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Afecções Neurológicas em Neonatologia
Afecções neurológicas da infância determinadas por
fatores metabólicos
Jorge Armbrust-Figueiredo Professor de Neurologia na Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo O número de moléstias devidas a erros inatos do metabolismo vem sendo aumentado progressivamente pela identificação de novas síndromes e esclarecimento da natureza bioquímica dos bloqueios metabólicos responsáveis. Por outro lado, a introdução de novos meios diagnósticos tem permitido que algumas dessas moléstias, inicialmente consideradas como devidas a defeitos enzimáticos únicos e apresentando sintomatologia extremamente variada, sejam subdivididas em diferentes entidades, cada uma com sua própria alteração metabólica ou enzimática. Várias enzimopatias podem, hoje, ser reconhecidas em idade precoce; pesquisas em larga escala vem sendo desenvolvidas para o reconhecimento de substâncias anormais no sangue e na urina. O emprego de análises enzimáticas em leucócitos e hemácias vem sendo difundido tornando maiores as possibilidades de diagnóstico. Em muitas doenças, particularmente aquelas acompanhadas por deficiência mental, existe premência no diagnóstico definitivo, pois em muitas instâncias o tratamento precoce melhora o prognóstico. Uma revisão das moléstias devidas a erros do metabolismo é tarefa difícil devido ao constante trabalho desenvolvido nos principais centros de pesquisas, aumentando diariamente os conhecimentos sobre essas entidades. O melhor conhecimento dos mecanismos genéticos e dos mecanismos metabólicos faz pressupor que, em futuro próximo, muitas das idéias hoje admitidas sejam ultrapassadas e novas formas clínicas ou novas entidades sejam descritas.
Classificação das afecções devidas a disturbios metabólicos
1. DISTURBIOS DO METABOLISMO DOS AMINOÁCIDOS
1.1. Fenilcetonúria 1.2. Moléstia de Hartnup 1.3. Moléstia da urina com odor de xarope de bordo
1.4. Síndrome de Lowe 1.5. Moléstia de Lesch-Nyhan
- DISTÚRBIOS DO METABOLISMO DOS LÍPIDES 2.1. Moléstia de Gaucher 2.2. Idiotias amauróticas: 2.2.1. forma infantil (Tay-Sachs) 2.2.2. forma infantil tardia (Bielschowsky) 2.2.3. forma juvenil (Spielmeyer-Vogt) 2.2.4. forma tardia (Kufs) 2.2.5. forma congenita (Norman-Wood) 2.3. Moléstia de Niemann-Pick 2.4. Leucodistrof ias: 2.4.1. Moléstia de Krabbe 2.4.2. Moléstia de Pelizaeus-Merzbacher 2.4.3. Leucodistrof ia metacromática (doença de Scholz) 2.5. Moléstia de Refsum 2.6. Moléstia de Wolman 2.7. Síndrome de Bassen-Kornzweig
- DISTURBIOS DO METABOLISMO DOS HIDRATOS DE CARBONO 3.1. Galactosemia 3.2. Glicogenoses: 3.2.1. Moléstia de Pompe 3.2.2. Moléstia de McArdle 3.2.3. Moléstia de Tarui 3.2.4. Moléstia de Thomson 3.3. Intolerância à frutose 3.4. Mucopolissacaridoses:
As alterações patológicas permaneceram imprecisas durante vários anos. Em 1950, Alvord e col.^1 chamaram a atenção para as alterações da mielina; áreas de desmielinização no cérebro, acompanhadas de astrogliose e escassos sinais de substâncias sudanofílicas. Em 1952, Benda^8 já assinalara intensa desmielinização da substância branca do encéfalo, cerebelo e medula. Trabalhos subseqüentes12,24^ confirmaram as alterações da mielina e Scholz^35 e Poser e van Bogaert^34 interpretaram os achados como sugestivos de leucodistrofia ou distúrbio do anabolismo da mielina. Crome e Pare^14 e Bechar e col.^5 observaram extensa e intensa desmielinização da substância branca cerebral, acompanhada de intensa gliose, aparecimento de produtos sudanofílicos e áreas de grande vacuolização. Mais recentemente, Malamud^29 concluiu que existem alterações de mielina em todos os casos de feniicetonúria, em intensidade que depende da idade do paciente e do tempo de duração da moléstia. Em geral as crianças afetadas pela doença têm pele muito clara, cabelos louros e olhos azuis. Freqüentemente apresentam tendência para pele oleosa, seborrêica, com alterações eczematosas e odor de mofo ou bolor. A criança parece normal ao nascimento e assim permanece durante o período neonatal. Os níveis de fenilalanina no plasma são normais ao nascer e o ácido fenilpirúvico não está presente na urina, até que a taxa de fenilalanina aumente no plasma até 15 mg por 100 ml. Esta elevação pode existir já no sexto dia de vida, mas geralmente ocorre mais tardiamente, no máximo até os 35 dias. Nesta fase se inicia a lesão cerebral, que alcança sua maior intensidade ao redor dos 2 ou 3 anos de idade. O nível intelectual, em cerca de 80% das crianças não tratadas, é extremamente baixo. Crises epilépticas ocorrem em cerca de um terço dos pacientes, sendo tanto mais frequentes quanto maior o tempo de duração da modéstia. Os tipos clínicos dessas crises são os mais variados, podendo surgir manifestações focais ou generalizadas. Do ponto de vista eletrencefalográfico, a maioria dos pacientes apresenta algum tipo de anormalidade elétrica cerebral, tendo sido observadas hipsarritmias, descargas focais ou múltiplas por espículas ou poli-espículas, disritmia difusa e generalizada, lentificação de base com atividade paroxística lenta, e espícula-onda lenta de 3 c/seg 21, 22, 21, 36, 37. O diagnóstico é baseado na dosagem de fenilalanina sérica; contudo o método exige laboratório especializado, com técnicas elaboradas e é dispendioso. Como recurso prático usa-se o teste de cloreto férrico, de fácil execução: em uma fralda ou papel de filtro umedecidos com urina fresca, pinga-se uma gota de cloreto férrico a 10%, sendo positiva a reação se aparecer coloração azul-esverdeada ou cinza-esverdeada. No teste da dinitrofenil-hidrazina (1 ml de urina fresca + 1 ml da substância, agitar e deixar descansar durante 10 minutos) a reação será considerada positiva se aparecer um precipitado branco. Mais recentemente, Guthrie e Susi^28 desenvolveram uma prova de triagem sangüínea, baseada no conhecimento de que a inibição de crescimento do bacilo subtillis pela B-2- tienilalanina em cultura, é evitada pela adição de fenilalanina, ácido fenilpirúvico e ácido fenil-lático; o teste será considerado positivo se, após colocação de sangue em pequenos discos de papel de filtro, houver crescimento do bacilo. Contudo, todas estas provas não dão um diagnóstico definitivo, pois outras condições poderão fornecer resultados semelhantes. A confirmação será feita mediante dosagem da fenilalanina sérica. Diferentes tentativas de tratamento foram feitas com a finalidade principal de prevenir ou melhorar a deficiência mental. Resultados satisfatórios foram conseguidos com tratamento à base de dietas pobres em fenilalanina, sendo demonstrado que a instituição precoce da dieta pode evitar a deficiência mental^11. Após os 3 anos de idade, os resultados são menos compensadores; o Q.I. não é muito influenciado. Moléstia de Hartnup (triptofanúria congênita).
Baron e col.^1 , em 1956, descreveram a doença numa família inglesa de nome Hartnup. Em 1966, Jepson^3 coletou 23 casos descritos, a maioria em países europeus. Em 1969, Lopez e col.^4 publicaram os dois primeiros casos observados no continetnte sul-americano. A moléstia é transmitida com caráter autossômico recessivo, A moléstia é devida a alteração no sistema de transporte de determinados ácidos amlnados para as células. Ao que parece, os aminoácidos são reabsorvidos, ao nível do glomérulo renal, por quatro fatores específicos do epitélio tubular proximal, um deles atuando sobre um grupo de 13 ácidos aminados neutros. Na doença de Hartnup estes ácidos aminados neutros são reabsorvidos de modo incompleto e a urina contém valores elevados de cada um deles3,6. Do mesmo modo que o epitélio tubular, a mucosa jejunal está preparada para a absorção de várias substâncias do conteúdo intestinal, nela existindo os quatro fatores encontrados no epitélio tubular. Na doença, os 13 ácidos aminados excretados em excesso pela urina, são absorvidos de maneira insuficiente no jejuno^6 , o mesmo acontecendo em relação ao triptofano^5 ; a absorção insuficiente no instetino delgado faz com que quantidades anormais de triptofano alcancem o colo, onde a flora bacteriana produz indol, triptamina, ácido indolacético e outros produtos que são absorvidos. O indol é oxidado no figado e excretado como sulfato de indoxil; a triptamina é oxidada e transforma-se em ácido indolacético, que é eliminado livre e parcialmente combinado com o ácido glucorônico ou glutamina. Taxas anormais destas substâncias estão presentes na urina dos pacientes. Por outro lado, o triptofano é normalmente metabolisado por diferentes mecanismos sendo uma parte transformada em nicotinamida que forma parte de co-enzimas cujo papel é fundamental em vários processos de oxidação. A absorção de triptofano sendo insuficiente e sendo exagerada a sua eliminação pela urina, o paciente com moléstia de Hartnup fica privado da fonte de nicotinamida. As manifestações clínicas características são alterações da pele, de tipo pelagra, e crises de ataxia cerebelar. Os distúrbios mentais são raros, variando entre modificações emocionais e alucinações. As manifestações pelagróides em geral aparecem nas áreas expostas do corpo e se acentuam pela exposição ao sol. O sinal neurológico mais constante é a ataxia que ocorre por períodos transitórios, sendo acompanhada de nistagmo e tremor das mãos. Ao que parece, as manifestações neurológicas podem ser desencadeadas por processos febris^1 e pela administração de sulfas^2. A evolução da moléstia é lenta e a tendência é para a melhora dos sintomas com o passar do tempo. A cromatografia urinária demonstra excreção elevada de alanina, serina, glutamina, valina, leucina, isoleucina, fenilalanina, tirosina, triptofano, histidina e citrulina. Os derivados do triptofano indicão, ácido indolacético e ácido indol-láctico estão aumentados na urina. Quanto ao tratamento, resultados satisfatórios têm sido obtidos com o emprego de ácido nicotínico e dieta rica em proteínas. Moléstia da urina com odor de xarope de bordo (hiperaminoacidúria com odor de xarope de bordo; citoacidúria de cadeia ramificada; deficiência carboxilásica; leucinose). A doença foi caracterizada por Menkes e col.^8 em 1954, ao descreverem quatro casos de irmãos que morreram de uma doença neurológica progressiva nas primeiras semanas de vida. A doença foi identificada como um distúrbio do metabolismo acidaminado por Westall e col.^12 que encontraram valores elevados de três ácidos de cadeia ramificada leucina, isoleucina e valina bem como de metionina. O exato ponto do bloqueio metabólico foi subseqüentemente
Desde que a doença é devida a alterações no metabolismo dos ácidos aminados de cadeia ramificada, as tentativas de tratamento são baseadas no uso de dietas livres dessas substâncias. A dieta "sintética" (Snyderman e col.^10 ) é de difícil execução, porém seus resultados são animadores; ela representa o único recurso para melhorar o quadro clínico, evitando a evolução para a deficiência mental e morte. Síndrome de Lowe (síndrome óculo-cérebro-renal). Descrita em 1952, por Lowe e col.^6 , esta afecção é caracterizada por deficiência mental, catarata, glaucoma, hipotonia com arreflexia tendinosa e nefropatia tubular, sendo transmitida com caráter recessivo ligado ao sexo. Já na descrição original os autores relatavam acidúria orgânica e diminuição na formação de amónia pelo rim. A acidúria foi atribuída à excreção exagerada de amino ácidos e desde que a concentração desses sub-produtos no plasma era normal, foi admitida a presença de uma alteração renal^4. Schwartz e col.^8 relataram os estudos bioquímicos realizados em uma família: a aminoacidúria era aumentada pela administração de ornitina, mas não se alterava pela ingestão de outros amino-ácidos. A mãe dos pacientes respondia de maneira semelhante e os autores concluíram que a síndrome fosse devida a uma anormalidade específica do metabolismo da ornitina. Sidbury e Mac Carty^9 obtiveram resultados semelhantes em um paciente, mas em outro a ornitina não provocou aumento de aminoacidúria, o que os levou a concluir que deveria existir mais de uma alteração metabólica. Chutorian e Rowland^4 estudaram o metabolismo de um paciente e de seus pais, observando falta de uniformidade no tipo de excreção dos amino-ácidos, aumento da aminoacidúria após ingestão de diferentes aminoácidos, inclusive a ornitina, emitindo a opinião de que a síndrome seja devida a uma alteração renal e não ao defeito metabólico de um único amino- áeido. Os estudos anátomo-patológicos não têm mostrado a existência de lesões específicas em qualquer dos órgãos afetados. Os rins mostram dilatação tubular e degeneração do epitélio2,7,^ e podem estar atróficos, com dilatação dos cálices conterido múltiplos cálculos de côr amarelada; os glomérulos podem apresentar esclerose e hialinização. As alterações cerebrais têm sido variáveis, sendo encontradas desmielinização difusa, degeneração esponjosa e esclerose gliofibrilar. Hooft e col.^3 encontraram alterações do cristalino, assim como anomalias congênitas da porção anterior da retina e do corpo ciliar. Clinicamente o atraso da motricidade é considerável: o lactente mantém-se inerte, sendo incapaz de sustentar a cabeça; não raramente, apresenta agitação incessante e desordenada. A hipotonia é extrema, acompanhada de hiperrelaxação ligamentosa e abolição de reflexos osteotendinosos. O desenvolvimento psíquico é baixo e a catarata constante, quase sempre bilateral. Glaucoma ocorre em 50% dos casos, sempre bilateral, podendo ser congê- nito ou aparecendo na evolução da doença. O fácies é característico: criança loura, pálida, com trama venosa superficial, proeminência da fronte e órbitas escavadas. A nefropatia causa acidose hiperclorêmica. Sinais raquitiformes com transparência óssea exagerada e fraturas espontâneas têm sido mencionados. Moléstia de Lesch-Nyhan. Esta doença, transmitida por um gene ligado ao cromossomo, é caracterizada por retardo mental, movimentos córeo-atetósicos, espasticidade dos membros inferiores que assumem a atitude "em tesoura", auto-mutilação e hiperprodução de ácido úrico. A automutilação não é devida a analgesia congênita mas a impulsos de agressividade, incontroláveis, e que podem ser dirigidos contra outras pessoas. O
ácido úrico apresenta-se elevado no soro, em taxas comparáveis às encontradas na gota (10 mg/100 ml) e a excreção diária chega a 1 g. O defeito enzimático consiste na ausência de atividade da hipoxantina-guanina- fosfo-ribosiltransferase, demonstrada em eritrócitos e fibroblastos. Essa enzima é de grande importância para a ressintetizacão de purinas que são normalmente catabolisadas e excretadas como ácido úrico. O mecanismo de reutilização conserva parte da hipoxantina que é transformada em ácido inosínico e da guanina transformada em ácido guanitico. Na ausência desse mecanismo de reutilização da hipoxantina e guanina, surge incapacidade de manutenção dos níveis necessários de nucleótides para a inibição retrógrada da síntese de purinas. Assim, as purinas são sintetizadas em demasia e o ácido úrico é eliminado em excesso. É surpreendente que a ausência de atividade dessa enzima produza as grandes manifestações neurológicas da doença de Lesh-Nyhan, enquanto a sintomatologia da maioria dos pacientes com gota, apresentando deficiência significativa dessa atividade (90 a 95%), seja tão discreta. Distúrbios do metabolismo dos lípides Moléstia de Gaucher (esplenomegalia idiopática; hepatoesplenomegalia por células lipídicas). A doença é devida a acúmulo anormal de cerasina nas células do sistema retículo endotelial, do fígado, baço, medula óssea e gânglios linfáticos e, ocasionalmente, no sistema nervoso central^6 .11,12. É moléstia familial, de ocorrência autossômica recessiva na maior parte dos casos. Apresenta a forma infantil e a forma do adulto. Sob o título de "epitelioma primitivo do baço" Gaucher descreveu, em 1882, a moléstia que hoje tem seu nome. Em 1924, Epstein^2 e Lieb^4 demonstraram que a substância depositada é um cerebróside (cerasina). Em 1926, Pick fêz a distinção entre a moléstia de Niemann-Pick e a de Gaucher; no ano seguinte, Uberling e Woringer^7 descreveram a forma neurológica infantil da doença, com o mérito de terem demonstrado que a afecção é uma cerebrosidose reticular. Nesta doença os órgãos contém concentração elevada anormal de cerebróside; tal acontece também com o cérebro, mas em menos intensidade^6. No cérebro normal a galactose é a hexose do cerebróside ao passo que, na moléstia de Gaucher, um terco da hexose é glicose. Ao que parece, existe deficiência da glicocerebrosidase, que transforma a glicosilceramida em glicose e ceramida, com resultante retenção dessas substâncias. A característica principal é a presença das células de "Gaucher" nos órgãos retículo- endoteliais, no fígado, baço e ganglios linfáticos. Estas células são histiócitos volumosos, com citoplasma pálido e reticular, que se apresentam cheias de cerasina. As alterações do sistema nervoso central são, geralmente, discretas; pode haver discreta atrofia cerebral e neurônios podem aparecer retraídos, ou mostrar granulações que, segundo Schairer^10 , sugerem cerasina. Em poucos casos, as células de Gaucher têm sido observadas nos espaços perivasculares e no corno anterior da medula °. A substância branca pode mostrar acúmulo de macrófagos, carregados de lípides; nos espaços perivasculares a cerasina intracelular dá reação PAS positiva. Adoença se inicia até os 6 primeiros meses de vida, e a gravidade dos sintomas neurológicos está na razão direta da época de instalação da moléstia. Geralmente,
responde a estímulos, não mantém a cabeça, não muda de posição na cama; os membros tornam-se flácidos. Há retardo acentuado ou mesmo interrupção do desenvolvimento motor. Os músculos se atrofiam, as paralisias se acentuam, surgem contraturas e a evolução se faz para rigidez decerebrada. A visão se reduz gradativamente. Os reflexos profundos tornam-se exaltados e aparece o sinal de Babinski. Convulsões podem ocorrer. Na maioria dos casos, a reação à luz é conservada, apesar da amaurose. O exame dos fundos oculares mostra mancha circular ou ovalar, de côr branco-acinzentado, que ocupa a mácula, com um ponto côr-de-cereja ou marron-avermelhado no centro. O nervo óptico apresenta-se pálido e atrófico. Os movimentos oculares em geral estão preservados, podendo surgir nistagmo ou movimentos rotatórios da cabeça^6. A evolução da moléstia é progressiva e inexorável; não existe na literatura qualquer referência à sobrevida. A morte ocorre, principalmente por infecções intercorrentes, após uma evolução de 2 a 3 anos. Na foma infantil tardia ou juvenil precoce (Bielschowsky-Jansky), o início da moléstia se dá entre 3 e 5 anos de idade, sendo a evolução bem mais lenta que na forma infantil. Ataxia e sinais cerebelares são comuns, mas a mancha-cereja não é observada na retina; contudo, a acuidade visual diminui progressivamente por atrofia óptica; a região da mácula apresenta sinais de atrofia e aparece com pigmentação escura. Outros sinais podem surgir: estrabismo, nistagmo, pupilas preguiçosas, hipoacusia. A deterioração mental é progressiva e surgem crises convulsivas, espasticidade e contraturas 7,16. Na forma juvenil (Spielmeyer-Vogt), a moléstia se inicia entre os 6 a 9 anos de idade tendo, como primeira manifestação clínica, a diminuição da visão. O exame ocular mostra a mácula de coloração pálida, rodeada por uma zona de pigmentação marrón-escura, que é envolta por outra área de côr avermelhada. A lesão pode ser restrita à mácula ou estender-se para a periferia e atingir outras áreas de retina. Os vasos podem estar filiformes, as artérias e veias apresentando o mesmo calibre. A mancha-cereja não é observada^4. Vários anos após o aparecimento das alterações retinianas, surgem convulsões, alterações mentais e, ulteriormente, deterioração mental. A fala torna-se escandida, surge ecolalia. Podem ocorrer episódios de riso e choro imotivados. Tremores, rigidez e diminuição dos movimentos associados podem ser evidentes. O quadro final é de idiotia com rigidez, grandes atrofias e fraqueza muscular. Eventualmente, instala-se tetraplegia espástica. A morte sobrevêm 10 a 15 anos após a instalação dos primeiros sintomas, devida a infecções intercorrentes ou a estado de mal epiléptico. Na forma juvenil tardia (Kufs), a moléstia se manifesta entre os 15 e 25 anos. Os sinais mais importantes são déficit intelectual, com deterioração gradativa, incoordenação muscular, ataxia, rigidez e tremor. Nesta forma nunca foram descritas perturbações visuais, nem alterações da retina e nervos ópticos. Nos casos publicados por Kufs, um ou mais ascendentes parecem ter sofrido lesões retinianas típicas, mas sem terem apresentado retardo mental ou distúrbios motores 8,16. O diagnóstico desta forma clínica é difícil e sua inclusão entre as esfingolipidoses só se justifica pela semelhança que as lesões anatômicas apresentam com as das formas infantil e juvenil; os depósitos lipidíeos são menos intensos e restritos a certos territórios. A forma congênita foi descrita por Norman e Wood^10 , em 1941, ao estudarem uma criança com 18 dias de vida, pertencente a uma família de raça não judia e na qual foram encontrados, mais tarde, dois outros irmãos com alterações semelhantes. Contudo, a inclusão desses casos entre as esfingolipidoses é discutível, pois embora os depósitos lipidíeos nas células fossem maciços, a substância branca estava impregnada de cristais extra-celulares de colesterol. O próprio Norman admite que seus casos não correspondem ao quadro anátomo-patológico e bioquímico da idiotia amaurótica.
Moléstia de Niemann-Pick (esfingomielinose reticular e histiocitária; lipoidose fosfatídica). É moléstia rara, atingindo preferentemente a raça judia. É de caráter hereditário e familial, com transmissão de tipo autossômico recessivo, com consangüinidade dos pais em cerca de 12% dos casos. Na maioria dos casos, a doença se inicia antes dos dois anos, embora alguns casos tenham sido descritos em fetos e natimortos^1. A evolução é progressiva, deteriorante, mas há casos com sobrevida até 20 anos. Em 1914, Niemann relatou o caso de criança de origem judia, cuja moléstia consistia principalmente em esplenomegalia e mau estado geral; a pele era seca, a face apresentava coloração marrón e o abdome distendido permitia a palpação do fígado e baço, como se fossem dois tumores volumosos. O exame anátomo-pato- lógico mostrou o baço aumentado de volume, com nódulos amarelo- esbranquiçados; o fígado estava hipertrofiado e duro; os gânglios linfáticos, os rins e as adrenais apresentavam aspecto idêntico; microscopicamente foi verificada a presença de grandes depósitos de lípides. A observação de Niemann passou desapercebida até que Pick, em 1927, estudou novos casos e identificou a doença como uma afecção familiar e congênita, atingindo preferentemente o sexo feminino e desenvolvendo-se durante a primeira infância; do ponto de vista bioquímico, verificou lipemia e, na maioria dos casos, hipercolesterenemia. A doença é devida a distúrbio constitucional do metabolismo celular dos histiócitos e das células reticulares ao nível de todos os órgãos, levando à deposição de uma esfingomielina; as monoaminas (lecitina e cefalina) não sofrem alterações^6. Mais recentemente, tem-se admitido que a esfingomielina é depositada nos órgãos sob a. forma de lipoproteinas^5. A doença caracteriza-se pelo aparecimento das chamadas células de Niemann-Pick, formadas de células reticulares e histiócitos, em praticamente todos os órgãos, especialmente no fígado e baço; o sistema retículo-endotelial, os pulmões, rins, sistema nervoso, coração e mesmo glândulas endócrinas aparecem carregadas destas células que têm aspecto esponjoso, contendo depósitos de esfingomielina. O colesterol também apresenta-se aumentado nos tecidos, em especial no fígado e baço. O encéfalo, o cerebelo e a medula apresentam depósitos disseminados de esfingomielina, bem como de gangliósides e colesterol nos neurônios e células gliais. Os grandes neurônios tornam-se distendidos, assumindo aspecto semelhante àquele das células observadas na idiotia amaurótica e no gargulismo. Contudo, na doença de Niemann-Pick, existem depósitos de lípide no endotélio dos vasos, nas células da aracnóide e macrófagos no plexo coróide. Podem ocorrer destruição neuronal e atrofia cerebral, associadas à gliose. Muitas células contém grânulos de gordura neutra, sendo intensos os distúrbios na mielinização. Lesões da retina ocorrem em cerca de 50% dos casos, devido ao acúmulo de lípides; a degeneração das células ganglionares e o adelgaçamento da camada neuronal nas margens da fóvea tornam a camada cório-capilar mis evidente, produzindo a mancha-cereja, tal como na idiotia amaurótica. Depois de um período de alguns meses em que o desenvolvimento é normal, a criança perde o apetite, apresenta dificuldades para se alimentar e perde peso. Contrastando com o aspecto do tórax, fino e edemaciado, o abdome aparece aumentado de volume e distendido, com o fígado e baço facilmente palpáveis. A pele apresenta áreas de coloração marron e aspecto céreo. Os gânglios linfáticos aumentam de volume. Gradativamente, a criança torna-se apática, os olhos desviam-se para cima, a boca permanece aberta, a língua em protrusão e, em pouco tempo, fica imóvel na cama. A visão diminui progressivamente, podendo chegar à cegueira, com atrofia óptica e da retina. Pode surgir nistagmo. Em alguns casos desenvolve-se surdez. Podem surgir paralisias flácidas ou espásticas. Na fase final aparece demência grave.
Embora ainda não se disponha de recursos terapêuticos contra as leucodistrofias, a necessidade do diagnóstico precoce se justifica, do ponto de vista prático, para aconselhamento genético. O primeiro caso de leucodistrofia por células globóides (Krabbe) foi descrito por Beneke, em 1908. Em 1916, Krabbe publicou descrição completa de dois irmãos que faleceram aos 13 e 12 meses de idade e, desde então, o epônimo "tipo de Krabbe" tem sido usado para os casos familiares de esclerose difusa com início na idade infantil precoce. Mas, Blackwood e Cumings 6 e Diezel^13 restrigiram a denominação aos casos em que as células epitelióides ou globóides são proeminentes. Nos casos com evolução superior a um ano existe completa desmielinização da substância branca de um ou mais lobos cerebrais. Os lobos occipitais são os mais freqüentemente comprometidos. A substância branca do cerebelo está geralmente comprometida, bem como a do bulbo, no qual as lesões são, por vezes, restritas a alguns tractos. Assim, os pedúnculos cerebelares médios, a substância branca dos hemisférios cerebelares e as fibras olivo-cerebelares podem estar desmielinizadas, enquanto o núcleo denteado e o pendúnculo cerebelar superior permanecem intactos. Com freqüência existe aumento celular em áreas de desmielinização recente; tais células são de médio-tamanho, redondas ou ovais, mononucleadas, com corpo celular finamente granular e núcleo oval e não tão hipercromático como os fagocitos carregados de lípides que estão na mesma área. Em alguns pontos estas células epitelióides são numerosas, 20 ou 30, em geral se dispondo ao redor de um pequeno vaso. Outras células maiores são encontradas isoladas, medindo de 20 a 50 micra, e de forma esférica; possuem de 2 a 15 núcleos e podem apresentar vacúo-los, mas nunca assumem o aspecto esponjoso. Estas células foram chamadas de globóides (Collier e Greenfield^10 ). As reações das células globóides e epitelióides a distintos corantes são semelhantes; admite-se hoje, que o material existente nestas células é um cerebróside do tipo encontrado na mielina, associado a proteína; o mesmo cerebróside é encontrado em taxas elevadas em toda a substância branca, enquanto os valores dos ésteres sulfúricos desse lípide (sulfátides) e do colesterol estão diminuídos. A origem das células epitelióides e globóides ainda é discutida. Blackwood e Cumings^6 acreditam que se formam à custa da microglia, Ferraro^17 e Pfeiffer^26 defendem a origem astrocitária e Norman -s^ crê na origem histiocitária. A leucodistrofia de tipo sudanófilo (Pelizaeus-Merzbacher) é caracterizada como uma forma familiar, lentamente progressiva, de esclerose cerebral difusa. A doença é transmitida como caráter recessivo, através de mulheres sadias, com maior tendência a atingir os homens que as mulheres. A doença se inicia na infância, mas sua evolução é tão lenta que muitos pacientes chegam à terceira década. A instalação se traduz por parada do desenvolvimento psico-motor, com deterioração mental lentamente progressiva. Os distúrbios da fala são representados por bradilalia com disartria. Surgem movimentos involuntários anormais tremor intencional, córeo-atetose logo aparecem os sinais cerebelares e nistagmo. Crises convulsivas podem surgir em fases tardias, bem como diminuição ou perda de visão. Existe desmielinização difusa do sistema nervoso central, com retração do centro semi-oval e dilatação dos ventrículos. A desmielinização é incompleta, deixando ilhotas de fibras nervosas e bainhas de mielina intactas, particularmente ao redor dos pequenos vasos. Os hemisférios cerebelares também estão desmielinizados e retraídos. O tronco cerebral e a medula mostram destruição da mielina e, em geral,
o tracto córtícospinal é o mais atingido. A desmielinização é acompanhada de gliose isomorfa e os axônios estão preservados. Do ponto de vista histoquímico, Blackwood e Cumings^0 evidenciaram diminuição global dos lípides cerebrais e ausência dos ésteres do colesterol. Steitelberger^27 demonstrou que a bainha de mielina desaparece como estrutura morfológica, persistindo como bainha gordurosa que contém os lípides típicos (esfingomielina e cerebrósides). Contudo, mediante coloração da bainha de mielina, somente a lípido-proteina é identificada, sugerindo que os esfingolípides seriam preservados enquanto a fração glícero-fosfatídica seria destruída. Assim, a forma de Pelizaeus-Merzbacher seria uma leucodistrofia com desmielinização do tipo sudanófilo. Na leucodistrofia metacromática (Scholz) os distúrbios metabólicos da mielina estão relacionados, provavelmente, a um defeito funcional congênito da neuroglia. Haberfeld e Spiller teriam sido os primeiros a descrever um caso desta enfermidade, em 1910, cujo estudo histológico foi realizado por Schilder, em 1913, que o incluiu entre as encefalites periaxiais difusas. Mas, foi Scholz em 1925, quem descreveu as bases genéticas e os caracteres morfológicos e clínicos da afecção. Canelas e col. 8 fizeram excelente revisão do assunto ao estudarem cinco casos de leucodistrofia metacromática. Atualmente esta moléstia figura definitivamente entre as lipidoses (lipidose sulfatídica, Austin^4 ; sulfatidose, Svennerholm^28 ). As áreas desmielinizadas contém grande quantidade de lípides, na maioria extra- celular, sob a forma de densas massas granulares ou corpúsculos esféricos que se coram em marrom pelo cresil-violeta (von Hirsch e Peiffer^30 ). Este material metacromático, encontrado também no interior das células nervosas e no endotélio capilar das áreas desmielinizadas^24 , assim como em vários órgãos extranervosos e no sedimento urinário, é constituído por ésteres sulfúricos de cerebrósides, ou sulfátides. Além da substância metacromática, Diezel^13 constatou a presença de um pigmento de natureza mucopolissacarídica no interior de células do núcleo denteado e do tronco cerebral e na substância branca. Nas formas do adulto, Diezel assinalou a presença de um complexo glicolipoprotêico. Foi verificado aumento de hexosamina e ácido neuramínico nas áreas lesadas. Contudo, embora essas substâncias sejam componentes dos gangliósides, Cumings^12 não observou modificação dos níveis destes glicolípides na leucodistrofia metacromática. Como o processo desmielinizante pode atingir qualquer porção do sistema nervoso, os quadros clínicos podem ser variados. De regra, contudo, as lesões se limitam ou predominam no cérebro e cerebelo, traduzindo-se, por tetraplegias espásticas progressivas, ataxia cerebelar e distúrbios mentais. Alterações visuais são muito freqüentes, ocorrendo atrofia óptica em grande parte dos casos infantis^18 , podendo- se mesmo encontrar a mancha macular vermeIho-cereja (Alien e col.^1 ). Distúrbios gnósticos, apráxicos, hipercinesias e convulsões podem associar-se à tríade fundamental. A moléstia inicia-se ge- ralmente por distúrbios da marcha, em razão da espasticidade e/ou da ataxia; instalam-se distúrbios mentais, seguidos por apatia; a espasticidade se acentua, levando às tetraplegias com contraturas em extensão dos membros inferiores e, em flexão, dos superiores, compondo um quadro de rigidez descorticada. Períodos de melhora são obsrevados em alguns casos 21. Até há alguns anos, o diagnóstico era exclusivamente anátomo-patológico. Atualmente, porém, já é possível firmá-lo durante a vida, com relativa segurança, mediante: a) verificação dos corpúsculos granulares metacromáticos na urina, usando o teste de Austin^2 com azul de toluidina; b) testes cromatográficos da urina, qualitativos ou semiquantitativos; c) aumento inespecífico do colesterol no sangue, concentração de sulfátides não diferindo da faixa normal^18. No líquido céfalorraqueano, em casos infantis, é freqüente a elevação das proteínas totais; o perfil eletroforético, contudo, costuma ser normal, o que representa um subsídio de valor para a diferenciação entre os quadros periféricos da leucodistrofia metacromática e a polirradiculoneurite. O pneumencefalograma mostra atrofias
Considerado, de início, como sendo um ácido "anormal" no organismo, o ácido fitânico foi identificado como elemento normal, presente em baixíssimas concentrações no sangue e tecidos de indivíduos sãos. A concentração no plasma é de cerca de 2 mg/ml ao passo que, nos pacientes com moléstia de Refsum, alcança valores entre 50 a 500 vezes a taxa normal. O ácido fitânico foi sintetizado a partir do fitol, que é o principal constituinte da molécula de clorofila. Como o ácido fitânico também é acumulado no fígado e no plasma de ratos alimentados com dietas ricas desse ácido, Alexander^1 sugere que uma fonte exógena de fitol, como a clorofila, possa ser a precursora do ácido fitânico. Dados experimentais indicam que na doença de Refsum um defeito metabólico hereditário, possivelmente enzimático, impede a transformação do ácido fitânico, sintetizado a partir do fitol, em C02; o ácido fitânico acumulado é, então, incorporado à bainha de mielina em formação. Quando o fitol marcado é usado em pacientes com a moléstia, verifica-se que é transformado em ácido fitânico em poucas horas M. Uma prova indireta e, de grande interesse terapêutico, é realizada pelo uso de dietas sem fitol (exclusão de vegetais e frutas verdes) e sem ácido fitânico (supressão de manteiga e gorduras animais); ocorre redução evidente nas concentrações sangüíneas após um periodo de 6 a 12 meses 13. No sistema nervoso central as manifestações do metabolismo lipídico anormal são variáveis. As leptomeninges se apresentam espessadas e fortemente infiltradas por lípides. Na parede do epêndima, não apenas as células do epêndima, mas também os astrocitos subjacentes, estão cheios de gordura. No córtex cerebral, os vasos estão envolvidos por numerosos "macrófagos" carregados de lípides. Os neurônios aparecem aumentados de volume e infiltrados por granulações lipídicas (lipofucsina). Na maioria das vezes tem sido observadas lesões do tronco cerebral. Destruição e lesões degenerativas das células nervosas têm sido observadas nos núcleos olivares inferiores, na parte dorsal dos núcleos vestibular e coclear, no núcleo vagai, no núcleo denteado e no núcleo vermelho. Na medula há atrofia das fibras sensitivas das colunas posteriores. As células do corno motor anterior estão reduzidas em número, algumas mostrando sinais de degeneração retrógrada. Os nervos periféricos aparecem espessados, à custa do aumento de tecido conjuntivo endoneural. Alguns dos cilindros-eixos aparecem tumefeitos e engrossados, enquanto outros estão atróficos ou desaparecem. As bainhas de mielina se reduzem, restando às vezes uma borda delgada de mielina junto aos cilindros-eixos tumefeitos, rodeados por células de Schwann proliferadas e por fibras colágenas, formando característicos "bulbos de cebola". Dentro dos nervos se encontra uma substância mucosa, sendo a atrofia das bainhas de mielina seguida por depósito de gordura. O exame histo-patológico do olho mostra quadro típico de retinite pigmentar, com perda da porção periférica da camada granular externa e redução das demais camadas; os vasos aparecem rodeados por depósitos de pigmentos. Depósitos de gordura foram assinalados no fígado, nos rins, nos testículos e no coração. O emprego de dietas que não contenham fitol ou ácido fitânico tem provocado acentuada redução da concentração de ácido fitânico no soro de alguns pacientes. Embora tenha havido melhora clínica subjetiva e objetiva da sintomatologia em um ou outro caso, é necessária maior experiência para uma avaliação mais completa. Não há dúvida, porém, de que os casos diagnosticados bioquímicamente devem ser submetidos à dieta, bem como os indivíduos aparentemente normais e os irmãos dos pacientes que apresentem taxas elevadas de ácido fitânico. Moléstia de Wolman Doença familial transmitida com caráter autossômico recessivo, sendo caracterizada pelo acúmulo de triglicérides e colesterol em vários órgãos e por calcificação bilateral das adrenais. O início da doença se dá nas primeiras semanas de vida, com diarréia, vômitos e interrupção do desenvolvimento sômato-psíquico.
Gradativamente a criança torna-se apática e, em pouco tempo, apresenta-se em completa deterioração clínica, sobrevindo a morte em 3 a 4 meses. Os depósitos anormais ocorrem no baço, fígado, gânglios linfáticos, timo, intestino delgado, medula óssea, adrenais e sistema nervoso central, onde são observadas células esponjosas. Ambas as adrenais apresentam-se calcificadas. A moléstia é muito semelhante à de Niemann-Pick e é possível que os casos descritos e diagnosticados como sendo desta afecção e que eram acompanhados de calcificação adrenal, correspondam realmente à moléstia de Wolman. O mecanismo responsável pelos depósitos de triglicérides e colesterol e pela calcificação das adrenais é ainda desconhecido. Síndrome de Bassen-Kornzweig Descrita em 1950^1 esta síndrome neuromuscular se assemelha clinicamente à ataxia de Friedreich, acompanhada de retinite pigmentar e acantocitose. Jampel e Falis 3 verificaram baixa concentração de colesterol no soro de um paciente e Salt e col.^6 observaram redução acentuada de betalipoproteina em outro paciente. Em 1963, Schwartz e col.^7 estudaram do ponto de vista bioquímico um paciente que havia sido motivo de publicação por Kornzweig e Bassen em 1957^4 , verificando a existência do distúrbio complexo do metabolismo lipídico, traduzido por alteração da absorção de gorduras e ácidos gordurosos, deficiência de beta-lipoproteína no soro e redução na concentração dos lípides totais, triglicérides, colesterol e de fosfolípides no soro. A doença é transmitida com caráter autossômico recessivo. Clinicamente, a moléstia se caracteriza por distúrbios neuromusculares, retinite pigmentar, esteatose e presença de hemácias anormais, denominadas acantócitos. Os sinais neurológicos mais freqüentes são ataxia, perda de sensibilidade proprioceptiva e arreflexia; menos vezes observa-se perda da força muscular, sinais piramidais, perda da sensibilidade superficial com distribuição periférica, oftalmoparesias. Alguns casos apresentam cifoescoliose acentuada. Distúrbios do metabolismo dos hidratos de carbono Galactosemia Entidade genética, de caráter autossômico e transmitida recessivamente, que resulta da deficiência da enzima que transforma a galactose-l-fosfato em glicose-l- fosfato; nas crianças afetadas pela doença esta via está bloqueada, resultando aumento da galactose-l-fosfato que se acumula nos tecidos^4. As manifestações surgem ao redor da segunda semana de vida, com icterícia, fenômenos gastrintestinais, perda de peso, hepatosplenomegalia, letargia, hipotonia muscular e catarata; esta última que pode estar presente desde o nascimento, resulta da diminuição de trifosfato de adenosina no cristalino^2. Se a moléstia não é diagnosticada, evolui para a cirrose hepática e deficiência mental, surgindo convulsões e sinais neurológicos focais, ascite e hemorragia. A morte sobrevêm nas primeiras semanas de vida se o tratamento não for instituído. Nos casos menos graves, a intolerância ao leite pode ser o único sintoma. A galactose é um monossacáride resultante da hidrólise da lactose e, em condições normais, é transformada em galactose-l-fosfato que, por ação enzimática, passa a glicose-l-fosfato. O bloqueio desta última etapa determina acúmulo de galactose-l- fosfato nos tecidos, o que diminui o consumo de oxigênio pelas hemácias. A hiperaminoacidúria é secundária, decorrendo da ação da galactose-l-fosfato sobre a
semelhantes são encontradas nos núcleos dos nervos cranianos. Estudos bioquímicos têm demonstrado que o teor de glicogênio é sempre mais elevado na substância branca que na cinzenta. Crome e col.^1 encontraram diminuição de fosfolípides, colesterol e cerebrósides. Curiosamente não têm sido assinaladas alterações do metabolismo dos hidratos de carbono nesses pacientes^3. Raramente têm sido observadas glicosúria^11 , acetonúria^2 e respostas anormais à insulina ou adrenalina^4 , contrastando com a freqüente ocorrência de tais alterações em outras glicosúrias. O diagnóstico em vida tem sido firmado mediante biópsia muscular ou hepática. Os leucócitos desses pacientes apresentam baixa atividade de maltose ácida^6 ; é importante notar, entretanto, que pessoas normais também podem apresentar deficiência dessa enzima. Tentativas de tratamento foram feitas, em caráter experimental, com o uso de alfa- glucosidase; a melhora foi, no entanto, transitória, e a moléstia evoluiu para a morte antes do fim do primeiro ano de vida. Moléstia de Mc Ardle (glicogenose tipo V) Em 1951, Mc Ardle^2 publicou o caso de um paciente de 30 anos que sempre apresentara intolerância aos exercícios físicos, pois o esforço prolongado de qualquer músculo provocava dor local, rigidez e fraqueza muscular. Os exames físico e neurológico eram normais. O repouso melhorava os sintomas. A esquemia provocada no antebraço resultava em encurtamento dos músculos flexores, que se mostravam elètricamente silenciosos e em estado de contratura fisiológica; a isquemia não provocava a elevação normal de ácido lático venoso. Me Ardle sugeriu, então, a existência de um bloqueio no mecanismo responsável pela transformação do glicogênio em ácido lático. Schmidt e col.^7 e Pearson e col. 3 demonstraram que havia ausência de fosforilase nos músculos esqueléticos e aumento do glicogênio muscular. Estudos histológicos de músculos demonstraram depósitos normais de glicogênio no sarco lema e em porções mais centrais das fibras; tais achados foram ulteriormente confirmados pela microscopia eletrônica 6 -^8. Desde 1951 foram publicados cerca de 25 casos dessa doença^1. Embora exista a queixa desde a infância, a maioria dos casos tem sido identificada na idade adulta. A doença tem sido observada com caráter familial em cerca de 50% dos casos, sugerindo transmissão hereditária com caráter autossômico recessivo. Moléstia de Tarui (glicogenose tipo VII) Em 1965, Tarui e col.^1 relataram os casos de 4 pacientes, dos quais 3 irmãos, que apresentavam manifestações clínicas semelhantes às da moléstia de Mc Ardle, incluindo fadiga fácil, cãimbras, mioglobinúria e incapacidade de produção do ácido lático após exercício muscular na vigência de isquemia. Demonstraram, bioquímicamente, uma deficiência do fosfofrutoquinase, e acúmulo de glicogênio, glicose-6-fosfato e frutose-6-fosfato nos músculos. A avaliação da atividade de fosfofrutoquinase nos glóbulos sangüíneos, mostrou valor normal nos leucocitos e reduzido nas hemácias. A doença parece ser transmitida com caráter autossômico recessivo. Moléstia de Thomson (glicogenose tipo VIII) Thomson e col.^1 descreveram, em 1963, outra forma de glicogenose. Tratava-se de um menino com 4 anos de idade que foi examinado por apresentar alteração de marcha pois caminhava apoiado nas pontas-dos-pé desde os dois anos e meio sem se queixar de cansaço, dor ou cãimbras musculares. A musculatura esquelética parecia, ao exame, mais fraca e menos desenvolvida que o normal; ambos os gastrocnêmios mostravam-se pseudohipertrofiados e duros, e havia encurtamento do tensão de Aquiles, com resultante deformação de ambos os tornozelos. A eletromiografia mostrou que os quadriceps e os gastrocnêmios apresentavam respostas de tipo miopático na
contração voluntária contra resistência, com potenciais de baixa voltagem e de curta duração. Os exames bioquímicos mostraram deficiência de fosfoglicomutase e alterações parciais da glicólise. Intolerância hereditária à frutose Descrita em 1956 por Chambers e Pratt^1 a doença caracteriza-se pela presença de frutose na urina e hipoglicemia, com manifestações gastrintestinais e deficiência mental. É doença genética, transmitida com caráter autossômico recessivo 4. Os primeiros sintomas aparecem durante o primeiro ano de vida e, muitas vezes, nas primeiras semanas. A sintomatologia inicial é inespecífica, com anorexia, náuseas e vômitos, geralmente desencadeada por alimentos que contenham frutose e sacarose. Podem associar-se sinais sugestivos de hipoglicemia. Existe retardo no desenvolvimento ponderal e estatural. O exame físico pode mostrar hepatomegalia sem esplenomegalia. Raramente é observada icterícia^2. As perturbações digestivas podem ser graves desde o início, mas alguns casos evoluem mais favoravelmente, com os vômitos surgindo apenas quando o paciente use alimentos que contenham frutose. O comprometimento mental parece depender da hipoglicemia^3. As crianças afetadas apresentam acentuada resistência à cárie dentária. A intolerância à frutose parece ser devida a um defeito de utilização desse açúcar, conseqüente a um bloqueio da enzima frutose-l-fosfato-aldolase na fase de transformação de frutose-l-fosfato em trioses. O diagnóstico precoce é difícil diante da inespecificidade da sintomatologia clínica. Seria necessária a pesquisa de substâncias redutoras na urina de lactentes com sinais sugestivos de hipoglicemia ou com sinais digestivos e hepatomegalia. Uma vez constatada a presença dessas substâncias é necessária a sua identificação mediante cromatografia. Em geral, existem hipoglicemia, hipofosfatemia, albuminúria e hiperaminoacidúria associadas. A confirmação diagnostica será feita pela prova de sobrecarga de frutose. O tratamento consiste no uso de dieta sem frutose implicando na abstenção de sacarose e insulina. Assim, açúcar de cana, açúcar de beterraba, mel, frutas, cenouras e diversos outros vegetais devem ser proibidos. Mucopotissacaridoses (MPS) As mucopolissacaridoses constituem grupo de doenças metabólicas geneticamente determinadas, nas quais ocorre depósito anormal de polissacáridos ácidos em diversos órgãos, com conseqüentes distúrbios morfológicos e funcionais; o diagnóstico é baseado na comprovação de eliminação anormal de polissacárides ácidos pela urina. A classificação das mucopolissacaridoses ainda não está perfeitamente estabelecida e atualmente são reconhecidos 6 subgrupos, identificados por características genéticas, clínicas e bioquímicas. O gargulismo (MPS 1; doença de Hurler; síndrome de Hurler; doença de Pfaundler- Hurler; doença de Hunter-Hurler; lipocondrodistrofia; disostose múltipla; condrodistrofia) é a primeira afecção em que foi comprovado distúrbio metabólico dos MPS, comprometendo o esqueleto e os tecidos moles. Embora o distúrbio do metabolismo já esteja presente ao nascimento, a maioria dos sintomas surge na primeira e segunda infâncias. A doença é hereditária, transmitindo-se por gene autossômico recessivo, e caracteriza-se por opacificação da córnea, hepatosplenomegalia, deficiência mental, alterações esqueléticas, fácies grotesca e nanismo. Hunter fez a primeira descrição da moléstia em 1917, embora esse caso
