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Metabolismo do Heme
Grupo heme: Grupo prostético presente em hemoglobina, mioglobina e citocromo.
Moléculas nitrogenadas que possuem grupo heme: Neurotransmissores, Hormônios, Purinas, Pirimidinas e Porfirinas.
Estrutura das Porfirinas: Moléculas cíclicas formadas pela ligação de quaro anéis pirrol através de quatro ligações metenil, e varia de acordo com a cadeia lateral ligada a cada um dos anéis.
Porfirinas: Ligam-e facilmente a íons metálicos, geralmente Fe 2+^ e Fe3+^.
A metaloporfirina mais importante é o HEME , grupo protéstico da Hemoglobina, Mioglobina, Citocromo e Catalase.
Heme é o produto final da via sintética de porfirinas, e consiste em um átomo de ferro ferroso coordenado no centro d anel tetrapirrol da protoporfina IX. É a PORFIRINA mais importante nos seres humanos.
85 % do grupo heme vem da degradação das hemácias, 15 % em do metabolismo de outras hemoproteínas (mioglobina, citocromos).
A hemácia dura em média 120 dias, e são capadas pelo sistema retículo endotelial no fígado, baço e medula óssea.
Hemácias: degradas pelo SER (macrófagos do baço,
Outrahemepr oteínas: Citocromos/ Mioglobinas/ enzimas:
HEMOGLOBI
NA
BILIVERDINHEME
A
Grupo heme é degradadoGLOBINA em Bilirrubina
AMINOÁCID
OS
BILIRRUBIN
A
O macrófago que está no fígado, medula óssea e baço, captura a hemácia. A hemácia é degradada em globina e grupo heme. A globina é degrada em aminoácidos.
O grupo heme é reduzido em Biliverdina , através da Heme oxigenasse (oxida NADPH em NADP). Essa Biliverdina, ainda dentro do macrófago é convertida em Bilirrubina , pela Biliverdina Redutase.
A Bilirrubina vai pro sangue (é muito apolar, devido aos anéis pirrolinidínicos), se complexando com a ALBUMINA , e chega até o fígado. No fígado, por ser mais apolar, entra por difusão passiva ou endocitose nos hepatócitos.
No fígado, a Bilirrubina se complexa com a Ligandina (a Lingandina faz a Bilirrubina ser direcionada ao Retículo Endoplasmático), e quando chega ao retículo endoplasmático, a Bilirrubina se solta da Ligandina.
A Bilirrubina dentro do retículo , sofre reação de GLUCURONIDAÇÃO (ligação com ácido glucurônico), essa enzima se chama Bilirrubina glucuronil transferase (chamada BILIRRUBINA CONJUGADA). Quando se liga ao ácido glucurõnico, a Bilirrubina fica mais polar.
Depois de conjugada, a Bilirrubina vai pra Bile. A Bile tem como função principal a emulsificação de gorduras, e Bilirrubina sai nessa via, chegando até o duodeno. Chegando ao intestino, essa Bilirrubina diglucuronídeo sofre ação das bactérias do intestino, e sofre hidrólise e redução, formando o UROBILINOGÊNIO.
Duas coisas podem acontecer nesse momento:
Urobilinogênio pode continuar na luz do intestino e ser oxidado a ESTERCOBILINA , que é marrom, e da coloração marrom das fezes.
O Urobilinogênio pode ser também reabsorvido , e nos rins é convertido em UROBILINA , que é amarela e sai na urina.
BILIRRUBINA TOTAL = BD + BI
BD: Bilirrubina Conjugada (Conjugada com Glucuronídeo) e apolar
BI: Não é dosada, é a Bilirrubina não Conjugada (ligada à Albumina)
- Há menos atividade na enzima (UDP glucuronil transferase) que faz a conjugação da Bilirrubina com Ácido Glucurônico. Aumenta a quantidade de Bilirrubina Indireta, Não Conjugada, aquela que está ligada à Albumina.
- S. Gilbert (suave), Neonatal (fígado imaturo): Causa hiperbilirrubinemia não conjugada suave. A Luz UV transforma bilirrubina em produtos mais solúveis, e Sépsis.
✓ Menor Excreção
- Intra-hepática (vírus, drogas, sépsis, tóxicos, auto-imune)
Aumenta os dois tipos de bilirrubina.
- Extra-hepática (cálculos, neoplasias, estenoses)
Aumenta a bilirrubina direta.
✓ Menor Captação
- Drogas e sépsis. Algumas drogas podem ser hemolíticas, induzem a hemólise.
Doença de Gilbert
Trata-se de uma doença genética, em que há baixos níveis de expressão da enzima, causando conjugação defeituosa da bilirrubina.
Causa hiperbilirrubinemia não conjugada suave. A Luz UV transforma bilirrubina em produtos mais solúveis.
Kernicterus
Elevação da Bilirrubina, que passa pela barreira hematoencefálica, se acumula dos gânglios basais, e causam morte neuronal.
Síndrome de Criegler-Najar
Deficiência de glucuronil transferase. Pode ser de dois tipos: I (deficiência total) ou II (sobrevida maior porque é parcial).
- Biossíntese das Porfirinas
Principais sítios: Fígado e Eritroblastos
Mitocôndrias e Citossol
Classificação das Porfirias
De acordo com o maior sítio de expressão da deficiência enzimática: eritropoiéticas ou hepáticas. Manifestação pode ser Aguda (sintomas neurológicas) ou Não Aguda (Fotossensibilidade).
Porfirias Agudas: Sintomas clínicos inespecíficos. Dor de origem neurogênica, por conta dos pigmentos que se acumulam.
Sintomas clínicos inespecíficos como dor abdominal de longa duração, náuseas, vômitos, diarréia, taquicardia, fraqueza muscular, diversas alterações neurológicas e psiquiátricas. Desencadeadas por álcool (devido citocromo, vai haver indução da ALAs, e vai haver maior acúmulo), mudanças hormonais, infecções, redução da ingestão calórica (glicose é repressora de ALAs). Porfiria variegada e coproporfiria hereditária: também apresentam fotossensibilidade.
Efeito de drogas sobre a ALA Sintase:
Ativam crises em pacientes portadores de porfiria: Fenobarbital, Álcool, sulfas, entre outros.
São metabolisadas pelo Citocromo P450, elevam a atividade hepática de ALA sintase l Em resposta a estes fármacos, eleva-se a síntese de citocromos, há consumo de Heme, diminuindo a concentração de heme, com isso há ativação da ALA sintase (desrepressão), formando mais ALA.
Crises mais comuns após a puberdade, pois as Porfirinas acumuladas inibem a enzima D-4,5- alfa-redutase (relacionada ao metabolismo de esteróides), há acúmulo de progesterona, levando a alteração na cognição e humor.
ALA é agonista dos receptores GABA
Tratamento das Porfirias Agudas: Identificação e eliminação dos fatores que levaram aos sintomas, por exemplo drogas, álcool e hormônios. Terapia para o tratemtno da dor intesna. Elevação na igestão de carboidratos, que inibe a ALA sinase. Administração da hemina, que inibe a biossíntese do heme.
Porfirias Não Aguda: Fotossensibilidade, com lesões cutâneas.
Sintomas começam com álcool e alguns fármacos também.
Porfiria Cutânea Tardia é a mais comum, causada por deficiência de Uroporfirinogênio descaboxilase, em que há formação de crostas na pele, que epostas ao sol, causam hiperpigmentação.
Porfiria Eitropoiética Congênita causa fotossensibilidade severa.
Tratamento das Porfirias Não Agudas: Cessar uso e álcool, e fatores que podem ar o pontapé inicial para sintomas. Evitar exposição ao sol, trocando dia pela noite. Remoção de sangue, para retirar pigmentos acumulados (flebotomia). Uso de Cloroquina. Transplante de medula óssea, retirada do baço (diminui degradação das hemácias), beta-caroteno que é anti-oxidante.
Intoxicação por chumbo: Forma ligações covalentes com as cadeias laterais sulfidrila da cisteína.
