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Dieta Cetogénica; Cancro; Caquexia; Corpos Cetónicos; Dieta “low carb” ... that ketogenic diet may also be beneficial as adjuvant cancer therapy, enhancing.
Tipologia: Exercícios
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Ketogenic Diet and Cancer
Micaela Alexandra Marques Silva
Orientado por: Doutora Elsa Maria Nunes de Madureira Coorientado por: Dr.ª Luciana Patrícia de Lima Teixeira
Revisão Temática
Ciclo de estudos: 1.º Ciclo em Ciências da Nutrição Instituição académica: Faculdade de Ciências da Nutrição e Alimentação da Universidade do Porto Porto, 2019
ii
Abstract
Cancer is a generic term for a large group of diseases that can affect any part of the body and is characterized by the proliferation of abnormal cells that grow beyond their usual limits and can invade adjacent parts of the body and spread to other organs. Epidemiological studies report that diet plays an important role in cancer initiation, promotion and progression. The ketogenic diet has been used for several years as a successful diet for the treatment of epilepsy. This high-fat, low-carb diet mimics the metabolic state of hunger, forcing the body to use fat as its primary energy source through the production of ketone bodies. As metabolic reprogramming of oxidative phosphorylation to increase glycolysis is a feature of cancer cells, there is evidence that ketogenic diet may also be beneficial as adjuvant cancer therapy, enhancing the antitumor effect of chemotherapy and the effect of cancer radiation treatment. Much of the existing information about the ketogenic diet and cancer is information from animal model studies, so further human model studies are needed to obtain more robust clinical evidence before ketogenic diet can be recommended as a sole treatment for cancer or as adjuvant therapy.
Keywords:
Ketogenic Diet; Cancer; Caquexia; Cetone Bodies; Low Carb Diet
iii
Siglas e acrónimos
ASPEN - American Society for Parental and Enteral Nutrition
DC - Dieta Cetogénica
ESPEN - European Society for Clinical Nutrition and Metabolism
HC - Hidratos de Carbono
IG - Índice Glicémico
JI - Jejum Intermitente
MCT - Medium Chain Triglycerides (Triglicerídeos de cadeia média)
RE- Restrição Energética
SNC- Sistema Nervoso Central
1. Introdução
O cancro é um termo genérico para um vasto grupo de doenças que podem afetar qualquer parte do corpo. Uma das características que define o cancro é a proliferação de células anormais que crescem além dos seus limites habituais e que podem invadir zonas adjacentes do corpo e disseminar-se para outros órgãos - metastização. O cancro é uma das principais causas de morte no mundo, tendo sido responsável por cerca de 9,6 milhões de mortes em 2018. (^1 ) Estudos epidemiológicos relatam que a dieta desempenha um papel importante na iniciação, promoção e progressão do cancro. Entre os vários regimes de restrição alimentar, a restrição energética (RE), o jejum intermitente (JI) e a restrição de hidratos de carbono (HC)/dieta cetogénica (DC) são os métodos mais estudados para a prevenção do cancro. A RE parece prevenir a tumorogénese, diminuindo a taxa metabólica e o dano oxidativo. Já o mecanismo por trás do JI é relativamente simples: adia o crescimento do tumor por um curto período de tempo. (^2 ) A dieta cetogénica (DC) tem sido usada ao longo de vários anos como um regime alimentar de sucesso para o tratamento da epilepsia. (^3 )^ Tem vindo a ganhar um interesse crescente no tratamento de outras doenças, onde é usada como terapia metabólica autónoma ou como parte de uma abordagem terapêutica mais ampla. (^4 ) A DC, rica em gordura e pobre em HC, imita o estado metabólico da fome, forçando o organismo a utilizar a gordura como fonte primária de energia, através da produção de corpos cetónicos. As mitocôndrias são os organelos produtores de energia da célula, gerando ATP através da fosforilação oxidativa, usando principalmente o piruvato derivado do processamento glicolítico da glicose. Os
corpos cetónicos gerados pela oxidação de ácidos gordos podem servir como metabolitos alternativos para a produção de energia aeróbica. Como a reprogramação metabólica da fosforilação oxidativa para o aumento da glicólise é uma característica das células cancerígenas, há cada vez mais evidências de que a dieta cetogénica também pode ser benéfica como terapia adjuvante do cancro, potencializando o efeito anti tumoral da quimioterapia e o efeito do tratamento com radiação. (^3 ,^5 )
2. Metodologia
A pesquisa de referências para o tema foi feita através da base de dados científica Pubmed , pesquisando pelos conceitos “Ketogenic Diet”, “Cancer”, “Cancer Mechanism” e “Ketogenic Diet Therapy”. Para obtenção de alguns dados estatísticos relativamente ao cancro foi, ainda, feita uma pesquisa adicional no sítio eletrónico da Organização Mundial da Saúde. (^1 ) O Sotware Endnote X9 foi utilizado para a gestão das referências.
3. Cancro As células cancerígenas são caraterizadas por uma desregulação na transdução de sinal das vias metabólicas que levam ao aumento da captação de glicose, alteração da função mitocondrial e evasão de sinais de anti crescimento. As dietas de jejum e de efeito semelhante ao jejum ( fastmimicking diets , como é o caso da DC pela restrição em HC), fornecem uma intervenção particularmente promissora para promover efeitos diferentes em células normais e em células malignas. Esses efeitos são causados, em parte, pela redução do IGF1 ( insulin-like growth factor 1 ), insulina e glicose e pelo aumento dos corpos cetónicos e IGFBP1 ( Insulin-like
enzimáticos representam possíveis alvos para o desenvolvimento de inibidores glicolíticos como potenciais agentes anticancerígenos. (^8 )
4. Dieta Cetogénica Uma dieta cetogénica consiste numa dieta com um elevado teor de gordura (> 60% de energia), uma quantidade reduzida de HC (<10% de energia) e uma quantidade de proteína adequada sem limitar o valor energético, o que força o organismo a utilizar gordura em vez de glicose para a síntese de adenosina trifosfato (ATP). (^9 , 10 )
A dieta cetogénica induz uma condição metabólica designada de “cetose fisiológica” (aumento do níveis de corpos cetónicos no sangue), distinguindo-se da cetose patológica grave (cetoacidose), muitas vezes observada na diabetes mellitus tipo I não controlada. (^11 ) Terapeuticamente, a dieta cetogénica é utilizada para a epilepsia farmacorresistente e para doenças do metabolismo da glicose. (^5 ) Encontram-se publicadas na literatura científica algumas variantes da dieta cetogénica. A principal é a dieta cetogénica clássica, sendo que as restantes são variações desta e correspondem à dieta cetogénica modificada, dieta MCT (Medium Chain Triglycerides), dieta de Atkins modificada e dieta de baixo índice glicémico. Em comum, apresentam um teor de gordura elevado e a distinção entre as variantes corresponde ao rácio entre gordura e HC+proteína. A dieta cetogénica clássica é a mais restrita e rigorosa, tendo um rácio de macronutrientes de 4:1. Isto significa que há 4 partes de gordura para cada parte de proteína e HC. (^12 )
A dieta cetogénica modificada tem um rácio de macronutrientes que pode ir de 3: a 1:1 conforme a idade do indivíduo, as necessidades proteicas e os níveis de cetose desejados. (^12 ) A dieta MCT baseia-se no princípio de que estes ácidos gordos (MCT) sejam os precursores mais eficazes para corpos cetónicos em comparação com outros ácidos gordos de cadeia longa, permitindo aumentar a proporção de proteína e HC, o que possibilita a introdução de uma maior variedade de alimentos e maior flexibilidade no planeamento das refeições. (^12 ) Na dieta de Atkins modificada o maior contributo para o valor energético não vem apenas da gordura, as proteínas também contribuem de forma significativa. Nesta dieta o rácio de macronutrientes pode ir de 1:1 até 2:1, iniciando-se sem restrição energética e sendo o valor energético ajustado conforme a evolução do peso. O teor de HC é geralmente limitado a 10 - 20g/dia. (^12 ,^13 ) Contrariamente às anteriores, a dieta de baixo índice glicémico não se foca unicamente em atingir a cetose, mas enfatiza igualmente o controlo glicémico. Atribui destaque aos HC complexos, em detrimento dos açúcares simples, e ao seu índice glicémico (IG), restringindo ainda o total diário de HC. A dieta inclui alimentos com IG ≤ 50. Os HC variam entre os 40-60g distribuídos uniformemente ao longo do dia, correspondendo a gordura a 60% da energia fornecida diariamente e a proteína entre 20 a 30%. (^12 ,^13 ) Para além das variantes da dieta cetogénica descritas, o jejum intermitente é um tratamento muito semelhante ao princípio do jejum baseado na dieta cetogénica. Este tipo de terapia inclui dias em que os indivíduos não consomem qualquer
dependem, naturalmente, da sua taxa de produção e da sua taxa de utilização. Normalmente, em jejum, as cetonas fornecem cerca de 2-6% da energia que o corpo necessita. Contudo, a contribuição passa a ser cerca de 30-40%, quando a duração do jejum ultrapassa os 3 dias. A acetil-CoA pode ter origem nos ácidos gordos provenientes da lipólise adipocitária ou na ação da lípase das lipoproteínas. A lipólise adipocitária é estimulada pelas catecolaminas e pela glicagina e inibida pela insulina. Assim sendo, está mais ativa durante o jejum e suprimida no período pós-prandial. Já a ação da lípase das lipoproteínas está mais ativa no estado pós- prandial, período no qual os ácidos gordos são dirigidos maioritariamente para a síntese e armazenamento de triglicerídeos. (^20 )
5. Dieta Cetogénica e Cancro O cancro é cada vez mais estudado não só como um distúrbio genético, mas também como um distúrbio metabólico. Isto levou a que o interesse pelo efeito de Warburg e pela DC aumentasse. Grande parte da informação existente acerca da dieta cetogénica e do cancro é informação proveniente de estudos realizados em modelos animais. Apesar disso, os resultados destes estudos têm sido promissores. Um estudo (^21 ), publicado na Nature, mostrou que, em ratos, a dieta cetogénica aumentava os efeitos de um tratamento específico contra o cancro. Os fármacos nesse tratamento tinham como alvo uma rede de sinalização guiada por uma enzima (abreviada P13K), que se encontra habitualmente mutada no cancro. (^7 ) Consumir alimentos com HC aumenta os níveis de glicose no sangue, o que leva à produção de insulina. A insulina pode então ativar a sinalização P13K nos tumores.
Ao alimentar os ratos com uma dieta cetogénica, os níveis de insulina foram mantidos baixos e o fármaco foi mais eficaz, concluiu o estudo. No entanto, o estudo também concluiu que a dieta cetogénica sozinha, em alguns casos, não teve efeito sobre o cancro, tendo mesmo acelerado a progressão de um tipo de cancro, a leucemia. Segundo o estudo, a DC, quando usada isoladamente, pode ser prejudicial para os doentes com cancro. Traduzir as descobertas dos estudos em animais para os humanos é um desafio, dado o diagnóstico único de cada pessoa, as necessidades de tratamento e o desafio de seguir uma dieta tão rigorosa. Os poucos testes em humanos realizados nesta área são de curta duração. A maioria envolve cancros avançados e alguns relacionam-se apenas com a adesão à dieta. (^7 )
5.1. Estudos em modelos animais:
Num estudo em que foi utilizada uma DC sem HC (84% gordura) verificou-se que esta dieta resultava num período de sobrevivência mais longo e numa redução de tamanho do tumor de 33% (adenocarcinoma com recetores de androgénio positivos) comparativamente a uma dieta com 40% de gordura e 44% de HC. (^28 )
Num outro estudo também com recurso a uma DC (Rácio gordura:HC+proteína = 5,48:1) verificou-se uma redução do crescimento tumoral de 80% (astrocitoma maligno). (^33 ) Utilizando uma DC clássica (4:1) verificou-se um atraso do crescimento tumoral de 35% em astrocitomas malignos e de 65% em glioblastomas, em ratos nos quais foram injetados estes dois tipos de tumores cerebrais. (^34 ) Uma DC com uma percentagem de gordura correspondente a 78,8% demonstrou reduzir o crescimento tumoral (glioma) e prolongar o tempo médio de sobrevivência ao cancro. Verificou-se ainda uma alteração da expressão de genes envolvidos no stresse oxidativo e uma redução da expressão de genes responsáveis por fatores de crescimento que se sabe estarem envolvidos no crescimento dos gliomas. (^35 ,^36 ) Um estudo em que foi utilizada uma DC (Rácio gordura:HC e proteína = 2, :1) mostrou não haver qualquer melhoria a nível da sobrevivência ao cancro (glioma) e não haver qualquer efeito nos níveis de glicose no sangue. (^37 ) Outro estudo com recurso a uma DC clássica (4:1) combinada com a radioterapia levou ao desaparecimento total do tumor. (^38 ) Num estudo foi investigado o efeito de uma DC (56,1% de gordura) usada isoladamente e o efeito dessa dieta em associação com tratamento com Bevacizumab. A DC isoladamente não mostrou ter qualquer efeito significativo a nível da sobrevivência. Quando usada em associação com o Bevacizumab, mostrou ser capaz de prolongar a sobrevivência e diminuir o tamanho do tumor (glioma) quando comparada com o tratamento com Bevacizumab usado de forma isolada. (^39 )
Um estudo foi realizado em 16 doentes com tumores metastáticos avançados, sem recurso a terapias convencionais, utilizando uma DC (com menos de 70g de HC por dia). Neste estudo os doentes reportaram uma melhoria do funcionamento emocional e diminuição das insónias. A qualidade de vida permaneceu estável ou piorou, refletindo o estado avançado da doença. Durante 3 meses, em 5 doentes verificou-se estabilidade da doença. (^45 )
restrição de HC (DC com 4,5% de HC) pós-radiação e tratamento com Temozolamida, não se tendo verificado recorrência da doença após 12 meses de tratamento, os outros dois tiveram recidiva e iniciaram tratamentos de quimioterapia. (^48 )
Num artigo de revisão recente foram incluídos 9 estudos que tinham avaliado os efeitos da DC no metabolismo do tumor e/ou progressão da doença_._ Entre eles, 2 relataram resultados negativos, 2 apresentaram resultados diversos entre os participantes, 4 não relataram diferenças no resultado dos diferentes tratamentos e 1 demonstrou uma alteração no metabolismo das células cancerígenas associadas à intervenção com a DC indicando um possível efeito positivo da mesma. (^49 )
De acordo com uma revisão sistemática de 2017, que englobou os estudos animais existentes, a dieta cetogénica tem demonstrado eficácia na diminuição do crescimento do tumor e no aumento do tempo de sobrevivência. Isto foi observado no cancro do pâncreas, próstata, gástrico, cerebral e pulmonar. Estes estudos em animais apresentam várias limitações e, para além do mais, não é possível fazer uma transposição direta da informação obtida desta forma para os seres humanos. (^50 ) Foi também publicada uma revisão sistemática em 2017, relativamente aos estudos em seres humanos, sobre a DC no tratamento do cancro. Cerca de 53% dos doentes aderiram à dieta em alguma fase após o diagnóstico de cancro, mas apenas 20% a conseguiu manter durante todo o período de estudo. Esta revisão concluiu que a evidência cientifica relativamente aos possíveis efeitos da DC no desenvolvimento e progressão do tumor, bem como na redução dos efeitos colaterais da terapia do cancro, é praticamente ausente. (^51 )
