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ESFEROCITOSE HEREDITÁRIA, Provas de Hematologia

Fundação Conservatório Regional de Gaia (FCRG)Hematologia

de pré-esplenectomia, dez tinham uma esferocitose ... Palavras-chave: Esferocitose Hereditária, anemia hemolítica, proteínas da membrana do eritrócito ...

Tipologia: Provas

2023

Compartilhado em 17/01/2023

Leila_89
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ARTIGO ORIGINAL
ACTA MÉDICA PORTUGUESA 2003; 16: 65-69
R E S U M O / S U M M A R Y
ESFEROCITOSE HEREDITÁRIA -
PREVALÊNCIA DOS DÉFICES PROTEICOS
DA MEMBRANA DO ERITRÓCITO
ELISA GRANJO, PEDRO MANATA, NOÉMIA TORRES, LURDES RODRIGUES, FÁTIMA FERREIRA,
ROSWITHA BAUERLE, ALEXANDRE QUINTANILHA
Serviço de Hematologia Clínica. Hospital de S. João. Porto. Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar. Porto.
Serviço de Hematologia. Centro Hospitalar de Coimbra. Coimbra. Serviço de Hematologia. Hospital de Matosinhos. Matosinhos.
Serviço de Medicina Interna. Hospital de Viana do Castelo. Viana do Castelo
A Esferocitose Hereditária (EH) é uma anemia
hemolítica congénita que resulta de alterações
quantitativas e/ou qualitativas das proteínas da
membrana do eritrócito. A fim de identificar as
alterações proteicas e procurar relacioná-las com o
fenótipo clínico estudaram-se 25 famílias com
Esferocitose Hereditária (EH), da região Norte de
Portugal, pela técnica de electroforese em gel de
poliacrilamida (SDS-PAGE). Nas 25 famílias
estudadas detectaram-se 18 com uma redução
primária de anquirina, sendo que 16 apresentavam
um modo de transmissão dominante, uma era
recessiva e numa não foi possível demonstrar o
modo de transmissão. Em cinco famílias foi
encontrada uma redução primária de banda 3, todas
com um padrão dominante. Encontrou-se ainda
uma família com redução de proteína 4.2
(esferocitose leve) com transmissão recessiva e
uma outra com redução primária de espectrinas
(esferocitose leve) em que não foi possível
demonstrar o modo transmissão. De 15 doentes
com défice de anquirina, estudados numa situação
de pré-esplenectomia, dez tinham uma esferocitose
leve (um dos quais com hemólise compensada) e
cinco tinham um fenótipo de esferocitose
moderada. Nas famílias com défice de banda 3, dez
indivíduos foram também estudados numa situação
pré-esplenectomia, sendo que sete apresentavam
uma esferocitose leve (dois dos quais tinham uma
hemólise compensada) e três uma esferocitose
HEREDITARY SPHEROCYTOSIS
– PREVALENCE OF ERYTHROID
CYTOSKELETAL PROTEIN DEFECTS
The authors studied the relative prevalence of
erythroid cytoskeletal protein defects and their
relationship with the clinical course of Hereditary
Spherocytosis (HS) in 39 Portuguese patients of
North of Portugal (25 families). This study showed
that, in the North of Portugal, HS is primarily due to
anquirin deficiency (72%), followed by band 3
(20%). These findings are similar to the published
data in other Caucasian populations. Anquirin
primary defects have been difficult to diagnose
before splenectomy, due to high reticulocytes
counts.
Key Words: Hereditary Spherocytosis, haemolytic anaemia, red-cell
membrane protein, SDS-PAGE, protein deficiency.
Recebido para publicação: 07 de Janeiro de 2002
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ARTIGO ORIGINAL

ACTA MÉDICA PORTUGUESA 2003; 16: 65-

R E S U M O / S U M M A R Y

ESFEROCITOSE HEREDITÁRIA -

PREVALÊNCIA DOS DÉFICES PROTEICOS

DA MEMBRANA DO ERITRÓCITO

ELISA GRANJO, PEDRO MANATA, NOÉMIA TORRES, LURDES RODRIGUES, FÁTIMA FERREIRA,

ROSWITHA BAUERLE, ALEXANDRE QUINTANILHA

Serviço de Hematologia Clínica. Hospital de S. João. Porto. Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar. Porto. Serviço de Hematologia. Centro Hospitalar de Coimbra. Coimbra. Serviço de Hematologia. Hospital de Matosinhos. Matosinhos. Serviço de Medicina Interna. Hospital de Viana do Castelo. Viana do Castelo

A Esferocitose Hereditária (EH) é uma anemia

hemolítica congénita que resulta de alterações

quantitativas e/ou qualitativas das proteínas da

membrana do eritrócito. A fim de identificar as

alterações proteicas e procurar relacioná-las com o

fenótipo clínico estudaram-se 25 famílias com

Esferocitose Hereditária (EH), da região Norte de

Portugal, pela técnica de electroforese em gel de

poliacrilamida (SDS-PAGE). Nas 25 famílias

estudadas detectaram-se 18 com uma redução

primária de anquirina, sendo que 16 apresentavam

um modo de transmissão dominante, uma era

recessiva e numa não foi possível demonstrar o

modo de transmissão. Em cinco famílias foi

encontrada uma redução primária de banda 3, todas

com um padrão dominante. Encontrou-se ainda

uma família com redução de proteína 4.

(esferocitose leve) com transmissão recessiva e

uma outra com redução primária de espectrinas

(esferocitose leve) em que não foi possível

demonstrar o modo transmissão. De 15 doentes

com défice de anquirina, estudados numa situação

de pré-esplenectomia, dez tinham uma esferocitose

leve (um dos quais com hemólise compensada) e

cinco tinham um fenótipo de esferocitose

moderada. Nas famílias com défice de banda 3, dez

indivíduos foram também estudados numa situação

pré-esplenectomia, sendo que sete apresentavam

uma esferocitose leve (dois dos quais tinham uma

hemólise compensada) e três uma esferocitose

HEREDITARY SPHEROCYTOSIS

- PREVALENCE OF ERYTHROID

CYTOSKELETAL PROTEIN DEFECTS

The authors studied the relative prevalence of

erythroid cytoskeletal protein defects and their

relationship with the clinical course of Hereditary

Spherocytosis (HS) in 39 Portuguese patients of

North of Portugal (25 families). This study showed

that, in the North of Portugal, HS is primarily due to

anquirin deficiency (72%), followed by band 3

(20%). These findings are similar to the published

data in other Caucasian populations. Anquirin

primary defects have been difficult to diagnose

before splenectomy, due to high reticulocytes

counts.

Key Words: Hereditary Spherocytosis, haemolytic anaemia, red-cell membrane protein, SDS-PAGE, protein deficiency.

Recebido para publicação: 07 de Janeiro de 2002

ELISA GRANJO et al

moderada. Nas 25 famílias estudadas verificou-se

uma predominância do défice de anquirina (72%)

seguido pelo défice de banda 3 (20%), proteína 4.

(4%) e de espectrinas (4%). Estes resultados estão

assim de acordo com estudos previamente

realizados.

Palavras-chave: Esferocitose Hereditária, anemia hemolítica, proteínas da membrana do eritrócito, SDS-PAGE, défice proteico.

INTRODUÇÃO

A Esferocitose Hereditária (EH) é a anemia hemolítica congénita mais comum dos Caucasianos. Resulta de alterações quantitativas e/ou qualitativas das proteínas da membrana do eritrócito. Caracteriza-se por uma anemia de gravidade variável, com icterícia intermitente, presença de esferócitos no esfregaço de sangue periférico, fragilidade osmótica aumentada, esplenomegalia e com uma resposta favorável à esplenectomia-SPL^1. As proteínas do esqueleto proteico interagem com a bicamada lipídica e com as proteínas transmembranares fornecendo assim à membrana do eritrócito rigidez e integridade (Figura 1). Alterações de determinadas proteínas da membrana como a anquirina, espectrinas, banda 3 e proteína 4.2 estão na origem da diminuição da resistência osmótica dos esferócitos. A microvesiculação destas células resulta na perda de área de superfície sem qualquer redução substancial de volume celular. Os esferócitos perdem resistência, elasticidade e capacidade de deformação, reduzindo a sua capacidade de atravessar os orifícios entre as células endoteliais, assim como as células que formam a parede dos cordões esplénicos e da

polpa vermelha dos seios esplénicos, verificando-se uma congestão acentuada desta última. A descida do pH, glicose e ATP, bem como a elevada concentração de radicais livres produzidas pelos macrófagos adjacentes agravam a lesão da membrana dos eritrócitos. As alterações moleculares subjacentes à doença são muito heterogéneas. A anquirina é a proteína que promove a ligação do esqueleto proteico à bicamada lipídica através de interacções com a proteína transmembranar banda 3. O defeito mais comum nos indivíduos com EH deve-se a alterações nesta proteína. Nos défices de anquirina podem existir reduções secundárias de espectrinas e proteína 4.2, sendo o padrão de hereditariedade autossómico dominante o mais frequente^2. A banda 3 medeia interacções dentro do esqueleto membranar via ligação com as proteínas 4.2 e 4.1 e com a anquirina pelo terminal amino do domínio citoplasmático. Indivíduos com défice de banda 3 têm reduções proteicas na ordem de 20 a 40%, com défices secundários de proteína 4.2. O padrão de transmissão é dominante e o quadro clínico é de uma anemia ligeira ou moderada. Nos portadores de deficiência de banda 3, observam-se no esfregaço de sangue periférico, alguns eritrócitos com a forma de “cogumelo”. Estes eritrócitos são muito específicos neste subgrupo da esferocitose hereditária e desaparecem pós- esplenectomia. Deficiências de proteína 4.2 e espectrinas são mais raras, sendo o padrão de hereditariedade autossómico recessivo e dominante, respectivamente2,4. Do ponto de vista fenotípico, a expressão da EH é também muito heterogénea, podendo variar de formas Fig. 1 - Proteínas da membrana do eritrócito. assintomáticas até situações clínicas de anemia grave,

anemia grave. As alterações moleculares subjacentes à doença são também muito heterogéneas. A correlação das alterações proteicas, que ocorrem na membrana do eritrócito, com o fenótipo clínico em pacientes estudados pré-esplenectomia é referenciado no Quadro III. Nos

Défice proteico

Esferocitose leve (hemólise não compensada)

Esferocitose leve (hemólise compensada)

Esferocitose moderada

Anquirina^9 1

Banda 3 5 2 3

Proteína 4.2 1 - -

Quadro III - Correlação do défice da proteína da mem- brana do eritrócito e o fenótipo clínico.

Fig. 2 - Défice de banda 3. Gel linear - Laemmli (A), Gel-exponencial - Fairbanks (B). Ctr - Controlo; 1 - Propósito (défice de 22% de banda 3); 2,3 - filhas do propósito (défice de 22 a 19% respectivamente); 4 - esposa do propósito (sem alterações das proteínas da membrana).

Fig. 3 - Défice de proteína 4.2 (12%). Gel linear - Laemmli (A). Prop.- Propósito; Ctr - Controlo.

Quadro IV - Prevalência do défice da proteína da mem- brana do eritrócito nos doentes estudados pós- esplenectomia.

Tempo pós-esplenectomia Défice proteico

1 ano e < 10 anos >10 anos

Anquirina 5 6

β- Espectrina 1 -

pacientes com défice de banda 3, verificou-se que apresentavam reduções primárias de 11 a 25% (Figura 2). Apenas foi analisado um único paciente com défice de proteína 4.2 com uma redução primária de 12% (Fig.3). Um paciente com défice de anquirina foi estudado numa situação de pré-esplenectomia e pós-esplenectomia (com uma redução primária de anquirina-28% e com reduções secundárias de espectrinas-24% e proteína 4.2- 5%). Doze doentes foram analisados na situação pós- esplenectomia (Quadro IV). Nos que apresentavam défice de anquirina, a redução desta proteína variou de 16 a 50 %, com reduções secundária de espectrina de 11-19% e proteína 4.2 de 4-31% (Fig.4). No único paciente analisado pós esplenectomia com défice de β-espectrina o défice encontrado foi de 11%.

DISCUSSÃO De forma a aprofundar mais o conhecimento sobre as doenças de membrana do eritrócito e a sua prevalência na região Norte de Portugal, estudaram-se 39 indivíduos pertencentes a 25 famílias, com EH. Foi utilizada a técnica de electroforese em gel de poliacrilamida para identificar as alterações quantitativas e/ou qualitativas das proteínas da membrana do eritrócito. A amostragem estudada é

Fig. 4 - Défice de anquirina. Gel linear - Laemmli (A), Gel exponencial - Fairbanks (B). Prop. - Propósito; Ctr - Controlo. Deficiência primária de anquirina (21%), secundárias de espectrinas (18%) e proteína 4.2 (11%).

ELISA GRANJO et al

Défice proteico Banda 3^ Anquirina^ β -espectrina^ Proteína 4. Modo de transmissão^ Dominante^ Dominante^ Recessivo^ Não provado^ Não provado^ Recessivo Famílias 5 16 1 1 1 1

Indivíduos 10 25 1 1 1 1

Quadro II - Padrão de hereditariedade na Esferocitose Hereditária

essencialmente de adultos com fenótipo clínico de Esferocitose leve que foram observados na consulta por complicações da doença: crises hemolíticas associadas a infecções, cálculos vesiculares e/ou renais, ou por estudo familiar do propósito. Neste grupo de indivíduos estudados verificou-se que o défice proteico mais comum foi de anquirina. O défice de anquirina é no entanto difícil de identificar, pela técnica de SDS-PAGE, nos indivíduos que não foram esplenectomizados, já que nesta situação é normal encontrar-se uma ligeira reticulocitose que é o bastante para mascarar o défice primário. Nestes casos, em que o défice primário está mascarado existem porém reduções secundárias das proteínas de ligação: proteína 4.2 e espectrinas, que são indícios de uma redução primária de anquirina. A confirmação do défice de anquirina é possível, pela mesma técnica, nos indivíduos que foram esplenectomizados. Nos doentes com défice de anquirina e reduções secundárias de proteínas 4.2 e espectrinas, estas revelaram-se mais acentuadas nos pacientes com quadro clínico de esferocitose moderada. Foram ainda encontradas, para além de reduções de anquirina, reduções de banda 3, proteína 4.2 e espectrinas. A prevalência dos défices, assim como o modo de transmissão hereditária encontrado, estão de acordo com estudos previamente publicados. Devido à amostragem ser muito pequena em cada grupo de défice proteico, não foi possível estabelecer uma correlação entre a percentagem do défice proteico e o fenótipo clínico. Porém a técnica utilizada neste estudo mostrou-se muito útil, como ferramenta de auxílio, em alguns casos de difícil diagnóstico^10.

CONCLUSÃO Os autores salientam que este estudo evidenciou que a deficiência proteica mais comum nos doentes com EH no Norte de Portugal é de anquirina, seguida de banda 3, proteína 4.2 e β-espectrina., o que está de acordo com a bibliografia11-14.

AGRADECIMENTOS Os autores agradecem a Letícia Ribeiro e a José Barbot a valiosa contribuição clínica e científica, a Helena Almeida, Sra. D. Umbelina Rebelo, Sr. Luís Relvas e Sr. Elísio Costa a

excelente colaboração técnica, e às Sras. D. Susana Catou e D. Ana David a preparação do manuscrito. O estudo das proteínas da membrana do eritrócito fo- ram realizados no laboratório da Unidade de Hematologia Molecular do Centro Hospitalar de Coimbra.

BIBLIOGRAFIA

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ESFEROCITOSE HEREDITÁRIA - PREVALÊNCIA DOS DÉFICES PROTEICOS DA MEMBRANA DO ERITRÓCITO