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RELAÇÃO DOS RISCOS E BENEFÍCIOS DOS CORTICOSTERÓIDES NO CONTROLE
DA ASMA
Joyce Talita de Moura Silva Sousa^1 Elisângela Luiza Vieira Lopes Bassani dos Santos^2
(^1) Acadêmica do Curso de Farmácia do Centro Universitário Luterano de Palmas - Universidade
Luterana do Brasil (CEULP/ULBRA), Palmas-TO, Brasil; 2 Profª Esp. do Centro Universitário Luterano de Palmas - Universidade Luterana do Brasil (CEULP/ULBRA), Palmas-TO, Brasil.
Resumo A asma é uma doença pulmonar crônica caracterizada por um processo inflamatório, hiperreatividade e limitação ao fluxo das vias aéreas, em decorrência das exposições a diversos fatores desencadeantes. De acordo com a Organização Mundial da Saúde (OMS) estima-se que 300 milhões de pessoas em todo o mundo sofram de asma. A patologia é mediada pelas células inflamatórias e peculiares do sistema imunológico. Seus sintomas são dispnéia, sibilância, desconforto torácico e tosse, principalmente à noite e ao despertar. Atualmente, os principais tipos de fármacos utilizados no tratamento da asma são os broncodilatadores e agentes antiinflamatórios, que aliviam os sintomas de broncoespasmo e diminuem a inflamação das vias aéreas. Os antiinflamatórios mais potentes são os corticosteróides, capazes de reverter a inflamação das vias aéreas. Entretanto, a terapia com glicocorticóides em doses elevadas, por longos períodos, sobrevém à custa de efeitos colaterais indesejáveis e significativos. Em conseqüência dos efeitos colaterais, observa-se que a adesão aos esquemas terapêuticos é baixa, refletindo insucessos terapêuticos. Nota-se, portanto, a necessidade do profissional Farmacêutico no processo de avaliação dos riscos e benefícios do uso dos corticosteróides no tratamento da asma. Palavra - chave: asma, corticosteróides, benefícios, riscos.
Introdução
A IV Diretriz Brasileira para O Manejo da Asma define a asma como uma doença inflamatória crônica, caracterizada por hiperresponsividade das vias aérea inferiores e por limitação variável ao fluxo aéreo, reversível espontaneamente ou com tratamento^1. Evidências revelam que a prevalência da asma no mundo está progredindo, a qual pode estar relacionada a uma maior exposição aos alérgenos, aos poluentes industriais e domiciliares, à urbanização e ao aumento da densidade populacional^2. Os alimentos raramente induzem a asma. A atividade física é uma importante causa dos sintomas desta enfermidade e para alguns é a única causa. A broncoconstrição induzida por exercícios
desenvolve-se, geralmente, dentro de 5- 10 minutos após o termino do esforço, (raramente ocorre durante o exercício), podendo ocorrer em qualquer condição climática, mas é mais comum em lugares com ar seco e frio^3. A asma é uma síndrome crônica inflamatória que acomete cerca de 300 milhões de indivíduos de todas as idades^4. Segundo a Sociedade Brasileira de Pneumologia, anualmente ocorrem cerca de 350.000 internações por asma no Brasil, constituindo-se a quarta causa de hospitalizações pelo Sistema Único de Saúde (2,3% do total). Embora existam indícios de que a prevalência da asma esteja aumentando em todo o mundo, no Brasil ela parece estar estável^1. Um estudo multicêntrico International Study for Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) apontou uma prevalência média mundial de asma de 11,6% entre escolares (seis e sete anos), oscilando entre 2,4% e 37,6%. Entre os adolescentes (treze e catorze anos) a prevalência mundial média foi de 13,7% e oscilou entre 1,5% e 32,6%. Dados de 2005 mostram que as hospitalizações por asma corresponderam a 18,7% daquelas por causas respiratórias e a 2,6% de todas as internações no período, também com algum decréscimo em relação às décadas anteriores. Nesse ano, os custos do Sistema Único de Saúde com internações por asma foram de 96 milhões de reais, o que correspondeu a 1,4% do gasto total anual com todas as doenças^1. As principais manifestações clínicas são a ocorrência de episódios intermitentes de dispnéia, sibilância, aperto no peito e tosse, particularmente à noite e pela manhã ao despertar (que pode ser uma manifestação isolada), com ou sem chiado expiratório^5. A característica fisiológica predominante é a limitação do fluxo aéreo reversível, principalmente devido ao aumento da responsividade das vias aéreas a estímulos alergênicos e não alergênicos^3. O diâmetro dos bronquíolos, na asma, fica mais reduzido durante a expiração do que durante a inspiração, em conseqüência do colapso bronquiolar, durante o esforço expiratório, que comprime as superfícies externas dos bronquíolos. Como os bronquíolos já estão parcialmente ocluídos, a ocorrência de oclusão adicional, devido à pressão externa, provoca obstrução particularmente grave durante a expiração. Assim, o indivíduo asmático, em geral, pode inspirar de modo bastante adequado, mas tem grande dificuldade em expirar6. Do ponto de vista anatomopatológico, a alteração predominante é a presença de inflamação, com infiltrado nas paredes das vias aéreas por células residentes no sangue, entre as mais características, eosinófilos e mastócitos. Acredita-se que este processo inflamatório seja a causa primária dos sintomas da asma, determinando a sua gravidade, a ocorrência de exacerbações e as alterações estruturais subseqüentes das vias aéreas, que
Figura 1. Esquema representativo das principais células e mediadores envolvidos com a resposta asmática.
. Fonte: Lima LM e Lima NMA^9.
Na fase tardia ocorre à deposição de matriz extracelular, aumento da massa de células da musculatura lisa brônquica, hiperplasia das glândulas produtoras de muco e remodelagem tecidual. Esta deposição de matriz leva ao edema pulmonar, aumento na secreção de muco e espessamento das vias áreas contribuindo na lesão tecidual com perda de epitélio e alteração nas propriedades mecânicas das vias aéreas8.^ As interleucinas (IL-) têm a capacidade de atingir o epitélio ciliado, acarretando-lhe dano e ruptura. Em resultado, células epiteliais e miofibroblastos, presentes abaixo do epitélio, proliferam e iniciam o deposito intersticial de colágeno na lâmina reticular da membrana basal, definindo assim o aparente espessamento da membrana basal e as lesões irreversíveis que podem ocorrer em alguns pacientes asmáticos 1.
Diagnóstico A asma não é uma patologia simples e bem definida, e sim multifatorial e com diferentes subtipos, podendo ser leve, moderada ou severa; intermitente ou persistente, podendo ser atópica ou não 10. Estima-se que 60% dos casos de asma sejam intermitentes
ou persistentes leves, 25% a 30% moderados e 5% a 10% graves^3. Na tabela 1 são apresentados os principais parâmetros para classificação da gravidade da asma.
Tabela 1
Classificação da gravidade da asma. Intermitente Persistente Leve Moderada Grave Sintomas Raros Semanais Diários Diários ou contínuos Despertares noturnos Raros Mensais Semanais Quase diários Necessidade de beta- para alivio
Rara Eventual Diária Diária
Limitação de atividades Nenhuma Presente nas exacerbações
Presente nas exacerbações
Continua
Exacerbações Raras Afeta atividades e o sono
Afeta atividades e o sono
Freqüentes
VEF 1 ou PFE ≥ 80% predito ≥ 80% predito 60 – 80% predito
≤60% predito
Variação VEF 1 ou PFE < 20% < 20% - 30% >30% > 30% Adaptado: Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia^1.
O diagnóstico da asma deve ser definido na anamnese, exame clínico e, sempre que possível, nas provas de função pulmonar e avaliação de alergia. O diagnóstico clínico é baseado em um ou mais dos sintomas como, por exemplo, dispnéia, tosse crônica, sibilância, aperto no peito ou desconforto torácico, particularmente à noite ou nas primeiras horas da manhã; podendo haver melhora espontânea ou pelo uso de medicações específicas para asma (broncodilatadores, antiinflamatórios esteroidais); variabilidade sazonal dos sintomas e história familiar positiva para asma ou atopia 1. A espirometria é o método de escolha na determinação da limitação ao fluxo de ar e estabelecimento do diagnóstico de asma. É sugestivo de asma a obstrução das vias aéreas, caracterizada por redução do volume expiratório forçado no primeiro segundo (FEV1) abaixo de 80% do previsto e da sua relação com a capacidade vital forçada para abaixo de 75% em adultos e de 86% em crianças^1. Para o diagnóstico dos alérgenos envolvidos no processo da asma, pode-se utilizar técnicas in vivo (teste cutâneo) e in vitro (IgE) , além de analisar o grau de eosinofilia^10.
A imunoterapia é outra estratégia de terapêutica da asma, e consiste na administração de doses progressivamente maiores de alérgenos específicos em pacientes sensibilizados, não exacerbados, buscando a indução do estado de tolerância. A imunoterapia deve ser administrada por especialista treinado no manejo de reações anafiláticas graves e deve ser indicada apenas na asma alérgica, demonstrada pela presença de anticorpos IgE para alérgenos do ambiente, principalmente ácaros, poléns, fungos e insetos. Habitualmente tem sido aplicada por via subcutânea^1 , a tabela 2 descreve o protocolo do tratamento.
Tabela 2 Protocolo clínico para o tratamento de manutenção inicial baseado na gravidade^1. Gravidade Alívio Primeira escolha
Alternativa Uso de corticóide oral
Intermitente Beta-2 de curta duração (fenoterol)
Sem necessidade de medicamentos de manutenção
Persistente leve
Beta-2 de curta duração
CI dose baixa Montelucaste Cromonas*
Corticosteróide oral (budesonida) nas exacerbações graves Persistente moderada
Beta-2 de curta duração
CI dose moderada* a alta Ou CI dose baixa a moderada, associado à LABA
Baixa a moderada dose de CI associada à antileucotrieno ou teofilina
Corticosteróide oral nas exacerbações graves
Persistente grave
Beta-2 de curta duração
CI dose alta* CI dose alta
Alta dose de CI + LABA, associados a antileucotrieno ou teofilina
Cursos de corticóide oral a critério do médico, na menor dose para se atingir o controle
- Especialmente em crianças. CI: corticosteróide inalatório; LABA: beta-2 agonista de longa duração. Adaptado: Sociedade Brasileira de Pneumologia e Tisiologia 1.
Corticosteróides Há duas décadas, os corticosteróides têm sido cada vez mais empregados, com sucesso, no manejo e prevenção da asma. Os efeitos biológicos dos corticosteróides
colocam-nos, sob o ponto de vista terapêutico, entre os agentes antiinflamatórios mais potentes disponíveis para o tratamento de doenças inflamatórias crônicas, fazendo deles a terapêutica antiinflamatória mais efetiva para a asma. Sua ação predominante é “desligar” diversos genes inflamatórios (codificadores de citocinas, quimiocinas, moléculas de adesão, enzimas inflamatórias, receptores e proteínas) ativados durante o processo inflamatório^15. Os corticosteróides são hormônios esteróides produzidos no córtex adrenal a partir do colesterol, e se dividem em glicocorticóides (cortisol), mineralocorticóides (aldosterona). Historicamente, as ações dos corticosteroides foram descritas como glicocorticóides (regulando o metabolismo dos carboidratos) e os mineralocorticóides (regulando o equilíbrio eletrolítico), entre os glicocorticóides secretados pelo homem, a hidrocortisona (cortisol) é o principal^16. Figura 2 Estrutura química dos glicocorticóides.
Fonte: Goodman & Gilman^16.
Diferentes modificações na molécula do cortisol deram origem aos demais glicocorticóides, naturais e sintéticos. O objetivo destas modificações introduzidas pela indústria farmacêutica é obter um fármaco com maior potência antiinflamatória e menores efeitos colaterais (menor atividade mineralocorticóide)17,18. A partir daí surgiu um vasto conjunto de preparações esteróides para uso oral parenteral, inalatório e oral. As alterações na estrutura química podem produzir mudanças na especificidade e/ou potência, afinidade, atividade intrínseca a nível dos receptores de corticosteróides, na absorção, ligação às proteínas, taxa de biotransformação, excreção ou permeabilidade na membrana^16. A beclometasona e a budesonida, por exemplo, apresentam modificações tipo 16α-, 17α- acetal, ou então, 17α - , 21α – éster, para que sejam rapidamente clivadas após sua absorção. Atualmente existem cinco tipos de corticóides inalatórios disponíveis no Brasil. São eles, o dipropionato de beclometasona, a triancinolona, budesonida, fluticasona e flunisolida^18.
lesão. São inibidos, componentes da rede de citocinas, incluindo o interferon γ (INF – γ), o fator de estimulação de colônias de granulócitos/ monócitos (GM-CSF), as interleucinas envolvidas no processo de inflamação (IL-1,TNF-α), a síntese dos eicosanóides; a inibição acentuada do acúmulo de basófilos, eosinófilos e outros leucócitos no tecido pulmonar; e redução da permeabilidade vascular^16. A tabela 3 fornece um resumo de alguns tipos de células e mediadores que são inibidos pelos glicocorticóides.
Tabela 3
Células e mediadores que são inibidos pelos glicocorticóides.
Tipo de célula Fator Comentários Macrófagos, monócitos e linfócitos
Ácido araquidônico e seus metabolitos (prostaglandinas e leucotrienos).
Inibidos pela indução de uma proteína (lipocortina),através dos glicocorticóides, que inibe a fosfolipase A2. Citocinas, incluindo: interleucina IL-1-3, IL
Ocorre o bloqueio da produção e liberação.
Células endoteliais Moléculas de adesão leucocitária Reagentes da fase aguda Derivados do ácido araquidônico
Inibidos pelo os glicocorticóides.
Basófilos Histamina; Leucotrieno C4 Liberação dependente de IgE inibida pelo glicocorticóides. Fibroblastos Metabólitos do ácido araquidônico Os glicocorticóides suprimem a síntese do DNA induzida pelo fator de crescimento, bem como a proliferação de fibroblastos. Adaptado: Goodman & Gilman^6.
Efeitos indesejáveis dos glicocorticóides Há anos, sabe-se que os glicocorticóides são eficazes para controlar a asma, mas que o tratamento com glicocorticóides sistêmicos em altas doses, por longos períodos de tempo, ocorre à custa de efeitos colaterais indesejáveis e significativos16, 19. Os glicocorticóides produzem variados efeitos colaterais, e isto é devido às numerosas ações metabólicas que esse grupo farmacológico produz. No metabolismo dos
carboidratos, estes antagonizam várias ações periféricas da insulina, tendo potencial diabetogênico: aumentam a resistência à insulina diminuindo a utilização periférica de glicose e promovem a neoglicogênese (produção de glicose a partir de substratos como aminoácidos, o que implica em um importante efeito catabólico)^20. Os glicocorticóides também atuam no eixo HHA (hipotalâmico-hipofisário-adrenal), suprimindo a produção de CRH (hormônio liberador da corticotropina) e de ACTH hipofisário ( feedback negativo)21,22. Já no fígado, os glicocorticóides promovem a deposição de glicogênio, semelhante à insulina20, 21,23. Em relação ao metabolismo lipídico, seu efeito agudo é de ativar a lipólise, o que promove uma redistribuição característica do tecido adiposo que confere ao paciente um depósito de gordura central (na face, região cervical, tronco e abdome, preservando as extremidades), o clássico aspecto de fácies em lua cheia, giba ou corcunda de búfalo, (Síndrome de Cushing), 21,24. A catarata pode estar associada ao uso prolongado de glicocorticóides pela ligação covalente dos esteróides às proteínas do cristalino. Geralmente, diferencia-se da catarata senil por ser de localização posterior, bilateral, de desenvolvimento lento e que tende a se estabilizar com a redução da dose dos glicocorticóides. As crianças tendem a ser mais susceptíveis que os adultos. Alguns trabalhos sugerem que este efeito é dose e tempo dependente. Outros acreditam que não exista uma dose segura para se evitar esse efeito. Os glicocorticóides em colírios e mesmo por via oral aumentam a pressão intra-ocular levando ao surgimento de glaucoma de ângulo aberto em indivíduos que apresentam alguma predisposição genética (história familiar positiva para glaucoma)^21. Já no metabolismo protéico, os glicocorticóides atuam como agentes anabolizantes, incorporando proteína, mas em doses terapêuticas são potentes agentes catabólicos, promovendo intenso desgaste protéico que, clinicamente, traduz-se por fragilidade cutânea, fraqueza muscular intensa com redução de massa muscular e desgaste da matriz óssea, o que implica em mau desempenho estatural de crianças em fase de crescimento^23. Os glicocorticóides podem levar ao aumento dos níveis séricos de colesterol e triglicérides, decorrente da elevação das lipoproteínas de baixa intensidade (VLDL e LDL), agravando os fatores relacionados à aterosclerose, incluindo hipertensão arterial. Pacientes com doença de Cushing sem tratamento têm taxa de mortalidade quatro vezes maior por complicações vasculares, como doença coronariana, insuficiência cardíaca e infarto do miocárdio. Os fatores de risco para aterosclerose persistem até pelo menos cinco anos após a normalização do cortisol sérico na doença de Cushing, da mesma forma que em pacientes tratados com corticosteróides por longos períodos^19.
apresentar sintomas persistentes, elevar o absenteísmo escolar e a procura de serviços de urgências, aumentando o risco de uma exacerbação fatal^27. A descontinuação da terapia esteróide pode apresentar algumas dificuldades, dentre elas a possibilidade de supressão do eixo HHA (hipotalâmico-hipofisário-adrenal) resultando em insuficiência adrenal secundária, havendo possibilidades de piora da doença de base para a qual essa terapia foi iniciada e a chamada síndrome de retirada do esteróide21,22. A complicação mais temida, quando da retirada abrupta da corticoterapia prolongada ou em altas doses, é a ocorrência de supressão do eixo HHA (hipotalâmico-hipofisário- adrenal), a qual leva à insuficiência adrenal secundária. A supressão pode ser parcial ou total, como resultado de atrofia das glândulas adrenais. Como existe uma grande variabilidade individual na susceptibilidade para supressão do eixo HHA, após o uso exógeno de corticóides, não se pode predizer com segurança quais pacientes irão desenvolvê-la, até mesmo quando se levam em conta fatores como dose e duração da corticoterapia. Deste modo, sua real prevalência permanece desconhecida 28. Todavia, relatos recentes apontam a retirada inadequada de corticosteróides em pacientes que fazem uso prolongado dos mesmos como a principal causa de crise adrenal e insuficiência adrenal secundária. A sintomatologia da insuficiência adrenal crônica é caracterizada por anorexia, náusea, vômito, dor abdominal, fraqueza, cansaço, astenia, prostração, mialgia, perda de peso, hipotensão postural, sonolência e depressão 28. Quando o paciente não consegue tolerar a retirada do glicocorticóide, na ausência de reagudização da doença subjacente e na ausência de supressão do eixo HHA (hipotalâmico-hipofisário-adrenal), ele é considerado portador da síndrome de retirada dos corticosteróides^28. A educação associada ao tratamento farmacológico constitui um dos pilares fundamentais para adesão do tratamento da asma. Ajuda o paciente e os familiares na aquisição de motivações, habilidades e confiança no tratamento, o que permite um impacto positivo na mudança ativa de comportamento frente à doença, e ajuda a estabelecer uma vida normal a essas pessoas. A intervenção educacional é satisfatória para bons desfechos na qualidade de vida dos pacientes, ou seja, permite melhor controle da asma, reduz o número de hospitalizações, de visitas ao pronto-socorro e de visitas não agendadas ao ambulatório, além de reduzir o absenteísmo ao trabalho e à escola, e os episódios de asma noturna27,29. A educação na asma pode ser direcionada a diferentes públicos: população em geral
- informar que a asma é uma doença pulmonar crônica que, se adequadamente tratada, pode ser controlada, permitindo uma vida normal; profissionais ligados à saúde - garantir o diagnóstico correto e a recomendação terapêutica adequada para, conseqüentemente,
diminuir a morbidade e a mortalidade; asmáticos – educar para o reconhecimento dos sin- tomas, fatores desencadeantes e como evitá-los, a participar ativamente do tratamento, identificando os medicamentos e conhecendo as ações a serem tomadas conforme a evolução da doença; familiares e cuidadores - no sentido de se sentirem confortados com as condutas a serem adotadas em relação à evolução da doença; educação nas escolas, empresas públicas e privadas, e seguradoras de saúde - como lidar com a morbidade e a mortalidade relacionadas à asma^1.
CONSIDERAÇÕES FINAIS
A asma é uma doença inflamatória crônica potencialmente fatal, caracterizada por hiperreatividade brônquica a estímulos variados. As manifestações clínicas são caracterizadas por processos inflamatórios, em resultado de ações de células envolvidas (mastócitos e eosinófilos). Muitos fármacos estão disponíveis no tratamento de manutenção da asma, todavia, os corticosteróides inalatórios são considerados os mais bem sucedidos no controle dos sintomas, propiciando a melhor relação risco- benefício, visto que são os corticosteroides os medicamentos que inibem o processo inflamatório de forma mais eficaz, diminuindo assim as exacerbações agudas e o processo de obstrução das vias aéreas. É fundamental controlar os fenômenos inflamatórios, diminuindo a gravidade da doença, e as indicações dos antiinflamatórios corticosteróides é indispensável no contexto da fisiopatologia da doença. Considerando a necessidade de tratamentos prolongados e os efeitos colaterais existentes, nota-se que a adesão aos esquemas terapêuticos é baixa, refletindo em insucessos terapêuticos. Além disso, a baixa adesão limita o potencial de tratamentos eficazes para melhorar a saúde e a qualidade de vida dessas pessoas portadoras da asma^26. Os principais tipos de comportamentos de não adesão no caso da asma envolvem altos índices de abandono do tratamento, devido aos efeitos colaterais que os antiinflamatórios esteroidais podem promover, causando irregularidade do uso da terapêutica profilática (corticosteróides). Todos esses comportamentos podem ser considerados como fatores de risco que interferem nos indicadores de morbimortalidade^12. Com a ajuda do farmacêutico, assim como de outros profissionais de saúde, pacientes asmáticos podem aprender fazer o uso dos medicamentos corretamente, compreender as diferenças entre o alívio imediato da crise e a importância do tratamento preventivo com os corticosteróides^22 , evitando as exacerbações das crises agudas, bem como as alterações anatômicas progressivas (remodelamento brônquico), decorrentes do
- Parente, AAAI. Asma na infância e adolescência: Conhecimento médico, percepção da dispnéia pelos pacientes e Responsáveis e utilização de medicamento inalatório. [Dissertação de Doutorado]. Rio de Janeiro: Universidade Federal do Rio de Janeiro; 2008.
- Boas SV, Gomes C. Modificadores dos leucotrienos – papel no tratamento de manutenção da asma em crianças. Rev Port Clin Geral 2008; 24:21-7.
- Campos HS. Asma: suas origens, seus mecanismos inflamatórios e o papel do corticosteróide. Rev Bras Pneumol Sanit 2007; 15 (1): 47-60.
- Goodman & Gilman. As bases farmacológicas da terapêutica_._ [tradução da 10. ed. original, Carla de Melo Vorsatz. et al ] Rio de Janeiro: McGraw-Hill, 2005. p. 551-561; 1246-
- SBP. Sociedade Brasileira de Pediatria. Corticoterapia em doenças reumáticas. Departamento de reumatologia pediátrica. 2006.
- Silva, LCC da. Condutas em Pneumologia. Passo Fundo: Editora Revinter. 2002. p. 176-
- Freitas THP de, Souza DAF de. Corticosteroides sistêmicos na pratica dermatológica. Parte I – Principais efeitos adversos*. An Bras Dermatol 2007; 82(1):63-70.
- Damiani D, Kuperman H, Dichtchekenian V, Manna TD, Setian N. Corticoterapia e suas repercussões: a relação custo–benefício. Pediatria (São Paulo) 2001 (1):71-82.
- Romanholi DJPC, Salgado LR. Síndrome de Cushing Exógena e Retirada de Glicocorticóides. Arq Bras Endocrinol Metab 2007; 51(8).
- Protocolo Clínico e Diretrizes Terapêuticas_._ Asma grave_. 2002._ Disponível em : dtr2001. saude.gov.br/sas/dsra/protocolos/do_a06_01.pdf. Acesso em: 24 de Outubro de 2009.
- Pereira ALC, Bolzani FCB, Stefani M, Charlin R. Uso sistêmico de corticosteroides: revisão da literatura. Med cutan Iber Am 2007 ; 35(1): 35- 50.
- Longüi, CA. Glucocorticoid therapy: minimizing side effects. Jornal de Pediatria 2007; 83(5).
- Balter SM, Chapman SAGKR. Inhaled Beclomethasone Dipropionate Improves Acoustic Measures of Voice in Patientes With Asthma. CHEST 2001 ; 120:1829– 1834.
- Parolina RD. Atenção Farmacêutica como Estratégia para a Melhoria do Controle e Tratamento da Asma. 5º Amostra Acadêmica UNIMEP 2007.
- Jentzsch NS, Camargos PAM. Métodos empregados na verificação da adesão à corticoterapia inalatória em crianças e adolescentes: taxas encontradas e suas implicações para a prática clínica. J Bras Pneumol 2008; 43 (8): 624 – 621.
- Alves C, Robazzi TCV, Mendonça M. Retirada da corticoterapia: recomendações para a prática clínica. Jornal de Pediatria 2008; 84 (3).
- Behrsin RF. Tratamento da asma leve e moderada persistente. Pulmão RJ 2008; (1): S57-S59.
