFENO, NIMESULIDA, CELECOXIB
Diuréticos no tratamento de Insuficiência Cardíaca / Hipertensão Arterial
Diuréticos
- São drogas que aumentam o fluxo urinário a fim de ajustar o volume e/ou a composição do líquido extracelular, alterando a concentração e a diluição da urina.
- Também são chamados de natriuréticos por impedir a reabsorção de sódio e retê-lo nos túbulos.
Mecanismo de ação
- Inibe a reabsorção de sódio.
Hipertensão Arterial
- Ocorre quando há níveis de pressão arterial maiores que os valores ideais.
*** Para uma droga ser um anti-hipertensivo adequado ela tem que mexer com a resistência periférica.**
- São os diuréticos de escolha para tratar hipertensão arterial, mas não são usados para tratar insuficiência cardíaca. Isso ocorre porque dentre todos os diuréticos, apenas os tiazídicos são capazes de causar redução da resistência periférica.
- Em um primeiro momento, o principal efeito dos tiazídicos é a redução na volemia e uma redução pequena do débito cardíaco. Após alguns dias de tratamento, o débito cardíaco se normaliza, mas a resistência periférica diminui.
- A ação vasodilatadora é parcialmente dependente da função renal.
- Quando utilizados no tratamento de hipertensão, os diuréticos tiazídicos geralmente devem ser administrados com um agente poupador de potássio. Pode-se obter uma atenuação da excreção de potássio (efeito caliurético) dos diuréticos tiazídicos com o uso de agentes que bloqueiam os canais de sódio e potássio na porção final do túbulo distal e ducto coletor (amilorida e triantereno) ou através da inibição da ação da aldosterona (espironolactona) Mecanismo e local de ação:
- Atuam em uma parte do túbulo contorcido distal, inibindo o simporte de Na⁺/Cl⁻ da membrana luminal.
- São diuréticos de eficácia moderada e espoliadores de potássio. Seu efeito pleno ocorre em cerca de um mês.
Mecanismo anti-hipertensivo:
- Causa depleção (redução) de volume e redução da resistência periférica.
Ainda:
- Relaxam a musculatura vascular; retiram sódio e água da parede vascular; alteram a resposta vascular a estímulos (ocorre um aumento da resposta vascular a mediadores químicos vasodilatadores, como as prostaglandinas, histaminas).
Excreção urinária
- Aumenta em 5% a excreção de sódio na urina.
- Aumenta a excreção de cloro, potássio, ácidos (H⁺) e magnésio na urina.
- Diminuí a taxa de excreção de cálcio na urina (isso torna essa classe de diurético útil no tratamento de hipercalcemia. Além disso, esse efeito também é benéfico em pacientes com tendência a formação de cálculos de cálcio).
- Pode aumentar ou diminuir a excreção de ácido úrico.
Reações adversas
- Desequilíbrio hidroeletrolítico.
- Em crianças aumenta ácido na urina.
- Alcalose.
- Perda de potássio que associada a perda de magnésio pode gerar um quadro de arritmias.
- Disfunção sexual.
- Hiperglicemia.
- Hiperuricemia. LDL
- Alteração do perfil lipídico HDL TG
- A dose máxima de Tiazídico é de 25 mg/dia, pois a partir dessa dose o efeito não aumenta com a dose administrada.
Uso terapêutico
- Hipertensão arterial; Insuficiência cardíaca em associação; Outros.
- É 1ª escolha em negros e idosos.
- A maioria dos pacientes responde aos diuréticos da classe tiazídica com uma redução da pressão arterial em 2 a 4 semanas, embora uma minoria não consiga redução máxima da pressão arterial durante um período de até 12 semanas com determinada dose.
Via de administração – via oral (V.O)
2 - De Alça FUROSEMIDA (Lasix®) ÁCIDO ETACRÍNICO BUMETAMIDA TORSEMIDA
- A maioria dos pacientes com insuficiência cardíaca depende da administração crônica de um diurético de alça para manter o volume circulante normal. Nos indivíduos com retenção de líquidos, a furosemida geralmente é iniciada na dose de 40 mg, 1 a 2 vezes ao dia, que pode ser aumentada até que haja diurese adequada.
Mecanismo e local de ação
- Atuam no ramo ascendente da alça de henle espessa, inibindo o simporte Na⁺/K⁺/2Cl⁻.
- O diurético de alça inibe a diluição do filtrado, reduzindo a tonicidade da medula.
Excreção urinária
- Aumenta em 25% a excreção de sódio.
- Aumenta a excreção de cloro, potássio, ácidos (H⁺), cálcio e magnésio.
- Pode aumentar ou diminuir a excreção de ácido úrico.
- Impedem a concentração da urina.
- Outras ações: Venodilatação.
- A Venodilatação faz com que haja uma redução do débito cardíaco direito, diminuindo a congestão nos pulmões, e conseqüentemente melhorando o edema. Também por melhorar a diurese, e com isso ajudar a drenar o edema.
- A furosemida é 1ª escolha no tratamento de edema pulmonar. Efeitos adversos
- Desequilíbrio Hidroeletrolítico (podendo provocar Hipopotassemia, Hiponatremia, Hipocalcemia e Hipomagnesemia)
- Alcalose
- Ototoxicidade
- Hiperglicemia
- Hiperuricemia LDL
- (^) Alterações no perfil lipídico HDL TG
Uso Terapêutico
- (^) Edema agudo de pulmão (1ª escolha, devido sua Venodilatação)
- Insuficiência cardíaca
- Hipertensão arterial (como 2ª escolha)
- Outros
- Não serve para hipertensão, por que: 1º - o hipertenso não é necessariamente hipervolêmico; 2º - por ser de ação rápida deve ser administrado mais de 1x/dia.
Vias de administração – via oral (V.O) / via intramuscular (I.M) / via endovenosa (E.V)
3 - Poupadores de Potássio
I - Inibidores dos canais de sódio
TRIANTERENO
AMILORIDA
II - Antagonista da aldosterona
ESPIRONOLACTONA
- Os diuréticos poupadores de potássio podem ser divididos em dois grupos: agentes que inibem os canais de sódio na membrana das células epiteliais do ducto coletor (amilorida, triantereno); e os antagonistas da aldosterona, que também exercem seu efeito farmacológico principal no ducto coletor (espironolactona). Embora esses fármacos geralmente não sejam eficazes como agentes diuréticos quando usados em monoterapia, eles podem ajudar a reduzir as perdas renais de potássio e magnésio e/ou acentuar a resposta às outras classes de diuréticos. Existem evidências que a espironolactona em doses baixas pode aumentar a sobrevida dos pacientes com sintomas avançados da insuficiência cardíaca, aparentemente por um mecanismo independente da diurese.
Sistema renina – Angiotensina – aldosterona
Renina: é liberada no rim. Sua liberação é causada pelas células justaglomerulares devido ao fluxo renal diminuído, estímulos simpáticos (β₁). Uma vez liberada, a renina converte angiotensinogênio em Angiotensina I que através da ECA é convertida em Angiotensina II. A ECA pode atuar ainda sobre outras substâncias. A Angiotensina 1-7 pode ser originada a partir da Angiotensina I, através da EM (enzima polipeptidase). Ela é uma antagonista da Angiotensina II. Essa Angiotensina 1-7 também pode ser produzida através da Angiotensina II.
Angiotensina II (vasoconstritor da arteríola eferente) possui os seguintes efeitos: alteração da resistência periférica, alteração da função renal, alteração da estrutura cardiovascular.
- Alteração da resistência periférica: vasoconstrição direta, aumento da atividade simpática.
- Alteração da função renal: aumento da liberação de aldosterona, aumento da reabsorção de sódio no túbulo contorcido proximal, altera a hemodinâmica renal.
- Alteração da estrutura cardiovascular: efeitos não hemodinâmicos (participa da remodelação cardiovascular), efeitos hemodinâmicos (aumento da pós-carga, aumento da resistência periférica).
Angiotensina 1-7 possui os seguintes efeitos: vasodilatação, aumento do ADH, natriurético, diminui a proliferação de células do músculo liso cardíaco.
Inibidores da ECA (Enzima Conversora de Angiotensina) CAPTOPRIL (3X por dia) ENALAPRIL (2X por dia) FOSINOPRIL (1X por dia) LISINOPRIL (1X por dia)
- São drogas de grupo, ou seja, todas essas drogas causam o mesmo efeito. A diferença está na farmacocinética, ou seja, só muda a meia vida de uma droga para outra, e conseqüentemente, o número de vezes que ela será administrada durante o dia.
- Negros e idosos não respondem bem a este medicamento.
Mecanismo de ação da ECA:
- Diminuição da formação de Angiotensina II e do acúmulo de bradicinina. As conseqüências diretas da diminuição da Angiotensina II incluem a redução do efeito vasoconstritor, do efeito retentor de sódio (via aldosterona), e do efeito trófico na musculatura lisa de vasos, nas células miocárdicas e fibroblastos. Outros efeitos potencialmente benéficos resultam da diminuição da ativação simpática, diminuição da endotelina e da arginina-vasopressina. O acúmulo de bradicininas, possivelmente, se relaciona à síntese de prostaglandinas vasodilatadoras e à maior geração de óxido nítrico.
- A ECA converte a Angiotensina I em Angiotensina II. Também quebra a bradicinina em um peptídeo inativo (inativa a bradicinina).
- A ECA atua no sentido de aumentar a pressão arterial, pois forma um vasodilatador e um vasoconstritor.
- Inibindo a ECA (IECA) vai diminuir a formação da Angiotensina II e o acúmulo de bradicinina. Também ocorre um aumento na Angiotensina 1-7.
- A bradicinina é vasodilatadora, mas atua através de um aumento na produção de óxido nítrico, com isso causa uma vasodilatação.
Ação Farmacológica 1 - Inibir a formação de Angiotensina II causa:
- Vasodilatação (efeito mais intenso)
- Redução da secreção de aldosterona (com isso há aumento na eliminação de sódio e água)
- Inibição da remodelação cardiovascular
2 - Acúmulo de bradicinina causa:
- Aumento na síntese de prostaglandinas e óxido nítrico (vasodilatação).
- Aumento na Angiotensina 1-7, ainda não conseguiu quantificar seus efeitos.
3 - Nefroproteção (usado em hipertensos e diabéticos. Isso ocorre porque diminui a pressão de filtração, não lesionando a membrana de filtração. A taxa de filtração estará diminuída). Com isso o rim funciona menos, porém por mais tempo. A creatinina no sangue será aumentada.
4 - Diminuição da resistência a insulina (ótimo para diabético tipo II e para quem apresenta síndrome metabólica).
5 - Inibe a progressão de vasculopatia diabética.
6 - Redução da hipertrofia do ventrículo esquerdo.
7 - Aumento da sobrevida.
Uso terapêutico
- Hipertensão (1ª escolha em diabéticos, síndrome metabólica e hipertrofia ventricular esquerda)
- (^) Insuficiência cardíaca (todos com insuficiência cardíaca ou risco de desenvolvê-la, tem indicação de fazer uso de inibidores da ECA)
- Outros
Reações adversas
- Tosse seca intratável que acomete de 5% a 20% dos pacientes. Essa tosse se deve ao acúmulo de bradicinina na árvore respiratória.
- Hipotensão severa que pode ser evitada introduzindo o IECA em doses progressivas.
- Hipercalemia ocorre devido a diminuição da secreção de aldosterona, que faz com que acumule potássio.
- Insuficiência renal aguda (para evitar essa reação, a administração deve ser progressiva).
- Teratogênico (2º e 3º trimestre).
- Edema Angioneurótico: é um edema de instalação súbita, que pode acometer pálpebra, lábio, língua, laringe.
- Quem apresenta tosse seca ou edema Angioneurótico é intolerante aos IECA.
Antagonistas dos receptores AT₁ (são receptores da Angiotensina II) LOSARTAN VALSARTAN OLMESARTAN
Mecanismo de ação
- Os BRA (bloqueadores dos receptores de Angiotensina II) atuam de forma seletiva no bloqueio dos receptores do subtipo AT₁ da Angiotensina II, promovendo redução dos níveis de aldosterona e catecolaminas, vasodilatação arterial com conseqüente diminuição da resistência vascular periférica. Apresentam ainda, atividade antiproliferativa, com pouco efeito no cronotropismo (freqüência cardíaca) e inotropismo (força de contração). Não interferem na degradação da bradicinina, reduzindo a incidência de tosse.
- Tem menos reações adversas, mas não são drogas de 1ª escolha. A 1ª escolha é IECA e os antagonistas dos receptores AT₁ são 2ª escolha. Uso terapêutico
- Hipertensão arterial e insuficiência cardíaca, em todos aqueles pacientes que forem intolerantes aos inibidores da ECA.
Ação farmacológica
- Vasodilatação
- Inibição da remodelação cardiovascular
- Redução da aldosterona (assim há um aumento na eliminação de sódio e água)
- Apresenta ação antiproliferativa, pois vai inibir a remodelação cardíaca.
- A associação de IECA e antagonista de AT₁ pode ser feita em casos de sintomatologia muito persistente, pois um inibe os efeitos da Angiotensina II e o outro inibe os receptores da Angiotensina II.
Reações adversas
- Hipotensão severa que pode ser evitada introduzindo fármaco em doses progressivas.
- Hipercalemia ocorre devido a diminuição da eliminação de aldosterona, que faz com que acumule potássio.
- Insuficiência renal aguda (para evitar essa reação, a administração deve ser progressiva)
- Teratogênico (2º e 3º trimestre)
- Edema Angioneurótico: é um edema de instalação súbita, que pode acometer pálpebra, lábio, língua, laringe.
- Há uma incidência extremamente baixa de reações adversas.
Os diidropiridínicos aumentam a freqüência cardíaca e a força de contração, com a diminuição da pressão arterial, podendo levar a isquemia do miocárdio. Com a diminuição da pressão arterial diminui a oferta de O₂ aos tecidos. Com o aumento da freqüência cardíaca e aumento da força de contração a demanda de sangue aumenta. Com a diminuição do tempo de enchimento há uma diminuição da oferta de O₂
Com isso falta sangue para o coração e causa isquemia do miocárdio. Se houver associação de β- bloqueadores, isso não ocorrerá.
3 - Nitrovasodilatadores ou Nitratos Orgânicos
NITROPRUSSIATO DE SÓDIO
NITROGLICERINA
DINITRATO DE ISOSSORBIDA
TETRANITRATO DE ERITRITIL
Mecanismo de ação
- O nitrato libera óxido nítrico perto do vaso. O óxido nítrico irá estimular a enzima guanilato ciclase, levando a formação de GMPc e promover o relaxamento do músculo liso do vaso (vasodilatação).
Ação farmacológica
- Nos vasos sanguíneos:
- Doses baixas: causa Venodilatação. Exceção: o nitroprussiato de sódio causa dilatação do leito arterial e venoso em qualquer dose.
- Outras doses: vasodilatação arterial e venosa.
- No coração:
- Taquicardia reflexa.
- (^) Redução do consumo de O₂ no coração.
- O nitrato por causar Venodilatação leva a uma diminuição da pré-carga, melhorando a condição do trabalho cardíaco, dessa forma o coração necessita de menos O₂ para trabalhar.
- Os nitratos são bons vasodilatadores coronarianos.
Uso terapêutico
- Emergência hipertensiva (nitroprussiato de sódio é a 1ª escolha, porque causa vaso e Venodilatação em qualquer dose).
- O início da ação do nitroprussiato de sódio administrado via endovenosa ocorre em 30 segundos, sendo que seu efeito hipotensivo máximo é alcançado em 2 minutos e quando se interrompe a infusão, o efeito desaparece em 3 minutos.
- Insuficiência cardíaca: é usado o nitrato, pois causa Venodilatação, diminuindo a pré-carga, assim ajudam a tratar principalmente do edema pulmonar.
- Outros (síndromes coronarianas).
Reações adversas
- Hipotensão arterial
- Síncope
- Cefaléia
- Taquicardia Quem faz uso constante de nitrato não pode interromper o tratamento
- Tolerância e dependência física repentinamente. Deve ser de maneira progressiva. Assim a tolerância reverte rapidamente.
Interação dos nitratos com Sildenafil (Viagra®)
- O Viagra atrasa a degradação do GMPc no organismo.
- O uso de nitrato libera óxido nítrico, formando mais GMPc. Assim o uso de Viagra® dificultando a degradação desse GMPc irá gerar uma vasodilatação mais intensa, diminuindo a oferta de O₂ ao miocárdio. E devido ao esforço físico (relação sexual), vai aumentar a demanda de O₂ para o miocárdio. Essa isquemia miocárdica pode ser grave e prolongada o suficiente para causar infarto do miocárdio.
- Após administração de nitrato, esperar 24 horas para tomar Sildenafil e 48 horas para tomar outros medicamentos com esse mesmo efeito.
4 – Vasodilatadores de ação direta HIDRALAZINA MINOXIDIL DIAZÓXIDO
Mecanismo de ação (minoxidil e diazóxido)
- Abrem canais de potássio nas células do músculo liso, com isso o potássio sai da célula, devido a diferença de concentração. Isso faz com que a célula fique hiperpolarizada, levando-a ao relaxamento.
Ação farmacológica
- São vasodilatadores arteriais, que agem causando a diminuição da resistência periférica (diminuição da pressão arterial e diminuição da pós-carga) e aumentando o débito cardíaco (aumentando a freqüência cardíaca e aumentando a força de contração).
- A diminuição da pressão arterial estimula barorreceptores que farão uma descarga simpática causando um aumento do débito cardíaco.
- O minoxidil aumenta o fluxo sanguíneo para a pele, o músculo esquelético, o trato gastrointestinal e coração, mais do que para o sistema nervoso central. O débito cardíaco pode aumentar acentuadamente, de 3 a 4 vezes. O principal determinante da elevação do débito cardíaco consiste na ação do fármaco sobre a resistência vascular periférica, aumentando o retorno venoso ao coração.
Reações adversas
- Hipotensão excessiva
- Taquicardia
- Angina de peito
- Cefaléia
- Rubor
- Retenção de sódio e água
- HIDRALAZINA: síndrome lúpus like (doença auto-imune que ataca o colágeno). A hidralazina imita os sintomas da síndrome lúpus like. A hidralazina também pode causar isquemia do miocárdio, devido ao aumento da demanda de oxigênio imposto pela estimulação do sistema nervoso simpático, induzida por barorreflexo, e também devido ao fato da hidralazina não dilatar as artérias epicárdicas. Por conseguinte, a dilatação arteriolar produzida pode causar um “roubo” do fluxo sanguíneo da região isquêmica. Essa isquemia miocárdica pode ser grave e prolongada o suficiente para causar infarto do miocárdio.
- DIAZÓXIDO: inibe a secreção de insulina, imitando a hiperglicemia.
- MINOXIDIL: causa hipertricose em todos os pacientes que recebem minoxidil por um longo período de tempo. Esse efeito adverso constitui uma consequência da ativação dos canais de potássio. Ocorre o crescimento de pêlos na face, nas costas, nos braços e nas pernas, o que é particularmente desagradável para as mulheres. Hoje, o minoxidil tópico é comercializado para tratamento da calvície masculina. O uso de tópico de minoxidil pode causar efeitos cardiovasculares detectáveis em alguns indivíduos.
- Vasodilatadores de ação direta devem ser utilizados com diuréticos e β-bloqueadores.
Uso terapêutico
- Hidralazina: hipertensão na gestação; emergência hipertensiva (E.V); na insuficiência cardíaca, em associação.
- A metildopa é a 1ª escolha para hipertensão na gestação.
- Minoxidil: hipertensão grave em associação. É a ultima droga a ser administrada.
- (^) Diazóxido: emergência hipertensiva.
5 - Bloqueadores α-adrenérgicos PRAZOSINA
Uso prolongado
Suporte a curto prazo
- DIGITÁLICOS
- INIBIDORES DA FOSFODIESTERASE
- (^) AMINAS SIMPATICOMIMÉTICAS
- SENSIBILIZADORES DE CÁLCIO
1 - Glicosídeos cardíacos ou digitálicos
DIGOXINA
DIGIZOXINA V.O
ESTROFANTINA
QUABAINA
DIGOXINA E.V
DESLANOSÍDEO
Está entre as drogas mais antigas e mais tóxicas. 1 comprimido por dia é terapêutico. 7 comprimidos no dia são letais.
- Não existe droga, até hoje, que substitua os digitálicos, pela via oral.
- O uso dessa droga é bem reduzido.
- Um dos motivos para que a Digoxina não saia do mercado, é que ela tem sua excreção exclusivamente renal, e na Digizoxina a excreção é renal e hepática, sendo que uma compensa a outra. Assim essa droga é utilizada para pacientes com insuficiência cardíaca e insuficiência renal grave. Outro motivo é que a meia vida da digoxina é longo (tem uma meia-vida de 24 a 48 horas, com uma média de 35 horas).
Mecanismo de ação:
- Os digitálicos são inibidores potentes e altamente seletivos do transporte ativo do sódio e potássio através das membranas celulares. Esse transporte é dependente da enzima sódio potássio ATPase.
- Entre um potencial de ação e outro, é necessário uma fase de repouso para reorganizar a concentração dos íons. Isso é realizado pela bomba de Na +/K +^ (ou sódio potássio ATPase).
- Quem arruma a concentração do Ca ++^ é um carreador que funciona por gradiente de concentração, que é dependente do funcionamento da bomba Na⁺/K +.
- Os digitálicos fazem uma inibição parcial da bomba Na +/K +^ ( a inibição total mata! ). Com isso aumenta o Na+^ intracelular, diminuindo o gradiente de sódio, causando inibição do carreador Na +/Ca ++. Com isso aumenta o Ca++^ intracelular, causando um aumento na força de contração.
- Esse mecanismo não é progressivo, e durante o tratamento serão estabelecidos novos gradientes desses íons.
Ação farmacológica
- Ação inotrópica positiva (corrige o débito cardíaco, aumentando-o).
- Aumentando do débito cardíaco, causa diminuição da atividade simpática, levando a uma diminuição da frequência cardíaca e diminuição do tônus muscular, com conseqüente diminuição da pressão arterial.
- (^) Aumentando o débito cardíaco, aumenta o fluxo sanguíneo renal, causando a diminuição da atividade do sistema renina-angiotensina-aldosterona, levando a uma diminuição do tônus vascular e conseqüentemente leva a diminuição da pressão arterial.
- Efeito parassimpaticomimético no coração.
- Diminuição do consumo de oxigênio (diminui o risco de angina).
- (^) Redução da área cardíaca.
- Diminui a velocidade de condução do impulso do coração (principalmente do átrio para o ventrículo).
- Digitálicos melhoram a condição de vida e a hospitalização, mas não melhoram a sobrevida, mesmo assim, isso não tira o valor dessas drogas.
Uso terapêutico
- Insuficiência cardíaca sistólica com taquiarritmia supraventricular (fibrilação atrial).
- Além de suas propriedades inotrópicas, a digoxina possui propriedades vagomiméticas e simpaticoinibitórias, o que faz com que sua associação aos β-bloqueadores torne o controle da frequência cardíaca mais eficaz, sobretudo nos pacientes com fibrilação atrial.
- A digoxina está indicada em pacientes com insuficiência cardíaca com disfunção sistólica, associado à frequência ventricular elevada na fibrilação atrial, com sintomas atuais ou prévios.
Intoxicação digitálica A intoxicação por digitálicos ou por outros glicosídeos cardíacos pode ocorrer durante o uso terapêutico da droga, porque a dose terapêutica é muito próxima da dose tóxica. Geralmente apresenta os seguintes sintomas:
- Manifestações neurológicas: delírio, fadiga, confusão, tontura, vista turva ou amarelada, xantopsia.
- Manifestações gastrointestinais: anorexia, náuseas, vômitos, dor abdominal.
- Manifestações cardíacas: extra-sístoles ventriculares, taquicardia, bradicardia, bloqueio AV, fibrilação ventricular.
- Pacientes com intoxicação digitálica devem ter o digital suspenso, pelo menos temporariamente. Nestes casos, o nível sérico de digoxina pode ajudar a confirmar o diagnóstico, porém a conduta de suspender o medicamento não deve ser retardada por este motivo. Mesmo indivíduos com nível sérico baixo podem ter intoxicação digitálica, principalmente se houver hipocalemia ou Hipomagnesemia concomitante.
Tratamento para intoxicação:
- Suspensão da droga
- Controle da potassemia (isso porque o potássio que estimula a bomba Na +/K⁺)
- Antiarrítmicos
- Anticorpos de glicosídeos (imunoterapia anti-digoxina)
- A digoxina como suporte E.V. funciona bem e não diminui a sobrevida.
